Особливості лікування артеріальної гіпертензії при ураженні нирок

Оскільки у хворих на цукровий діабет ІІ типу, особливо при сполученні з АГ, основною причиною несприятливих наслідків є розвиток серцево-судинних ускладнень, то слід розглянути результати клінічних досліджень, у яких порівнювалася ефективність застосування інгібіторів АПФ з іншими класами антигіпертензивних засобів. Найбільший інтерес викликає порівняння з антагоністами кальцію, у яких було виявлено певні нефропротекторні властивості. У відкритому, рандомізованому паралельному дослідженні порівнювали ефективність фозиноприлу та амлодипіну у 380 хворих на АГ та ІІ тип діабету (FACET). 189 з них лікували фозиноприлом (20 мг один раз на день), 191 амлодипіном (10 мг на день). У випадках, коли АТ не було можливості проконтролювати, додавали інший досліджуваний препарат у повній дозі. Строк спостереження склав в середньому 2,5 роки. Обидва препарати в однаковій мірі ефективно знижували АТ. У групі фозиноприлу частота розвитку інфаркту міокарда, інсульту та госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії була достовірно нижчою: у 14 з 189 (7,4%) та 27 з 191 (14,1%) хворих відповідно (зниження ризику на 51%, p = 0,03). В іншому рандомізованому подвійному сліпому плацебо контрольованому дослідженні визначали ефективність еналаприлу та нізолдипіну (АВСД). У дослідження було включено 950 хворих на цукровий діабет ІІ типу віком 40 — 74 років та діастолічним АТ і 80 мм рт. ст. 470 з них мали АГ, у 480 АТ був у межах норми. Нізолдипін титрували з 10 до 60 мг на добу, еналаприл з 5 до 40 мг на добу до досягнення цільового дістолічного АТ нижче 75 мм рт. ст. за інтенсивного контролю та 80 — 90 мм рт. ст. за помірного контролю. Якщо виникала необхідність, для досягнення цільового АТ додавали метопролол або гідрохлортіазид, але не антагоністи кальцію або інгібітори АПФ. У хворих на АГ ефективність контролю АТ в обох групах була однаковою. Достовірно не відрізнявся рівень глюкози та ліпідів крові. Частота виникнення фатального та не фатального інфаркту міокарда була достовірно вища при застосуванні нізолдипіну: 25 проти 5 у групі еналаприлу (р = 0,001). Дослідження у групі з підвищеним АТ було закінчено достроково через 6 — 7 місяців, коли попередній аналіз показав достовірну різницю у розвитку серцево-судинних ускладнень. Результати цього дослідження, а також FACET показали переваги інгібіторів АПФ над дигідропіридиновими антагоністами кальцію при лікуванні хворих на АГ та цукровий діабет, а також підняли питання про доцільність застосування антагоністів кальцію як препаратів першого ряду у таких хворих.

Найбільший вплив на практику застосування інгібіторів АПФ у хворих на АГ та цукровий діабет мали результати дослідження HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) та його гілки MICRO-HOPE [16, 28]. Серед 9 541 хворих, які брали участь у цьому дослідженні, у 3 577 був діабет ІІ типу. Застосування раміприлу протягом 4,5 років призводило до достовірного зниження частоти розвитку інфаркту міокарда, інсульту або серцево-судинної смерті на 25%. У хворих без діабету зниження ризику склало 22%. Позитивний ефект препарату не залежав від його впливу на рівень АТ. У піддослідженні MICRO-HOPE було показано, що застосування раміприлу достовірно (на 24%) зменшувало ризик розвитку мікроальбумінурії. Терапія раміприлом була ефективна також в підгрупі хворих з початковою стадією ниркової дисфункції (1,4 мг/дл) .Інтенсивне дослідження ефективності застосування інгібіторів АПФ при недіабетичному ураженні нирок почалося у 90-х роках з публікації роботи T. Hannedouche із співавторами. На прикладі групи 100 хворих з хронічною нирковою недостатністю недіабетичного генезу (рівень сироваткового креатиніну 200 — 400 мкмоль/л) було доведено, що застосування еналаприлу порівняно з бета-адреноблокаторами, незважаючи на однаковий рівень зниження АТ, значно уповільнює розвиток кінцевих стадій ниркової недостатності та смерті.