Ростові фактори та їх клінічне застосування

Було помічено, що призначення GM-CSF збільшує циркуляцію гемопоетичних клітин-попередників у периферійній крові. Ці клітини в змозі відновити гемопоез після великої дози хімотерапії. Shea вживав високі дози карбоплатину для пацієнтів з різноманітними солідними пухлинами і потім призначав або GM-CSF окремо, або GM-CSF з підтримкою ПCК. ПCК забиралися після стимуляції GM-CSF. Було відмічено незначне зменшення часу, потрібного на відновлення нейтрофілів, та значне покращення у відновленні тромбоцитів і зниження показів до переливання тромбоцитів [23].Під час лікування високими дозами хіміотерапії з аутогенною трансплантацією кісткового мозку (АТКМ) для лікування лімфоїдних пухлин, післятрансплантаційне введення GM-CSF спричиняє зменшення періоду нейтропенії з явним зменшенням кількості днів, коли у пацієнта спостерігається лихоманка, та часу перебування в лікарні. Уцілому зменшення тривалості нейтропенії у нормі становило 2-3 дні, і подальше зменшення було б іще більшим успіхом [цит. по 10].

Коли АТКМ проводиться в комбінації з введенням ПCК, стимульованими GM-CSF, приживлення відбувається швидше і також значно підвищується відновлення тромбоцитів. Bennett, використовуючи GM-CSF для пацієнтів, які отримують високі дози хіміотерапії і відновлення кровотворення за допомогою АТКМ і/або ПCК, відзначив пряму вигоду для пацієнтів від використання GM-CSF у вигляді деякого зменшення кількості днів перебування у лікарні, використання антибіотиків та використання інших агресивних тестів та процедур. Вони також підрахували виграш у витратах при використанні GM-CSF, хоча не відомо, чи було включено ціну самого GM-CSF [7]. Link виявив, що GM-CSF вкорочує час відновлення нейтрофілів, зменшує ймовірність бактеріальної інфекцїї і зменшує час ізоляції для пацієнтів, яким зроблено АТКМ для лікування гострої лімфобластної лімфоми чи не ходжкінські лімфоми [18].

Метою стимуляції СКПК є добути з периферійної крові стільки клітин-попередників, скільки можливо, проте нормальні умови для досягнення цього поки що не визначені. Важливим є те, що пацієнти повинні пройти мінімальний курс лікування і мати добрі резерви кісткового мозку. У деяких з цих досліджень використовували циклофосфамід, який також відомий як стимулятор мобілізації ПCК, і має відносно м’якший цитотоксичний ефект на стовбурові клітини, ніж GM-CSF. У таких умовах вихід ПCК набагато більший, і виздоровлення від цитопенії, спричиненої циклофосфамідом, відбувається раніше.

Алогенна трансплантація кісткового мозку є іншою галуззю, де досліджувався вплив GM-CSF. У подвійному рандомізованому сліпому експерименті призначався рекомбінантний GM-CSF людини або плацебо пацієнтам, яким проводилась алогенна трансплантація кісткового мозку для лікування лейкемій. Деякі з них хворіли на мієлобластну лейкемію. Було помічено, що середня кількість нейтрофілів на 14 день була набагато вищою у групи, яка отримувала препарат, ніж у групи, яка отримувала плацебо (1.9х109/літр проти 0.46х109/літр), проте час, протягом якого кількість нейтрофілів відновлювалась до рівня >0.5x109, значно не вкорочувався. Це може бути завдяки його низькій ефективності та малій кількості пацієнтів. Не було посилення проявів симптому “трансплантант проти господаря”, хоча у групи, що отримувала GM-CSF спостерігався підвищений рівень лімфоцитів між 10 та 15 добою. Важливим було те, що не було випадків того, що лікування збільшує ризик лейкемічних рецедивів, не зважаючи на те, що найдовший період спостереження при цьому був 18 місяців. Виживання серед пацієнтів обох груп було однаковим, проте в подальшому лише 30% процентів доживали до 5 місяців (з обох груп), що досить важко піддаєтья поясненню [18].

При іншому спостереженні використовували GM-CSF при трансплантації кісткового мозку, вільного від Т-лімфоцитів, пацієнтам, частина з яких хворіла на мієлоїдну лейкемію. Завдяки препарату було вкорочено час, необхідний для відновлення нейтрофілів, а також знижено смертність від інфекцій та інші посттрансплантаційні ускладнення, хоча це не стало закономірністю. Випадки бронхопневмонії та обсяги використання антибіотиків зменшились у групі, що отримувала GM-CSF [11].

Потенційно важливими є спостереження того, що GM-CSF можна використовувати для покращення стану хворих, яким було невдало зроблено алогенну трансплантацію кісткового мозку. Раніше єдиною надією для таких пацієнтів була повторна трансплантація, як правило з невтішними результатами. Можливо, в майбутньому GM-CSF займе належне місце в лікуванні таких пацієнтів.

Хворі з вірусом імунодифіциту людини (ВІЛ), поряд із багатьма проблемами, що стосуються дисфункції Т-лімфоцитів, мають ряд інших гематологічних негараздів, частина з яких може бути ятрогенними. Різноманітні цитопенії можуть виникати завдяки ВІЛ-спричиненій інфекції самі по собі. Це може бути підсилене деякими ліками, такими як зидовудин. Іншими проблемами цих пацієнтів є ретиніт, спричинений вірусом цитомегалії, що часто призводить до сліпоти. Лікування цих станів вимагає використання антивірусного агента ганцикловіру, що в свою чергу може призвести до мієлосупресії. Пацієнтам, в яких вже кількість клітин крові знижена, доза ганцикловіру повинна бути зменшена з відповідною втратою ефективності [цит. по 10]. Досить важливо є знайти засоби подолання цієї проблеми.У першій частині досліджень GM-CSF, що вводили хворим на СНІД, спричиняв збільшення кількості периферійних нейтрофілів та еозинофілів, а також помірне підвищення рівня моноцитів. Покращувалась також функція нейтрофілів. У плазмі спостерігалось збільшення рівня ВІЛ р-24 антигену, який знову знижувався під час наступних циклів лікування. Гематологічна токсичність GM-CSF виявилася нижчою, ніж терапія з використанням зидовудину. Було відзначено роль GM-CSF у лікуванні нейтропенії, індукованої ганцикловіром [17].