Фенілкетонурія: клініка, діагностика, лікування

Спадкові хвороби займають помітне місце серед патологій людини: 5000 нозологічних форм належать до спадкових порушень (всього в патології людини відомо 20000 нозологічних форм). Завдяки розвитку вчення про функцію геному останніми роками виявлені нові спадкові порушення обміну речовин (СПОР), і сьогодні їх налічується близько 700. Особливістю спадкових порушень обміну речовин є глибокі біохімічні розлади, викликані різними мутаціями ядерної або мітохондріальної ДНК. Клінічні ознаки спадкового порушення обміну речовин досить довго можуть носити неспецифічний характер, що значно погіршує можливість своєчасної їх діагностики. Пізня діагностика призводить до повної маніфестації СПОР аж до інвалідизації, тоді як рання діагностика й адекватне лікування зупиняють порушений метаболізм, спрямовуючи його в нормальне русло за рахунок патогенетичної терапії. Деякі порушення обміну речовин стали моделлю можливості впливу на експресію патологічного гену за рахунок замісної або кофакторної терапії. Фенілкетонурія (ФКУ) займає особливе місце серед порушень СПОР, бо належить до категорії частих спадкових хвороб в Україні, досить легко діагностується і має розроблені підходи до ефективного лікування. Але слід відмітити, що не вся система допомоги сім’ям, які мають дітей з ФКУ, функціонує у повному обсязі. Глибоких знань лікарів із діагностики, клініки і лікування ФКУ чекають сьогодні сотні сімей. Саме тому колектив авторів на підставі багаторічної практики та зі врахуванням світового досвіду створив методичні вказівки.

Фенілкетонурія - дефект метаболізму амінокислоти фенілаланіну (ФА). У нормі ФА розщеплюється по тирозиновому шляху. Дефіцит ферменту фенілаланін-гідроксилази чи його кофактора тетрагідробіоптерину приводить до накопичення ФА в біологічних рідинах організму. Існують декілька клінічно та біохімічно гетерогенних форм ФКУ. Таким чином, ФКУ - це група моногених рецесивних захворювань із подібним патогенезом та клінікою. Можна виділити три головних, загальних для них ознаки: підвищення рівня ФА в крові, моногенне аутосомно-рецесивне успадкування, початок у ранньому дитячому віці.

Історія вивчення спадкових порушень обміну починається з 1900 р., коли Garrod висловив припущенння про наявність хвороб обміну, що передаються від батьків до дітей. У 1934 р. Folling, досліджуючи сечу дитини з розумовою відсталістю, виявив продукти метаболізму ФА - фенілпіровиноградну кислоту. Таким чином вперше була описана ФКУ (фенілпіровиноградна ацидурія) як спадкове метаболічне порушення, що приводить до розумової відсталості. У 1953 р. Bickel повідомив про ефективність лікування, що зменшує частину клінічних проявів, які спостерігаються при ФКУ, та запропонував раннє виявлення разом із відповідною терапією, що запобігає ураженню мозку хворих на ФКУ. Це навело на думку про необхідність виявлення цієї хвороби до появи клінічних проявів за допомогою скринінгових програм. Першим кроком на цьому шляху була діагностика з використанням сечового тесту, але наявність певних труднощів (збір зразків, транспортування до централізованої лабораторії) вимагала подальших пошуків. Так, у 1959 році Guthrie запропонував мікробіологічний метод для виявлення підвищеної кількості ФА й інших метаболітів у зразках капілярної крові, висушених на фільтрувальному папері, відкривши нову еру в лабораторній діагностиці вроджених ензимопатій. Паралельно McCaman і Robins запропонували флюориметричний метод визначення ФА в сироватці крові. Пізніше виникла модифікація цього методу для визначення ФА в сухих плямах крові. Тепер у централізованих лабораторіях світу як перший етап масового скринінгу новонароджених на ФКУ використовується і мікробіологічна, і флюориметрична методики.

З метою раннього виявлення ФКУ на доклінічному етапі в усьому світі з 1963 року широко застосовується скринінг новонароджених. У Харківському міжрегіональному Центрі клінічної генетики та пренатальної діагностики програма масового скринінгу новонароджених на ФКУ проводиться з 1986 року згідно наказів # 787 МОЗ СРСР від 12.06.85 р. «О мерах по дальнейшему развитию медико-генетической помощи населению», #77 МОЗ України від 1993 р. «Про стан та заходи подальшого розвитку медико-генетичної допомоги в Україні».

Для біохімічного контролю за вмістом ФА в крові використовуються методи тонкошарової хроматографії. Вперше хроматографію описав вчений-ботанік Цвет, вивчаючи рослинний хлорофіл. Для аналізу амінокислот (АК) хроматографічні методи почали використовувати після відкриття нінгідринової реакції у 40-х роках XX сторіччя. Надалі були розроблені та використовуються досьогодні модифікації хроматографічних методів аналізу АК: тонкошарова хроматографія, іоннообмінна хроматографія, високоефективна рідинна хроматографія.У 80-х роках XX сторіччя були розроблені методи молекулярної діагностики, які дозволили ідентифікувати мутації, що призводять до розвитку захворювання. Нині відомо понад 300 мутацій у гені, що кодує фенілаланін-4-гідроксилазу, внаслідок чого розвивається ФКУ чи гіперфенілаланінемія (ГФА). За допомогою цих методів стало можливим виявлення гетерозиготних носіїв, що дуже важливо при проведенні медико-генетичного консультування.

Діагностика ФКУ грунтується на даних первинного скринінгу, сукупності клінічних і генеалогічних даних, результатах біохімічного та молекулярно-генетичного досліджень.

Лікування дітей, хворих на ФКУ