Первинна гіпероксалурія, нігтево-надколінний синдром, цистиноз, акроренальний синдром, цистинурія

ЦИСТИНОЗ

Цистиноз - рідка форма системного метаболічного дефекту, яка успадковується аутосомнорецесивним шляхом. Ген (CTNS) локалізований в 17р13 хромосомі і складається із 12 ексонів. Ген CTNS кодує інтегральний мембранний протеїн - цистинозин, який складається із 367 амінокислот. Мутації виявляються у 76% хворих європейського походження. Розповсюдженість цистинозу становить 1:250 при частковому блоці та 1:20 000 за наявності повного метаболічного блоку. Можлива антенатальна діагностика захворювання по рівню цистину в хоріоні або амніоцитах. Захворювання характеризується внутрішньоклітинним накопиченням вільного цистину у багатьох органах, зокрема в кишечнику, кістковому мозку, рогівці, лімфатичних вузлах та проксимальних канальцях нефронів. Відкладенню цистину завжди передує розвиток тубулопатії - синдрому Фанконі. Можливим патогенетичним механізмом є недостатність цистинредуктази, яка відновлює цистин у цистеїн. Внаслідок цього спостерігається надлишкове відкладення цистину, переважно внутрішньо - та за певних умов - позаклітинно. Важливою ознакою є нормальний рівень цистинурії та відсутність утворення цистинових каменів в сечовивідній системі нирок. Захворювання клінічно маніфестує в неонатальному віці (6-12 місяців) найбільш важкою формою, дитячому віці (ювенільна форма) в 12-15 років або у дорослих (20-30 років), при народженні специфічних ознак захворювання не має. У дітей до року розвивається синдром Фанконі. Розвиток ХНН формується за тубулярним типом до 8-10 року життя. За умов проведення пересадки нирки відкладення цистину спостерігається в органах зору, уражує нервову, ендокринну системи, печінку та м'язи. Ювенільна форма проявляється розвитком тубулопатії та відставанням росту. Прогресування до ХНН повільне. У дорослому віці захворювання проявляється переважно вторинним пієлонефритом, нерідко на тлі сечокам'яної хвороби, але не цистинового походження. Відкладення цистину спостерігається в інтерстиції, клітинах канальців і епітеліальних клітинах клубочків, тому при розвитку ХНН виявляється зниження відносної густини сечі та ШКФ одночасно. У дорослому віці формування ХНН спостерігається повільно, поступово. У хворих з окулярним ураженням нирки можуть не страждати. Більшість хворих на цистиноз мають інші рецесивні фенотипічні ознаки, а саме: світле волосся і очі, фотофобію. Сечовий синдром має ознаки інтерстиціального ураження: протеїнурія, абактеріальна лейкоцитурія, еритроцитурія, гіпостенурія. Важливим для встановлення діагнозу є виявлення цистину в рогівці за допомогою щілинної лампи, райдужній оболонці, кон'юнктиві, біопсійних матеріалах лімфатичних вузлів, кісткового мозку та лейкоцитах. В залежності від вмісту цистину в лейкоцитах виділяють три форми захворювання: важку (перевищення норми у 50-100 разів), середньої важкості (перевищення у 20-50 разів) та легку (до 20 разів). Методом лікування цистинозу є призначення цистаміну в дозі 30-50 мг/кг маси на добу, який знижує кількість цистину в лейкоцитах та покращує розвиток дитини, або цистагону. Цистамінові очні краплі уповільнюють корнеальне накопичення цистину. Певну роль відіграє питне та лужне навантаження, дієта з обмеженням цистину та додаткове призначення аскорбінової кислоти. Трансплантація нирки є ефективною, незважаючи на появу цистину в інтерстиції донорської нирки (EBPGRT, 2000). Можливо, цистин надходить до нирки з макрофагами, які з'являються в трансплантованому органі. Разом з тим продовжується накопичення цистину в інших органах, що негативно впливає на якість життя цих хворих.

