Застосування Амбротард 75 у комплексному лікуванні гострого бронхіту, загострення хронічного бронхіту та ХОЗЛ

Захворювання органів дихання посідають одне з перших місць у структурі захворюваності та смертності населення. В останні роки відмічається тенденція до збільшення захворюваності та смертності внаслідок хронічного бронхіту (ХБ) та хронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ), що суттєво впливає на соціально-економічні показники.Хронічний бронхіт — це дифузне, як правило, незворотне ушкодження бронхів, яке нерідко призводить до порушень дихання, що прогресують. Загострення ХБ відмічаються у хворого в середньому 2–4 рази на рік. Причини загострень можуть бути первинні (трахеобронхіальна інфекція, забруднення повітря) і вторинні (пневмонія, тромбоемболія легеневих артерій, пневмоторакс, травма грудної клітки, побічні ефекти ліків — седативних препаратів, наркотиків, бета-блокаторів, застійна серцева недостатність тощо). Трахеобронхіальна інфекція відіграє роль пошкоджуючого агента: під її впливом розвивається запалення з гіперсекрецією слизу і перебудовою слизової оболонки, особливо епітелію, порушується мукоциліарний транспорт (МЦТ).Джерелом утворення трахеобронхіального слизу є бронхіальні залози (частина залозистих клітин продукує серозний секрет, частина — мукоїдний, основна маса залоз — змішаний), келихоподібні клітини, епітелій термінальних бронхіол і альвеол. У нормі бронхіальний слиз майже на 89–95% складається з води, в якій знаходяться іони Nа+, Сl–, Р3+, Са2+. Решту 3–6% бронхіального слизу становлять нерозчинні макромолекулярні сполуки: високо- і низькомолекулярні нейтральні та кислі глікопротеїни (муцини), що зумовлюють в’язкий характер секрету, — 2–3%; складні білки плазми — альбуміни, глобуліни, глікопротеїни плазми, IgА, IgG, IgЕ; антипротеолітичні ферменти — 1-антихімотрипсин, 1-антитрипсин. Ліпіди, що складають 0,3–0,5% слизу, представлені в основному фосфоліпідами сурфактанта з альвеол і бронхіол та у невеликій кількості — гліцеридами, холестеролами і вільними жирними кислотами. У нормальних умовах трахеобронхіальний слиз характеризується низькою в’язкістю і доброю плинністю. Добовий обсяг бронхіального секрету коливається в широких межах і становить від 10–15 мл до 100–150 мл (в середньому 0,1–0,75 мл на 1 кг маси тіла). Завдяки МЦТ здорова людина не відчуває надлишку слизу, який не викликає рефлекторної кашльової реакції. При запаленні відмічається значне погіршення реологічних параметрів слизу і як наслідок — утруднене її виведення. Причиною цього є зміна якісного складу слизу (збільшення концентрації нейтральних і кислих глікопротеїнів та ін.). Внаслідок зменшення у складі слизу вмісту води і збільшення концентрації муцинів він стає в’язким, що значно погіршує його плинність. Одночасно відмічається гіперпродукція слизу, що до певного моменту має захисний характер; але надалі змінюється не лише кількість, але й якість бронхіального секрету, що порушує дренажну функцію бронхів і впливає на бронхіальну прохідність. Все це зумовлює неадекватний мукоциліарний кліренс і сприяє накопиченню мокротиння. Скупчення бронхіального секрету порушує місцеві імунологічні процеси захисту органів дихання. Встановлено, що при в’язкому бронхіальному секреті знижується вміст у ньому секреторного IgА, що знижує місцевий імунітет, тобто порушується єдиний комплекс захисту органів дихання. Порушення МЦТ дає можливість бактеріям, які потрапили у бронхіальне дерево, розмножуватися, прилипати спочатку до бронхіального слизу, що зібрався, потім до поверхні слизової оболонки, що підвищує мікробну колонізацію дихальних шляхів. Густий бронхіальний секрет зі зниженим бактерицидним потенціалом стає сприятливим живильним середовищем для різних мікроорганізмів (вірусів, бактерій, грибів).