Сучасні підходи до лікування легеневої артеріальної гіпертензії

Інгаляційний ілопростІлопрост є хімічно стабільним аналогом простацикліну, що доставляється пацієнтам з ЛАГ шляхом інгаляції. Система доставки утворює частинки аерозолю сприятливого для проникнення їх в альвеоли розміру (з оптимальним середнім діаметром від 0,5 до 3,0 µm), що покращує легеневу селективність. Одним із недоліків ілопросту є досить коротка тривалість його дії, що зумовлює необхідність інгаляції від 6 до 12 раз на добу.

У 12-тижневому рандомізованому багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 207 пацієнтів (NYHA клас III або IV) з первинною ЛГ, а також ЛАГ, викликаною хворобами сполучної тканини, іноперабельною хронічною тромбоемболічною ЛГ, як комбіновану кінцеву точку використовували 10 % підвищення показників 6-хвилинного тесту та покращення у ФК за NYHA. 17 % пролікованих пацієнтів досягли цієї комбінованої точки, в групі плацебо — лише 4 % (P = 0,007). Середній ефект лікування на результати 6-хвилинного тесту з ходьбою становив приріст на 36 м у пацієнтів загальної популяції дослідження (P = 0,004) та 59 м у пацієнтів з первинною ЛГ. Через 12 тижнів гемодинамічні величини, що вимірювалися після інгаляції, значно покращувались у групі активного лікування у порівнянні з базовими величинами (P < 0,001), але ці величини були переважно незміненими, коли вимірювалися перед інгаляцією. Значення параметрів як до, так і після інгаляції були значно гіршими в групі плацебо, ніж у групі ілопросту. Побічними ефектами були кашель та симптоми, пов’язані з системною вазодилатацією. Синкопальні стани частіше розвивалися в групі ілопросту, ніж у групі плацебо.

Незважаючи на те, що дані неконтрольованих досліджень є обнадійливими, довготривалу ефективність ілопросту необхідно встановити додатково. Нещодавно ілопрост був визнаний доведеним лікуванням первинної ЛГ в Європі.

Антагоністи ендотелінових рецепторів

Бозентан

Крім спричинення прямих вазоконстрикторних ефектів, ендотелін-1 стимулює проліферацію клітин гладкої мускулатури судин, діє як співмітоген, викликає фіброз і є прозапальним медіатором завдяки своїй здатності збільшувати експресію адгезивних молекул. Ефекти ендотеліну опосередковуються через ЕТA і ETB ендотелінові рецептори. Активація ETA рецепторів викликає виражену вазоконстрикцію та проліферацію клітин гладкої мускулатури судин, в той час як ETB рецептори медіюють легеневий ендотеліальний кліренс та індукують вироблення оксиду азоту та простацикліну ендотеліальними клітинами.

Бозентан є пероральним активним антагоністом ендотелінових рецепторів (як ЕТA, так і ETB). Два рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження оцінили ефективність перорального бозентану у пацієнтів з ЛАГ, первинною або пов’язаною зі склеродермією.

В пілотному дослідженні 33 пацієнти з функціональним класом III за NYHA були рандомізовані на групи плацебо та бозентану (в дозі 62,5 мг двічі на добу протягом 4 тижнів, потім в дозі 125 мг двічі на добу протягом принаймні 12 тижнів). Пацієнти, що отримували бозентан, мали середнє покращення на 76 м при 6-хвилинному тесті (P = 0,02), крім того — значне покращення тиску в легеневій артерії, серцевого викиду та легеневого судинного опору.

У наступному дослідженні 213 пацієнтів з NYHA функціональним класом III або IV були рандомізовані, щоб отримувати плацебо та бозентан (в дозі 62,5 мг двічі на добу протягом 4 тижнів, потім в дозі 125 або 250 мг двічі на добу протягом принаймні 12 тижнів). В результаті лікування показники тесту 6-хвилинної ходьби покращилися на 44 м у пацієнтів загальної популяції обстежених (P < 0,001) та на 52 м у пацієнтів з первинною ЛГ. Пацієнти, які отримували бозентан, також мали подовження періоду до появи значного погіршення клінічних симптомів (визначених як смерть, пересадка легень, госпіталізація з причини ЛГ, відсутність клінічного покращення або погіршення, що призводить до відміни лікування, необхідність терапії епопростенолом або передсердної септостомії). Встановити дозозалежні ефекти препарату виявилося неможливим.

Бозентан метаболізується в печінці і може призводити до підвищення рівня печінкових трансаміназ. Ці ефекти також спостерігаються у пацієнтів, які отримують інші антагоністи ендотелінових рецепторів (амбрісентан і сітакссентан). У дослідженні бозентану розвиток порушених печінкових функцій був дозозалежним. Підйоми в рівнях амінотрансфераз більше ніж у 8 разів порівняно з нормальними рівнями виникали у 3 % та 7 % пацієнтів, які отримували 125 мг та 250 мг бозентану двічі на добу відповідно. Препарат протипоказаний під час вагітності через наявність тератогенного потенціалу.