Ростові фактори та їх клінічне застосування

Для збору СКПК з метою їх наступної трансплантації звичайно використовується доза 10 мкг/кг в день, оскільки при цій дозі досягається найбільший вихід стовбурових клітин у кров. Вводять препарат підшкірно [цит. по 2].

2.2. Гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор. Досліди іn vitro показали, що GM-CSF діє як на дозрілі, так і на недозрілі клітини гранулоцитарно-макрофагального ряду, спричинюючи проліферацію клітин-попередників і диференціацію більш зрілих клітин. GM-CSF може активувати багато функцій фагоцитуючих клітин, включаючи хемотаксис, адгезію, фагоцитоз, втрату грануляції, продукцію супероксидних аніонів, антитілозалежну клітинну цитотоксичність та антипаразитарну активність. У досліді на мишах, GM-CSF, що вводився у черевну порожнину, спричиняв ефект підвищення гранулопоезу з акумуляцією дозрілих нейтрофілів і моноцитів, що спостерігалась у печінці та селезінці. GM-CSF людини, який вводили людиноподібним мавпам, спричиняв помітний лейкоцитоз, що зберігався до 28 днів, який давав (без шкідливих ефектів) збільшення кількості нейтрофілів, еозинофілів, моноцитів і лімфоцитів. Розвивався також незначний ретикулоцитоз. GM-CSF спричиняє однаковий ефект коли його вводять мавпам внутрішньовенозно та підшкірно, проте підшкірний шлях ефективніше викликає лейкоцитоз [13].

GM-CSF є ефективним при введенні нормальним тваринам, а також тваринам, до яких застосовується мієлотоксичне лікування. У мишей, яким давали рекомбінантний GM-CSF шсля мелфалану, спостерігалося вкорочення періоду нейтропенії та зниження загибелі мишей від нейтропенії. Спустошення пулу клітин-попередників гранулоцитів-макрофагів у кістковому мозку і селезінці настає раніше у групи, яка отримує GM-CSF, проте це ще повністю не доведено [14].

Здатність GM-CSF посилювати пpоліферіцію і диференціацію гранулоцитів та макрофагів дає змогу використовувати його в терапії мієлоїдних лейкемій і мієлодиспластних синдромів. Його вплив на функцію нейтрофілів підвищує можливість його використання для збільшення числа нейтрофілів та стимуляції їх функцій у хворих з нейтропенією, а також, можливо, моноцито-мaкрофагальні бактерицидні та протипухлинні властивості. Інші можливі шляхи його використання, що випливають із доклінічних досліджень, базуються на ролі GM-CSF у додатковій терапії інфекційних захворювань, а також його використання у комбінації з іншими цитокінінами для досягнення клінічних відповідей у певних ситуаціях. Наприклад, при апластичних анеміях, пересадках кісткового мозку і для лікування пацієнтів із синдромом набутого імунодифіциту (СНІД) [10].Ранні дослідження властивостей GM-CSF були утруднені тим, що цей ростовий фактор має видову специфічність. GM-CSF призначався хворим із неоперабельними або метастазними саркомами, у яких був здоровий кістковий мозок. У цих пацієнтів GM-CSF підвищував целюлярність кісткового мозку, спричиняв преферійну нейтрофілію та еозинофілію. Також спостерігалось підвищення кількості клітин-попередників у крові [6].

GM-CSF рідко виявляється в периферійній крові. Проте його було виявлено у хворих із гострими грибковими інфекціями. Схоже на те, що GM-CSF не відповідає за постійний гомеостаз, але може відігравати значну роль у стресових ситуаціях та при запаленнях.

Перша стадія досліджень довела, що результатом введення GM-CSF різними способами є лейкоцитоз, коли переважають нейтрофіли та еозинофіли, а рівень моноцитів підвищений незначно. Підшкірне введення є ефективнішим, ніж внутрішньовенне. На ретикулоцити він не має жодного впливу. Вплив на тромбоцити незначний та мінливий. Мінімум тромбоцитів спостерігається в перші 5 днів лікування у більшості пацієнтів, а максимум досягається в наступні 5 днів [цит. по 10].

Спостерігалася активація моноцитів за допомогою GM-CSF з виявленням ними антипухлинних властивостей in vitro. In vivo було виявлено лише одну часткову відповідь проти солідної пухлини. Це була ліпосаркома, яку до того довго лікували. Пацієнт мав 50% зменшення об’єму пухлини після п’яти циклів GM-CSF. Більше протипухлинних ефектів відмічено не було, хоча вичерпних досліджень у цьому напрямку не проводилось [цит. по 10].

“Ефект першої дози” проявляється при внутрішньовенному введенні GM-CSF. Не пізніше як через 20 хвилин після першої дози у багатьох пацієнтів з’являється рум’янець, біль у спині, посилюється потовиділення, починається тошнота, блювання, невимушені спазми ніг, задишка, розвивається гіпотонія, тахикардія та гіпоксія. Ці реакції з найбільшою частотою зустрічаються у пацієнтів із раком легень та у пацієнтів, яким препарат увели шляхо швидкої внутрішньовенної інфузії. Ці реакції не спостерігалися при продовженні курсу GM-CSF, а виникали лише на початку. Іншими порушеннями, що виникали при високих дозах препарату в першій частині досліджень були тромбози, плевральні та перикардіальні крововиливи, запалення та набряки. При нижчих дозах було відмічено висипи на шкірі, загальна слабкість, в’ялість, втрата апетиту, потіння, біль у м’язах, суглобах, гарячка [цит. по 10].