ЦИСТИНУРІЯНа відміну від цистинозу, цистинурія є ізольованим вродженим дефектом зворотнього канальцієвого транспорту цистину і диаміномонокарбонових амінокислот із позаклітинним утворенням надлишку цистину в сечовивідних шляхах. Аналогічне порушення транспорту цистину та амінокислот другого класу спостерігають в кишечнику. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно, є первинною тубулопатією та клінічно маніфестує на другому-третьому десятилітті життя. В нормі 90-99% відсотків профільтрованих цистину, орнітину, аргініну та лізину реабсорбуються в проксимальних канальцах. При цистинурії зворотній транспорт амінокислот відсутній або порушується, внаслідок чого нерозчинні в кислому середовищі сечі кристали цистину випадають в осад. Цистинурія успадковується по аутосомно-рецесивному типу. Ген картований у короткому плечі другої хромосоми (2р). Згідно класифікації Розенберга, виділяють 3 генотипичні варіанти цистинурій. Перший тип характеризується нормальною екскрецію амінокислот у гетерозигот. За наявності гомозиготного стану спостерігають цистинурію, аміноацидурію другого класу (диаміномонокарбонові амінокислоти) та розвиток сечокам'яної хвороби. У хворих спостерігається повний блок кишкового всмоктування, реабсорбції в нирках та відсутність підвищення плазмової концентрації цистину після перорального навантаження. При другому типі спостерігається знижений транспорт цистину (без другого класу амінокислот) в нирках та відсутність підвищеної концентрації плазмового вмісту цистину і диаміномонокарбонових амінокислот після перорального навантаження. Прояви у гетерозигот менші, ніж у гомозигот. Клінічні ознаки цистинозу виявляються у членів сім'ї. Третій тип характеризується наявністю нормального транспорту цистину і амінокислот другого класу в кишечнику, зниженням реабсорбції цистину та диаміномонокарбонових амінокислот в нирках та нормальним збільшенням цистину в плазмі після перорального навантаження. Цистин у вигляді кристалів виявляється лише в кислому середовищі. За наявності лужної реакції сечі цистин переходить в розчинний стан. Тому діагностичне визначення підвищеної концентрації цистину проводять за допомогою нітропрусиду натрію, йодазидного тесту або методу дослідження аміноацидурії. За наявності надлишку цистину в сечі визначають його кількісне перевищення. Внаслідок того, що цистинові кристали можуть утримувати кальцієві депозити, нерідко спостерігається формування комбінованого за складом каміння. Це дозволяє виявляти каміння не лише за даними ультразвукового дослідження, але й при рентгенологічному обстеженні. 100% за складом цистинове каміння, як і уратне, є рентгенологічно неконтрастним. Особі жіночої та чоловічої статі хворіють однаково. Найчастіше цистинурія виявляється на другому-третьому десятку життя. Клінічними ознаками захворювання є болі в попереку та животі, сечовий синдром, представлений гематурією та наявністю ознак інфекції. Для скринінгу застосовують тест із нітропруссидом цианіду, якій змінює колір з фіолетового на червоний. Цианід перетворює цистин у цистеїн, нітропрусид додає сульфід до цистеїну та змінює колір. Позитивний тест також дають наявність ацетону в сечі та прийом ліків, що мають у своєму складі сіру (наприклад, N-ацетил-Lцистеїн). У дітей за наявності цистинурії виявляють затримку фізичного розвитку, що пов'язано із дефіцитом незамінних амінокислот. У підлітків і дорослих захворювання маніфестує сечокам'яною хворобою, складає 8% та 2% серед усіх конкрементів відповідно. Цистинове каміння утворюється переважно у хворих чоловічої статі, що пов'язують з анатомічними особливостями будови сечовивідних шляхів. У подальшому спостерігають розвиток вторинного пієлонефриту, інтерстиціального нефриту, систоло-діастолічної гіпертензії з подальшим формуванням ХНН. В лікуванні велике значення має вживання великої кількості рідини, що зменшує концентрацію цистину, та дотримання дієти, яка обмежує продукти, що містять сіль та метионін (насамперед, молочні). Перевага надається лужним валентностям (оптимум рН 7,2-7,5 (обережно, формування кальцій-фосфатних конкрементів). Пеніциламін та купреніл сьогодні майже не використовують через їх токсичність. Застосовують N- ацетил цистеїн. Велика увага приділяється профілактиці мікробних ускладнень та ліквідації обструктивних уражень сечовивідних шляхів.