Сучасні проблеми діагностики і лікування муковісцидозу
Муковісцидоз — тяжке, найпоширеніше моногенне спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, універсальна екзокринопатія. Основними проявами муковісцидозу є хронічний обструктивний бронхолегеневий процес, порушення травної системи, підвищений вміст електролітів у потовій рідині та безпліддя у чоловіків, обумовлене вродженою агенезією сім’явивідних протоків.
Першим клінічним описом муковісцидозу (МВ) вважають роботу Фанконі 1936 р., хоча ще в 1905 р. Ландштайнер описав меконіальний ілеус — один із клінічних проявів МВ. Детальний аналіз патоморфологічних змін у дітей з різними проявами МВ зробила в 1938 р. Андерсон, що навела повну і точну симптоматику та морфологічні зміни в органах і системах дітей, які загинули від МВ, що й досі є основою для встановлення клінічного діагнозу МВ.
На спадковий характер та можливий аутосомно-рецесивний тип успадкування захворювання, яке проявлялося стеатореєю у дітей, що померли від бронхопневмонії, у сім’ях зі шлюбом між родичами вказав ще в 1910 р. Гаррод; це було підтверджено для МВ у 50-тих роках. У каталозі менделюючих ознак людини Мак-К’юсика МВ розглядається в розділі аутосомно-рецесивного успадкування (MIM 219700).
Розповсюдженість МВ неоднакова як у різних районах земної кулі, так і серед різних етнічних груп. Так, для європейців частота МВ становить у середньому 1:2000 – 1:2500 новонароджених із коливаннями від 1:1700 у Данії до 1:25000 у Фінляндії. В Латинській Америці МВ розповсюджений з частотою 1:5000, серед негрів – 1:17000, серед представників монголоїдної раси – 1:90000. В Україні, за даними Б. Я. Резника, частота МВ становила 1:2200. Виходячи з цієї частоти, гетерозиготними носіями патологічного гена є близько 5% населення.
Ген, що відповідає за появу МВ, був ідентифікований у 1989 році. Він локалізується в довгому плечі 7-ї хромосоми людини (7q31), складається з 27 екзонів, має довжину 250 тис. пар нуклеотидів і кодує структуру молекули трансмембранного регуляторного білка муковісцидозу (ТРБМ). Гетерозиготні носії мають один нормальний та один мутантний ген МВ без клінічних ознак захворювання, у хворих на МВ обидва гени — мутантні. На початок 2002 р. вже виявлено понад 1000 різновидів мутацій у гені МВ.
ТРБМ належить до мембранозв’язаних білків і виконує функцію хлорного каналу. Порушення транспорту іонів хлору через апікальну мембрану епітеліальних клітин внаслідок мутації гена ТРБМ збільшує реабсорбцію натрію клітинами, змінює електролітний склад та зневоднює секрет екзокринних залоз, що й виступає причиною патофізіологічних процесів у організмі і розвитку основних клінічних симптомів та синдромів, характерних для МВ.
Найпоширенішою мутацією гена ТРБМ є та, що була ідентифікована першою — делеція F508; причому її частота в Європі зростає з півдня на північ: від 25 % усіх мутацій в Югославії до 88 % у Данії. N. Morral зі співавторами (1994) вважають, що ця мутація виникла приблизно 52 тисячі років тому.
В основі порушення екзокринної функції підшлункової залози при МВ лежать серйозні морфологічні зміни незворотного характеру, які виникають вже у пренатальному періоді і пов’язані з первинним дефектом гена ТРБМ. В нормі секрет підшлункової залози містить багато ферментів та інших макромолекул, досить густий і розріджується при просуванні через протоки за рахунок надходження аніонів і води. При МВ цього не відбувається. Порушення транспорту іонів хлору через апікальну мембрану епітеліальних клітин внаслідок мутації гена ТРБМ збільшує реабсорбцію натрію клітинами, змінює електролітний склад та зневоднює секрет підшлункової залози, який накопичується, значно гірше виводиться через протоки і викликає їх обструкцію. Переповнені секретом часточки перетворюються в кісти, згодом відбувається жирове переродження клітин, функціонально активний епітелій заміщується сполучною тканиною, розвивається фіброз і атрофія ацинусів. Саме цей процес і пояснює одну з назв захворювання — кістофіброз підшлункової залози.
В результаті активні ферменти (ліпаза, фосфоліпаза, протеази, еластаза, амілаза та інші) не надходять у просвіт дванадцятипалої кишки, їжа не перетравлюється. Відповідно, при цьому виникають клінічні симптоми панкреатичної недостатності (ПН) — стеаторея, поліфагія, полікопрія, метеоризм.
До неможливості перетравлення їжі (синдрому мальдигестії) при МВ дуже швидко приєднується вторинний синдром мальабсорбції, протягом довгого часу пов’язаний не з патологією апарату всмоктування, а з відсутністю продуктів усмоктування. Нестача амінокислот, тригліцеридів, жирних кислот, фосфоліпідів, моносахаридів, жиророзчинних вітамінів та інших речовин, необхідних для нормальних анаболічних процесів у організмі, призводить до розвитку гіпотрофії, а згодом і тяжкої дистрофії, яка поглиблює тяжкість уражень дихальної системи, погіршує прогноз і прискорює летальний кінець.Близько 85% хворих на МВ мають ПН різного ступеня вираженості. При цьому численні дослідження довели, що клінічні прояви ПН виникають лише при зниженні рівня ферментів підшлункової залози нижче 2% від належного секреторного об’єму. Стає зрозумілим, чому, незважаючи на відсутність у частини хворих на МВ симптомів ПН, на аутопсії у них знаходять характерні морфологічні зміни (кістофіброз) у підшлунковій залозі. Це означає, що всі такі хворі потребують замісної терапії ферментами підшлункової залози, але в різних дозах.