Сучасні підходи до лікування легеневої артеріальної гіпертензії
Проте, незважаючи на зазначені покращення, пов’язані з упровадженням вазодилатуючої терапії при ЛГ, близько третини пацієнтів з первинною ЛГ помирає протягом 3 років після встановлення діагнозу.
Пацієнти зі склеродермією і пов’язаними з нею станами також схильні до розвитку ЛАГ. Багатоцентрове рандомізоване дослідження таких пацієнтів показало, що вони мали виражене покращення функціональних резервів при навантаженнях після тривалого внутрішньовенного введення епопростенолу, однак ефекти препарату щодо впливу на смертність встановлені не були. Неконтрольовані дослідження засвідчують, що пацієнти зі склеродермією, які лікуються епопростенолом, мають нижчі рівні виживання, ніж пацієнти з первинною ЛГ та аналогічною терапією. Покращення після прийому епопростенолу спостерігалося також у пацієнтів, які мали ЛАГ, пов’язану з вродженими шунтами зліва направо, портальною гіпертензією та СНІДом. Тобто, найкращу відповідь на терапію епопростенолом при ЛГ дають ті хворі, які мають первинну (ідіопатичну) ЛГ.Епопростенол може призначатися тільки шляхом тривалої внутрішньовенної інфузії через свій короткий період напіввиведення (3 хвилини) і через його інактивацію при низькому рН. Для довготривалого призначення епопростенол вводиться за допомогою мікродозатора через підключичний доступ. Оптимальна доза епопростенолу залишається невизначеною і підбирається індивідуально. Ця доза може становити 21 ё 7 ng на кг маси тіла на хвилину після 1 року та 32 ё 10 ng на кг маси тіла на хвилину після 3 років його призначення.
Незважаючи на свою роль у покращенні клінічного стану у деяких пацієнтів, інфузії епопростенолу залишаються далекими від ідеального лікування ЛАГ, оскільки вони складні, незручні для пацієнтів і дуже дороговартісні. Найчастішими побічними ефектами епопростенолу є біль у щелепі, головний біль, діарея, відчуття припливів крові, болі в ногах та нудота, однак здебільшого вони помірно виражені і дозозалежні. Більш серйозні ускладнення звичайно пов’язані зі шляхом введення препарату. Частота сепсису, пов’язаного з наявністю катетера, становить 0,1–0,6 випадків на пацієнта на рік. Проблеми з мікродозатором і дислокація центрального венозного катетера, що призводять до переривання інфузії препарату, також досить реально можуть загрожувати життю пацієнта. У хворих, які мають ЛГ з вираженим ураженням легеневих вен (легенева венооклюзивна хвороба або легеневий капілярний гемангіоматоз), можуть викликати тяжкий набряк легень та смерть, можливо — внаслідок підвищеної легеневої перфузії за наявності нижчележачої судинної обструкції.
Підшкірний трепростиніл
Потенційні ускладнення, пов’язані з центральним венозним катетером, необхідним для внутрішньовенної інфузії простацикліну, призвели до синтезу трепростинілу, стабільного аналога простацикліну, який може бути призначений як тривала підшкірна інфузія.
Препарат був протестований у багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні 470 пацієнтів (функціональний клас II, ІІІ або IV за NYHA), які мали первинну ЛГ та ЛАГ, пов’язану з вродженим шунтом зліва направо або захворюваннями сполучної тканини. Після 12 тижнів дослідження пацієнти, які отримували трепростиніл, у порівнянні з тими, що отримували плацебо, мали помірне або значне підвищення на 16 м в 6-хвилинному тесті з ходьбою; при цьому пацієнти в групі з первинною ЛГ мали покращення на 19 м (P = 0,006). Трепростиніл зумовив достовірне покращення симптомів задишки, ознак легеневої гіпертензії та гемодинамічних параметрів. Найбільш виражене покращення спостерігалося у тих хворих, які могли переносити максимальні дози препарату. Локальний біль у місці інфузії був побічним ефектом у 85 % пацієнтів, саме це було найбільшим обмежуючим фактором для збільшення дози препарату і причиною припинення лікування у 8 % пацієнтів.
Незважаючи на ці обмеження, пацієнти з ЛАГ, у яких розвинулися небезпечні для життя ускладнення під час внутрішньовенного введення епопростенолу, були успішно і безпечно переведені на підшкірний трепростиніл. У деяких країнах з 2002 року трепростиніл був визнаний доведеною терапією для лікування ЛАГ.
Пероральний берапрост
Берапрост натрію, перший біологічно стабільний та активний при пероральному прийомі аналог простацикліну, швидко абсорбується після перорального прийому натще, досягає пікових концентрацій через 30 хвилин та має період напіввиведення 35–40 хвилин. У 12-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 130 пацієнтів (NYHA клас II або III) з ЛАГ, викликаною різними станами (у тому числі ідіопатична ЛАГ, хвороби сполучної тканини, вроджені шунти зліва направо, портальна гіпертензія та СНІД), які отримували берапрост (в середній дозі 80 мг, яка призначалася 4 рази на добу), мали середнє збільшення на 25 м при виконанні тесту з 6–хвилинною ходьбою, а пацієнти з первинною ЛГ — на 46 м (P = 0,04 для обох порівнянь). Пацієнти з іншими формами ЛАГ не мали значних змін у можливостях виконувати фізичні навантаження. Було встановлено, що в загальній популяції з ЛАГ призначення берапросту значно не змінило серцево-судинну гемодинаміку. Крім того, побічні ефекти, пов’язані з системною вазодилатацією, переважно під час періоду початкової титрації дози, виникали досить часто.У 12-місячному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні було підтверджено, що пацієнти з NYHA класу II або III, які отримували берапрост, мали достовірне покращення показників тесту з 6-хвилинною ходьбою через 3 та 6 місяців порівняно з плацебо. Однак цей ефект не утримувався через 9 і 12 місяців. Ці результати ще раз підкреслюють обмеження 3-місячних досліджень (які є сучасним стандартом досліджень хворих з ЛАГ). На сьогодні берапрост є визнаною терапією ЛАГ в Японії.