Аналіз даних дослідження REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) дозволив оцінити ефективність застосування інгібіторів АПФ у хворих з недіабетичним ураженням нирок з різним ступенем ниркової дисфункції . У дослідженні брали участь 322 хворих. Ефект раміприлу оцінювали у кожній з тертилей залежно від рівня клубочкової фільтрації. Подальше зниження рівня клубочкової фільтрації було приблизно однаковим у всіх тертилях, але розвиток кінцевої стадії ниркової недостатності частіше спостерігався у хворих з найнижчим рівнем клубочкової фільтрації. Застосування раміприлу зменшувало швидкість зниження клубочкової фільтрації на 22%, 22% та 35%, а частоту розвитку кінцевої стадії ниркової недостатності на 33% (р <0,05), 37% та 100% (p <0,01) у хворих в нижній, середній та верхній тертілі відповідно. Важливо, що ефективність інгібітора АПФ не залежала від виразності ниркової дисфункції. Ризик виникнення кінцевої стадії ниркової недостатності та абсолютна кількість ускладнень, попереджених за допомогою раміприлу, була найвищою у хворих з початково найгіршою функцією нирок. Проте максимальний ренопротекторний ефект інгібітора АПФ спостерігався у хворих з початковими стадіями ниркової дисфункції, коли тривале лікування (протягом 36 місяців) призводило до стабілізації рівня клубочкової фільтрації та попередження розвитку кінцевої стадії ниркової недостатності. Ренопротекторний ефект раміприлу був однаково виражений у хворих з АГ та без неї, але найбільший ефект спостерігався у хворих з АГ та значною протеїнурією (більше 2 г за добу).Таким чином, антипротеїнуричний ефект різних інгібіторів АПФ був переконливо доведений у хворих на ураження нирок недіабетичного генезу та синдромом АГ, як у порівнянні з плацебо, так і з іншим активним лікуванням. Крім того показано, що застосування саме інгібіторів АПФ, а не інших антигіпертензивних препаратів першого ряду достовірно уповільнює прогресування ниркової дисфункції та виникнення розвинутих стадій ниркової недостатності і смерті. Так само, як і у хворих на цукровий діабет, ці ефекти інгібіторів АПФ не залежали від їх антигіпертензивної дії. У дослiдженнi S. Bianchi із спiвавторами у хворих на есенцiальну АГ показано достовiрну рiзницю у рiвнi альбумiнурiї при лiкуваннi еналапрiлом та нiтредипiном навiть на фонi 4-тижневого курсу лiкування [10]. Цi данi були пiдтвердженi проспективним 2-рiчним спостереженням за такими хворими [11], а також в iнших дослiдженнях при застосуванні інших інгібіторів АПФ. Велику цікавість викликали оприлюднені нещодавно результати дослідження ААСК (African American Study of Kidney Disease and Hypertension), в якому порівнювали ефект лікування АГ різними класами антигіпертензивних препаратів у афро-американській популяції. Серед цієї етнічної групи перебіг АГ найчастіше супроводжується розвитком гіпертензивного нефросклерозу та ниркової недостатності. У дослідження було включено 1094 хворих на АГ віком 18—70 років з рівнем клубочкової фільтрації 20—65 мл/хв/1,73 м2. Строк спостереження склав 3—6,5 років. Пацієнти були рандомізовані на три групи лікування: метопролол (50—200 мг, 441 хворий), раміприл (2,5—10 мг, 436 хворих) та амлодипін (5—10 мг, 217 хворих). У разі необхідності додатково відкрито призначалися інші антигіпертензивні агенти. Кінцевими точками дослідження вважали зниження рівня клубочкової фільтрації (25 мл/хв/1,73 м2), розвиток кінцевої стадії ниркової недостатності та смерті. Між групами, що порівнювалися, не було виявлено достовірної різниці у швидкості зниження рівня клубочкової фільтрації. Порівняно з метопрололом та амлодипіном застосування раміприлу зменшувало ризик розвитку вказаних кінцевих точок на 22% (р=0,04) та 38% (р=0,04) відповідно. Достовірної різниці між групами метопрололу та амлодипіну по частоті виникнення кінцевих точок не було. Отже, застосування інгібітора АПФ у афро-американців, хворих на АГ з високим ризиком розвитку ниркових ускладнень, було ефективнішим як попередження виникнення цих ускладнень, ніж терапія бета-адреноблокатором або дигідропіридиновим антагоністом кальцію. Протягом останніх років ренопротекторні властивості у клініці було доведено для периндоприлу. Антипротеїнуричний ефект периндоприлу був очевидним у хворих на гломерулонефрит та фокальний гломерулосклероз. Нефропротекторні властивості периндоприлу підтверджено також під час дослідження у хворих на цукровий діабет: спостерігалося уповільнення прогресування гломерулосклерозу та тубуло-інтерстиціального пошкодження [14]. Подібні результати були отримані також у хворих з І типом цукрового діабету та нормальним рівнем АТ, у яких застосування периндоприлу відсувало прогресування діабетичної нефропатії та зменшувало екскрецію альбуміну до нормального рівня [30]. Ефективність лікування периндоприлом порівняно з нітрендіпіном або атенололом доведена під час дослідження 150 хворих на АГ з кінцевою стадією захворювань нирок [29].