Мікроорганізми, що колонізують дихальні шляхи, продукують речовини, які ушкоджують функцію війок (так, токсини Haemophilus influenzae викликають циліостаз, втрату війок, зменшення миготливої активності, гіперсекрецію слизу та його застій), стимулюють гіперпродукцію слизу, порушують вміст місцевих імуноглобулінів (IgA), функцію фагоцитів, уражають трахеобронхіальний епітелій, сприяють виділенню гістаміну. Це призводить до порушення прохідності дихальних шляхів, розвивається або збільшується бронхіальна обструкція. Під впливом інфекційних чинників розвивається оксидантний стрес, на фоні якого виділяється значна кількість активних радикалів у повітропровідних шляхах. З покращенням відділення секрету усувається й один із важливих факторів зворотної бронхіальної обструкції, а також зменшується вірогідність мікробної колонізації дихальних шляхів. Тому при лікуванні хворих на гострий бронхіт, загострення ХБ та ХОЗЛ необхідно використовувати препарати, які покращують або полегшують відділення патологічно зміненого бронхіального секрету, що попереджує мукостаз і покращує мукоциліарний кліренс. Із цією метою найчастіше застосовують муколітичні засоби. Муколітики впливають на гель-фазу бронхіального секрету й ефективно розріджують мокротиння, суттєво не збільшуючи його обсяг. До цієї групи відносяться протеолітичні ферменти, амброксолу гідрохлорид, похідні амінокислоти цистеїну (ацетилцистеїн). Амброксолу гідрохлорид є метаболітом бромгексину і має більш виражений відхаркувальний ефект. Механізм його дії багатофакторний: терапевтичний ефект пов’язаний із деполімеризацією мукопротеїнових і мукополісахаридних молекул мокротиння, нормалізацією функції секреторних клітин і миготливого епітелію слизової оболонки бронхів, а також стимуляцією синтезу та секреції сурфактанта. Завдяки цьому відновлюється ефективний рівень МЦТ, що сприяє адекватному виведенню мокротиння. Він впливає на синтез бронхіального секрету клітинами слизової оболонки бронхів, поліпшує його виділення. У препарата були визначені також протизапальні та антиоксидантні ефекти, пов’язані з його впливом на вивільнення кисневих радикалів та втручанням у метаболізм арахідонової кислоти у вогнищі запалення. Препарат може пригнічувати виділення медіаторів, що беруть участь в алергічному запаленні. Важливою особливістю амброксолу гідрохлориду є його здатність збільшувати вміст сурфактанта — найважливішого фактора місцевого захисту легень, що підтримує їх поверхневий натяг, поліпшує їх розтяжність, полегшує обмін неполярних газів, справляє протинабрякову дію на мембрани альвеол; перешкоджає проникненню патогенних мікроорганізмів у клітини епітелію в легенях, блокуючи його розпад і підсилюючи синтез секрету і його виділення. Дані літератури свідчать про протизапальну та імуномодулюючу дію препарату внаслідок корекції продукції сурфактанта — збільшуючи кількість сурфактанта, він опосередковано посилює МЦТ, прохідність бронхів. Є дані, що якщо мати приймає амброксолу гідрохлорид, відбувається стимуляція синтезу сурфактанта у плода. Підвищуючи МЦТ водночас із посиленням секреції глікопротеїдів, препарат справляє виражений відхаркувальний ефект. Поліпшення функції слизових залоз особливо важливе у хворих із хронічними захворюваннями легень, для яких характерна гіпертрофія бронхіальних залоз із утворенням кист і зменшенням числа серозних клітин. За даними Morgenroth, препарат нормалізує функції змінених серозних і слизових залоз бронхів, сприяє зменшенню кист слизової оболонки й активує продукцію серозного компонента, сприяючи продукції якісно зміненого секрету. Клінічні дослідження дозволили довести активність препарату при профілактиці респіраторного дистрес-синдрому і пульмонального шоку. Амброксолу гідрохлорид не провокує бронхоспазм. Так, у подвійному сліпому плацебо-контрольованому паралельному дослідженні була доведена його здатність знижувати гіперреактивність бронхів, а K.Weissman та співавтори показали статистично достовірне поліпшення показників функцій зовнішнього дихання у хворих із бронхообструкцією і зменшення гіпоксемії на фоні прийому цього муколітика. Установлено, що препарат підсилює місцевий імунітет, активуючи тканинні макрофаги і підвищуючи продукцію секреторного ІgА. Він пригнічує продукцію мононуклеарними клітинами медіаторів запалення IL-1 і фактора некрозу пухлини. Існує припущення, що пригнічення синтезу прозапальних цитокінів здатне покращити перебіг лейкоцит-зумовленого пошкодження легень. У дослідженнях in vitro показана його інгібуюча дія на хемотаксис нейтрофілів. Позитивний ефект амброксолу гідрохлориду у хворих на ХБ і ХОЗЛ був продемонстрований у багатьох