Чинники, що зумовлені лікарською речовиною
Залежність дії лікарських речовин від хімічної структури має надзвичайно важливе значення для цілеспрямованого синтезу нових лікарських засобів. Синтез багатьох засобів (наприклад, наркотичних анальгетиків - промедолу, фентанілу, пентазоцину) було здійснено наслідуванням (у тому числі ускладненням або спрощенням) хімічної будови відомих лікарських речовин рослинного походження (морфіну).Специфічна дія лікарських речовин насамперед залежить від характеру і послідовності атомів у молекулі, наявності й положення в ній функціонально активних радикалів. Заміна навіть одного атома в молекулі фармакологічно активної речовини може спричинити суттєві зміни активності. Так, заміна однієї етильної групи в молекулі новокаїнаміду на бензольне кільце значно збільшує, а заміна обох метальних груп на ізопропільний радикал - знижує протиаритмічну активність препарату.
Фармакологічна активність речовин залежить не тільки від характеру й послідовності атомів, а й від їх просторового розташування в молекулі, тобто від просторової ізомерії (стереоізомерії) молекул -оптичної, геометричної і конформаційної.
Для взаємодії фармакологічної речовини з рецепторами клітинних мембран дуже важливою є просторова відповідність функціональних груп молекул речовини функціональним групам макромолекул рецептора, тобто наявність комплементарності. Чим більша комплементарність, тим більшу спорідненість має лікарська речовина з відповідними рецепторами і тим більшою може бути її фармакологічна активність. Цей факт підтверджується різною активністю стереоізомерів однієї й тієї самої речовини. Так, за впливом на артеріальний тиск лівообертальний ізомер адреналіну є значно активнішим, ніж правообертальний. Ці дві молекули розрізняються між собою просторовим розташуванням структурних елементів, що виявилось вирішальним чинником для їх взаємодії з адренорецепторами.
Фармакологічна активність деяких сполук може бути пов'язана не тільки з хімічною будовою. Наприклад, ступінь фармакологічної активності снодійних і наркотичних засобів залежить від спорідненості їх з певними рецепторами і від насичення ними цитоплазми клітин. Безумовно, властивість- цих речовин насичувати цитоплазму залежить від певних фізичних властивостей (зокрема від здатності розчинятися в системі ліпід - вода), а останні визначаються структурою речовин. Однак у цьому випадку фармакологічну активність визначають не властивості атомів або їх просторове розташування, а переважно співвідношення гідрофільних і гідрофобних атомних груп у молекулі речовини.
Доза. Кількість лікарської речовини, що виражена в одиницях маси, об'єму або біологічної активності, називають дозою, а ступінь розведення її в біологічних середовищах організму або в розчинниках - концентрацією. Кількість уведеної в організм лікарської речовини є одним з важливих чинників, що визначають швидкість, характер, силу і тривалість дії речовини. Від дози залежить концентрація речовини в крові і в міжклітинному просторі, де речовина може вступити в первинну фармакологічну реакцію. Ймовірність взаємодії молекул лікарської речовини з рецепторами є тим більшою, чим вища концентрація її навколо рецепторів. Фармакологічний ефект не завжди прямо залежить від концентрації або дози. Така залежність властива тільки деяким речовинам. В інших випадках спостерігається гіпер- або параболічна, а найчастіше - сигмоподібна (S-подібна) залежність між дозою і фармакологічним ефектом.
Різноманітність форм залежності доза -ефект є підтвердженням того, що на концентрацію речовини всередині й на поверхні клітин впливає велика кількість чинників (мал. 3).
В окремих випадках, змінюючи дозу, можна викликати не тільки кількісні, а й якісні зміни фармакологічного ефекту, оскільки фармакологічний ефект визначається певним виміром - діапазоном доз, перевищення якого обов'язково спричинить появу іншого фармакологічного ефекту.
Наприклад, фенобарбітал у певному діапазоні доз має снодійний ефект, ступінь якого (глибина і тривалість сну) у визначених межах зростає з підвищенням дози. При подальшому збільшенні дози виникає якісно новий стан - наркоз, глибина його у визначеному діапазоні доз також зростає. Перевищення цього діапазону супроводжується якісно новим ефектом - токсичним або смертельним.
Дозозалежний ефект властивий також для спирту етилового, барбітуратів, похідних бензодіазепіну та інших лікарських речовин.
Інколи якісна зміна призводить до спотворення фармакологічного ефекту. Так, якщо в терапевтичних дозах кофеїн стимулює центральну нервову систему, то у високих дозах, навпаки, пригнічує.
В експерименті на ізольованому серці тварин новокаїнамід у малих дозах збільшує скоротливість міокарда, середніх — не виявляє інотропного ефекту, а при подальшому збільшенні дози викликає токсичний негативний інотропний ефект.