Фармакологічні властивості препарату Глутаргін

Основні патогенетичні механізми гострих токсичних уражень печінки

Детоксикаційна система печінки виконує біотрансформацію в основному середньомолекулярних ксенобіотиків та ендогенних токсинів з гідрофобними властивостями шляхом включення їх в окислювальні, відновлювальні, гідролітичні та інші реакції, які каталізуються відповідними ферментними системами. Оскільки детоксикація відбувається в біомембранах. обов'язковою умовою її ефективності є їх цілісність. Метаболічна адаптація є головним механізмом детоксикації. В основі токсичного дисгомеостазу лежать порушення молекулярних механізмів функціонування біохімічних систем (рецепторів, ферментів, біомембран), що визначає одну з головних особливостей патогенез}' гострих екзотоксикозів. Досягнення останніх років в галузі біохімічної токсикології дозволили дійти важливого висновку, що в основі розвитку молекулярної патології клітин при дії на живі організми різноманітних по хімічній структурі ксенобіотиків лежить утворення вільних радикалів різної молекулярної природи. До найбільш важливих біохімічних механізмів утворення вільних радикалів в умовах інтоксикації різними ксенобіотиками відносяться реакції їх біотрансформації, які протікають з участю цитохром Р-450-залежних монооксигеназ гепатоцитів та клітин деяких інших тканин. До числа ксенобіотиків. здатних утворювати в якості метаболітів високотоксичні вільні радикали, які викликають некрозодистрофічні ушкодження клітин печінки, міокарду, головного мозку, нирок, легень та ін., відносяться деякі лікарські засоби , що широко застосовуються (галоман, метоксіфлуран, енфлуран, барбітурати, парацетамол. фурассмід, циклофосфамід та ін.) та особливо хлор- і фосфорорганічні сполуки, токсини блідої поганки, важкі метали. Встановлено також, що активність утворення цитотоксичних та канцерогенних метаболітів в печінці різко посилюється в умовах індукції мікросомальних монооксигеназ фенобарбіталом. В умовах отруєнь ксенобіотиками важливе місце посідають реакції перекісного окислення ліпідів, які найбільш інтенсивно здійснюються в мембранах ендоплазматичного ретикулюму та мітохондріях печінки. Ушкодження ліпідного матриксу біомембран супроводжується модифікацією його фізико-хімічних властивостей та порушенням біофізичних властивостей мембранних білків, що в свою чергу, призводить до значних змін ферментативних та іон-транспортуючих властивостей мембран , найбільш критичним серед яких є порушення мембранного транспорту кальцію.

Клініцисти виділяють два основних патогенетичних механізми токсичного ураження печінки та нирок: специфічний, пов’язаний з порушенням їх видільної знешкоджуючої функції та неспецифічний, який залежить від участі цих органів в підтримці гомеостазу.

Ряд хімічних препаратів, тваринних та рослинних отрут токсично діють на паренхіму печінки і нирок ( вибіркова токсичність), а неспецифічні токсичні ураження розвиваються вторинно, часто внаслідок порушень регіонального кровотоку з ішемією в органах при екзотоксичному шоку та токсико-гіпоксичних комах. В таких випадках багато хімічних препаратів (барбітурати, аміназін, нейролептики та інші нейротропні речовини) набувають нетипові для них гепато- та нефротоксичні властивості, що призводить до розвитку білкової та жирової дистрофій, некробіозу клітин печінки на тлі надмірної ферментної індукції внутрішньоклітинних оксидаз змішаної функції. Речовини з високою жиророзчинністю дають гепатотоксичний ефект, а з високою водорозчинністю - нефротоксичний ефект.Найбільш важкі ураження печінки, нирок, шлунково-кишкового тракту спостерігаються у потерпілих, які вживали отруйні гриби. особливо бліду поганку. Дія гспатонефротоксичних грибів, які містять аманітини та фаллоідини (циклопептиди) переважно спрямована на фосфодіестеразні зв"язки і розщеплення молекул РНК. ушкодження мембрани клітин та ендоплазматичного ретикулюму, пригнічення окислювшіьного фосфорилювання, синтезу глікогену, зниження рівню АТФ-ази. Фаллотоксини діють через 6-8 годин і ушкоджують тільки гепатоцити при умові попереднього значного ураження слизової кишечника. Аманітини добре всмоктуються з кишечника, діють через 24-48 год і навіть пізніше, але їх токсичність вища в 15-20 разів. Найбільша концентрація аматоксину визначається в сечі і близько 80% аматоксинів, що всмокталися з кишечника, виділяється з сечею. 10% - з калом. Токсини блідої поганки з печінки виділяються жовчю в кишечник, а потім знову всмоктуються в кров і визначаються в ній до 36 годин з моменту отруєння, а в сечі - до 96 год.

При гострих отруєннях гемолітичними речовинами в патогенезі ушкоджень печінки та нирок беруть участь специфічні і неспецифічні механізми.

Використання вчення про гомеостаз в якості загальної концепції хімічної травми дозволяє з одних позицій розглядати специфічне та неспецифічне, вибіркове та загальне в механізмах дії токсичних речовин. Що стосується фармакологічних засобів, то при такому підході вони виступають в якості коректорів гомеостатичних процесів та передбачається можливість і необхідність поєднувати речовини медіаторної та метаболічної спрямованості в комплексній корекції цих станів.

Методичні підходи до застосування препарату Глутаргін при гострій токсичній гепатопатії