Діагностика та лікування нейрофіброматозу

Нейрофiброматоз — полiсистемне, полiорганне спадкове захворювання, яке належить до факоматозiв. Факоматози (вiд грец. phakos — пляма) — це умовно виокремлена група спадкових захворювань, де об’єднуючим фактором виступає ураження шкiри та нервової системи, рiдше — кiсткової системи, очей, інколи — внутрiшнiх органiв. Синонiмами термiна “факоматоз”, враховуючи домiнуюче ураження шкiри та нервової системи при цих захворюваннях, використовуються такi термiни, як нейрошкiрнi, нейрокутаннi синдроми та нейроектодермальнi дисплазiї. У вiдомому каталозi спадкових захворювань McKusik зареєстровано 54 факоматози, найпоширенішим з яких є нейрофiброматоз. Серед iнших факоматозів видiляють енцефалотригемінальний ангiоматоз Стерджа-Вебера (головнi клiнiчнi прояви — полум’яний невус на однiй половинi обличчя в зонi iннервації трiйчастого нерва, епiлепсiя, iнодi — глаукома), цереброретиновiсцеральний гемангіобластоматоз або хвороба Гіппеля-Лiндау (гемангiобластоми сiткiвки, головного мозку, полiкiстоз внутрiшнiх органiв), туберозний склероз або хвороба Бурневiлля (епiлепсiя, розумова вiдсталiсть, ураження шкiри, гамартоми сiткiвки i мозку), синдром множинних гамартом Коудена (характеризується множинним ураженням фiбромами шкiри, слизових оболонок та множинними гамартомами); атаксiя-телеангiоектазiя Луї-Барр (мозочкова атаксiя, телеангiоектазiї).

Нейрофiброматоз за клiнiчними та генетичними ознаками подiляється на двi вiдмiннi нозологiчнi форми: нейрофiброматоз 1-го типу (НФ1) та нейрофiброматоз 2-го типу (НФ2). Класичний периферичний нейрофiброматоз, або хвороба Реклінгаузена, або нейрофiброматоз 1-го типу складає до 90 % усiх хворих з нейрофiброматозом. Загальна кiлькiсть хворих з даною патологією в усьому свiтi наближається до 1 млн. людей. За вiдсутностi статистичних даних щодо частоти нейрофiброматозу в Українi, пошукова цифра розповсюдженостi цього захворювання у нашiй країні (виходячи з розрахунку 1 випадку захворювання на 5 тисяч населення) може наближатися до 10 тисяч таких хворих.Полiсистемнiсть та полiорганнiсть ураження при нейрофiброматозi, його генетична детермiнованiсть, множиннiсть пухлинного ураження, вiдносна рiдкiсть цього захворювання, спотворюючi видимi зовнiшнi ознаки створили в громадськостi та навiть в лiкарському середовищi несприятливу ауру навколо цього захворювання. Бiльшiсть лiкарiв у своїй практицi стикаються з одним чи двома пацiєнтами з нейрофiброматозом, що, звичайно, ще бiльш ускладнює дiагностику та пiдходи до лiкування конкретним лiкарем конкретного хворого, зважаючи, окрiм зазначеної вiдносної рiдкостi захворювання, ще й на полісистемнiсть ураження при нейрофіброматозi, а також на недостатню поiнформованiсть медичного загалу щодо даного захворювання. Недостатня поiнформованiсть лiкарiв з питань дiагностики, особливостей перебiгу та тактики лiкування пацієнтiв з нейрофiброматозом часто призводить до передчасних функцiональних розладiв у таких хворих, зайвих економiчних витрат, невiрної медичної тактики, неадекватної соцiальної адаптацiї та додаткових психо-емоцiйних розладiв. Дана стаття має на меті заповнити цей iнформацiйний вакуум, наблизити лiкаря до проблем хворого на нейрофiброматоз i, можливо, визначити шляхи розвитку вивчення даного захворювання.

Нейрофiброматоз 1-го типу

НФ 1-го типу, або хвороба Реклiнгаузена — одне з найбiльш частих (розповсюдженiсть НФ1 коливається у межах 1/5000) аутосомно-домiнантних моногенних захворювань людини, що проявляється множинними пухлинами різних органів чи систем з найбiльш частим ураженням шкiри. Шкiрнi прояви, за винятком нейрофiбром, рiдко плексиформних, характеризуються наявнiстю численних плям типу “кави з молоком”, пахових та/чи пахвинних веснянок (ластовиння). Iншими можливими проявами є оптичнi глiоми, кiстковi аномалiї, розумова вiдсталiсть.

Генетика. Ген НФ1 розмiщується в довгому плечi 17 хромосоми. Спадкова чи спонтанна мутацiя цього гена i призводить до розвитку даного захворювання. Частота мутацій гена НФ1 оцiнена як 1х1014 (одна з найвищих для будь-якого людського спадкового захворювання). За цієї патології спостерiгається значна кiлькiсть рiзноманiтних типiв мутацiй: вiд великих делецiй цiлого НФ1 локуса до малих делецiй, транслокацiй i нуклеотидних замiн. Великi розмiри гена НФ1 ускладнюють пошук цих мутацiй. Причому великi делецiї — часто типова знахiдка у хворих з класичним НФ1, але дуже важко корелювати гетерогеннiсть мутацiй гена НФ1 у хворих з варiабельністю фенотипiчних проявiв. Даний ген є членом сiмейства генiв-супресорiв пухлин, продукт якого (бiлок нейрофiбромiн) складається з 2818 амiнокислот. Дефiцит цього бiлка сприяє прискоренню клiтинної пролiферацiї i/чи недостатнiй диференцiацiї клiтин, а в кiнцевому результатi — розвитку пухлин. Ймовiрно, нейрофiбромiн має й iншi функцiї, але вони ще не уточненi.Очевидно, нейрофiброматоз не впливає на фертильнiсть, оскiльки у нашому дослiдженнi не спостерiгалося хворих iз безплiддям. Хоча, звичайно, хворi на нейрофiброматоз, особливо зi спотворюючими проявами, мають менший шанс продовження роду саме через свої косметичнi дефекти. НФ1 та НФ2 є аутосомно-домiнантними захворюваннями зi 100 %-ною (або близькою до цього) пенетрантнiстю. Про це свiдчить той факт, що у родинах з тривалою iсторiєю нейрофiброматозу не було “пропущених” поколiнь: хвороба певною мiрою проявлялася хоча б у одного представника кожного поколiння. Окрiм того, у сім’яx з двома та бiльше дiтьми близько половини з них — хворi.Знання генетичних основ вже досить добре клiнiчно вивченого захворювання є ключем до глибокого розумiння причин, патогенезу, проявiв захворювання, iндивiдуальних i популяцiйних аспектiв нейрофiброматозу i, що особливо важливо, вiдкриває найширшi можливостi для корекцiї патології на її ключовому, молекулярно-генетичному рiвнi.

Чiткi дiагностичнi критерії для НФ1 вперше були сформульованi у 1987 роцi на конференцiї згоди з нейрофiброматозу Нацiональним iнститутом здоров’я (NIH) США, внаслiдок чого i отримали назву NIH-діагностичних критеріїв НФ1.Згідно з NIH дiагностичними критеріями НФ1 може бути встановлений за наявностi двох чи бiльше наступних ознак: