Особливості антибактеріальної терапії під час вагітності
Як відомо, між антибактеріальною активністю препарату та ступенем його зв’язування існує оборотна залежність: чим більше препарату перебуває у зв’язаному стані, тим менша його терапевтична активність. Ступінь зв’язування з білками визначає також здатність препарату до дифузії в органи й тканини, його метаболізм та швидкість елімінації. Отже, якщо не враховувати різницю у зв’язуванні між окремими антибіотиками (до речі, дуже істотну), можна стверджувати, що під час вагітності створюються умови для полегшення їхньої дифузії, посилення метаболізму та прискорення виведення з організму.
5. Біотрансформація антибіотиків у печінці вагітних посилюється не лише завдяки вже згадуваній кращій дифузії, але й через підвищення активності ферментних систем, що є результатом стимуляції останніх прогестероном.
6. Нирковий кровотік під час вагітності збільшується на 25–50 %, швидкість клубочкової фільтрації — майже на 60 %. У поєднанні зі збільшенням дифузії не зв’язаної з білками частини антибіотиків це призводить до значного прискорення їх виведення з організму.7. Зі збільшенням терміну вагітності все більший вплив на концентрацію антибіотиків у крові матері справляє трансплацентарний перехід їх до плода. Плацента майже не має бар’єрної функції щодо антибіотиків, і більшість з них переходить до плода шляхом простої дифузії за градієнтом концентрацій. Швидкість дифузії прямо пропорційна розміру поверхні плаценти і обернено пропорційна її товщині, зростає зі збільшенням терміну вагітності. Краще дифундують препарати з меншою молекулярною масою (у разі М > 1000 Да перехід помітно зменшується), добре розчинні у жирах (ліпофільні), електрично нейтральні (з малим ступенем іонізації) і мало зв’язані з білками крові.
Яке клінічне значення мають зміни фармакокінетики антибіотиків під час вагітності?
Якщо підсумувати усі згадані фармакокінетичні особливості, можна дійти висновку, що концентрація антибіотиків у плазмі крові вагітної жінки у середньому нижча, ніж за таких самих доз та режимів введення у невагітних. Таким чином, під час вагітності не слід зменшувати дози антибактеріальних засобів, як вважає багато хто з лікарів. Більше того, цілком імовірно може виникнути необхідність підвищення дози та/або збільшення кратності введення препарату (зменшення тривалості інтервалів між прийомами чи ін’єкціями).
На практиці зниження концентрації у плазмі крові на 10–20 % (у деяких випадках до 50 %) доведене щодо ампіциліну, метициліну, диклоксациліну, оксациліну, цефалексину, цефалотину, цефтазидиму, гентаміцину, канаміцину, тобраміцину, сизоміцину, еритроміцину, нітрофуранів. Водночас не встановлено істотних відмінностей концентрації цефалоридину, кліндаміцину, хлорамфеніколу, метронідазолу, триметоприму.
Слід зауважити, що, по-перше, вельми небезпечно збільшувати середньотерапевтичні дози тих антибіотиків, у яких ефективні лікувальні та токсичні концентрації досить близькі (аміноглікозиди, лінкозаміди); по-друге, у більшості випадків концентрація антибіотиків, що їх вводять у середньотерапевтичних дозах, у вагітних залишається достатньою (перевищує мінімальну пригнічувальну) для основних збудників хвороб.
Як поводяться антибіотики в організмі плода?
Препарати, що подолали плацентарний бар’єр, дифундують до органів і тканин плода залежно від ступеня їхнього зв’язування з білками та інших властивостей (молекулярна маса, ліпофільність, іонізованість тощо). Слід відмітити, що відсоток препарату, зв’язаний з білками крові, у плода є значно нижчим, ніж у матері. Через морфофункціональну незрілість проникність гісто-гематичних бар’єрів, зокрема гемато-енцефалічного, у плода вища, тому до органів і рідин його організму можуть потрапляти такі антибіотики, які зазвичай у дорослих цієї здатності не демонструють, або препарати у значно нижчих, ніж у дорослих, концентраціях.
Вже у 6 тижнів вагітності ферментні системи печінки плода (у першу чергу, монооксигеназна) здатні до біотрансформації антибіотиків, тому частина останніх інактивується. Проте активність ферментних систем аж до народження дитини залишається нижчою, ніж у дорослої людини.
Основний шлях виведення антибіотиків — нирковий. Через незрілість систем елімінації цей процес у плода відбувається значно повільніше, антибіотик може накопичуватися, концентрація його в крові та кількість у тканинах зростають при кожному наступному введенні матері, особливо у разі коротких інтервалів. Небезпека досягнення токсичної концентрації тим менша, чим більший термін вагітності, оскільки зі збільшенням гестаційного віку плода екскреторна функція нирок у нього посилюється.
Антибіотик, виведений із сечею плода, потрапляє до навколоплідних вод, де може створюватися досить висока концентрація (така можливість, до речі, використовується при лікуванні амніоніту). Оскільки шлунково-кишковий тракт плода безпосередньо контактує з амніотичною рідиною, присутній у ній препарат може знову повертатися до організму.Якщо концентрація антибіотика в крові плода перевищує таку у матері, можлива зворотна дифузія зі встановленням певної материнсько-плодової рівноваги.