Отруйні речовини нервово-паралітичної дії
Тяжкiсть iнтоксикацiї залежить вiд величини впливаючої токсодози i експозицiї. Так, мiнiмально дiюча концентрацiя при iнгаляцiйному ураженнi становить для зарину (зоману) 0,001 (0,0001) г/м3 при вдиханнi отруйного повiтря протягом 1-3 хвилин, а при концентрації зарину 0,001 г/м3 та 15- хвилинної експозицiї виникає тяжке ураження. Для зарину i зоману найбiльш небезпечний шлях ураження є iнгаляцiйний, а V-газiв - через шкiру. Всi ФОР небезпечнi i при пероральному ураженнi.
Смертельні токсодози в залежності
від шляху надходження ОР
ДРУГЕ НАВЧАЛЬНЕ ПИТАННЯ
МЕХАНІЗМ ДІЇ ТА ПАТОГЕНЕЗ ІНТОКСИКАЦІЇ.
Механізм дії та патогенез інтоксикації.
У механiзмi дiї ФОР розрiзняють антихолiнестеразну i неантихолiнестеразну теорiю токсичної дiї.
Основною вважають антихолiнестеразну дiю, суть якої зводиться у пригнiченнi ферменту ацетилхолiнестерази (АХЕ), яка мiститься в тканинах нервової системи, еритроцитах, скелетних м'язах, що приводить до припинення або значного зменшення гiдролiзу медiатора-ацетилхолiну (АХ), накопичення якого в синапсах супроводжується наступним збудженням i перезбудженням холiнергiчної нервової системи.
Холiнестераза (ХЕ) є простим бiлком-протеіном, який складається лише з одних амiнокислот і вмiщує у собі вiд 30 до 50 активних центрiв. Кожен активний центр має 2 активнi дiлянки: анiонну (-), яка зв'язується з катiонною (+) групою ацетилхолiну, i естеразну, утворену гiдроксилом амiнокислоти серину i iмiдазольним кiльцем гистидiну (акцептором i донором протону), яка зв'язується зi складноефiрною групою ацетилхолiну з послiдовним розривом в АХ ефiрного зв'язку з утворенням холiну i оцтової кислоти.
Ацетилхолiн є медiатором (передавачем) нервових iмпульсiв в холiнергiчнiй нервовiй системi (нейронах). Синтез АХ здiйснюється в пресинаптичному кiнцi шляхом переносу ацетильноі групи ацетiл-КоА на холiн за допомогою ферменту холiнацетилази за участю АТФ.Холiнорецептори являють собою бiлково-лiпiднi комплекси. В залежностi вiд чутливостi до тiєі чи iншої групи хiмiчних сполук, вони подiляються на мускариночутливi (М-холiнорецептори) i нiкотиночутливi (Н-холiнорецептори).
М-холiнорецептори розташованi на постсинаптичнiй мембранi у синапсах усiх постганглiонарних парасимпатичних нервiв, симпатичних нервiв, якi іннервують потовi залози, частково шлунок i матку, а також у нейронейрональних синапсах головного мозку, у клiтинах Реншоу i блокуються холiнолiтиками. Н-холiнорецептори знаходяться на постсинаптичнiй мембранi скелетних м'язiв, ганглiях, нейронах спинного мозку, в каротидному клубочцi, хромофiнних клiтинах мозкової речовини наднирникiв i блокуються ганглiоблокаторами, кураре, а в ЦНС - пентафеном.
Бiльш сильна антихолiнестеразна дiя є у фосфорiлтiохолiнiв типу V - газiв, якi завдяки присутностi амiногрупи здатнi з'єднуватися як з естеразним гiдроксилом серину, так i з анiонною дiлянкою ферменту.
Тривалiсть дiї ФОР, як i iнших антихолiнестеразних речовин, визначається швидкiстю вiдновлення активностi АХЕ, швидкiстю розпаду комплексу IФ (iнгiбiтор - фермент). Поступова втрата фермент - iнгiбiторним комплексом здатностi до дисоцiацiї визначається як "старiння" АХЕ. Час повного "старiння" фосфорильованої АХЕ коливається вiд декiлькох хвилин до декiлькох дiб. Особливо швидко проходить "старiння" зв'язку у зоману. У першi хвилини i часи пiсля отруєння можливе вiдщеплення ОР вiд ферменту за допомогою реактиваторiв АХЕ, але у пiзнiй час, внаслiдок "старiння" фосфорильованого фермента вiдщеплення ОР стає неможливим. Оборотнi iнгiбiтори АХЕ (прозерiн, галантамiн) зв'язуються з АХЕ немiцно i активнiсть ії швидко вiдновлюється.
Існує пряма залежність мiж ступенем пригнiчення холiнестерази i токсичнiстю, таким чином, чим сильнiша антихолiнестеразна дiя речовини, тим бiльша її токсичнiсть. Так, при легкому ступенi ураження активнiсть АХЕ пригнiчена на 30-50%, при середньому - на 50-70%, при тяжкому - бiльше 70%.