клінічних дослідженнях. Амброксолу гідрохлорид добре поєднується з антибіотиками. У ряді робіт показано підвищення під його впливом концентрацій антибіотиків різних груп в альвеолах та слизовій оболонці бронхів. При інфекціях дихальних шляхів внаслідок додавання препарату до антибіотиків підвищується ефективність антибактеріальної терапії та скорочується її тривалість. Ефективність поєднаної терапії антибіотиками та амброксолу гідрохлоридом була показана в плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів із загостренням ХБ та у хворих на пневмонію. Поєднане застосування антибіотиків та амброксолу гідрохлориду не призводить до підвищення частоти розвитку побічних ефектів, оскільки концентрація антибактеріальних препаратів підвищується лише у вогнищі інфекції, а не у плазмі крові. При пероральному прийомі амброксолу гідрохлорид швидко і повністю всмоктується у травному каналі, добре проникає у тканини, особливо в слизову оболонку бронхів. Максимальна концентрація у крові досягається через 1–1,5 год після прийому. Біодоступність становить 70–80%. Період напіввиведення — 8–10 год. Амброксолу гідрохлорид проходить через гематоенцефалічний і плацентарний бар’єри, виділяється з грудним молоком. Метаболізується в печінці шляхом кон’югації з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться, в основному, нирками.Застосовують препарат при гострих і хронічних хворобах органів дихання, у тому числі при бронхіальній астмі, бронхоектатичній хворобі, респіраторному дистрес-синдромі у немовлят. Можна використовувати препарат у дітей будь-якого віку. Можливе застосування у вагітних жінок у II і III триместрах вагітності. Доза для дітей до 5 років становить 7,5 мг 2–3 рази на день, старше 5 років — 15 мг 3 рази на день, старше 12 років — 30 мг 3 рази на добу чи 1 капсула-ретард на добу. Застосування капсул-ретард особливо виправдано у хворих із хронічною патологією органів дихання, при тривалому використанні, коли прийом один раз на добу значно покращує прихільність пацієнтів до лікування.При застосуванні препарату в окремих випадках можливі побічні ефекти: нудота, блювання, діарея, печія, алергічні реакції (висипання на шкірі, кропив’янка, свербіж).Загальними протипоказаннями до призначення муколітичних препаратів є виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у фазі загострення, а також стани, що супроводжуються легеневою кровотечею. Неприпустимо одночасне використання протикашльових та муколітичних препаратів.До переваг препарату належать: різноманітність лікарських форм (таблетки, розчин для перорального прийому, сироп, розчин для інгаляцій та ендобронхіального введення, розчин для ін’єкцій), що дозволяє вводити його різними шляхами, у тому числі комбінуючи їх, а наявність пролонгованої форми — капсули-ретард — значно покращує комплаєнтність пацієнтів. Обмежені клінічні випробування препарату пролонгованої форми амброксолу гідрохлориду — Амбротард 75, капсули по 75 мг виробництва ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ” (Україна) — проводилися на клінічній базі відділення діагностики, терапії та клінічної фармакології захворювань легень Інституту фтизіатрії та пульмонології ім.Ф.Г.Яновського АМН України відповідно до направлення Державного фармакологічного центру і затвердженого Протоколу клінічних випробувань. У дослідженні брали участь 60 хворих на гострий і хронічний бронхіт у фазі загострення та ХОЗЛ у фазі загострення віком 18–60 років (8 осіб віком 21–30 років, 8 — 31–40 років, 15 — 41–50 років, 29 — 51–60 років), що перебували на стаціонарному та амбулаторному лікуванні. Учасники дослідження були розподілені на 2 групи: до основної увійшло 30 хворих — 12 (40%) чоловіків і 18 (60%) жінок, які застосовували в комплексному лікуванні препарат Амбротард 75, капсули по 75 мг виробництва ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ”; до контрольної — теж 30 хворих — 25 (83,3%) чоловіків і 5 (16,7%) жінок, що приймали референтний препарат — Амбробене-ретард, капсули по 75 мг виробництва фірми “Mercle GmbH/ Ratiofarm International GmbH” (Німеччина). Обидва препарати призначали по 1 капулі 1 раз на добу. Тривалість лікування — 14 днів. Хворі обох груп отримували стандартну комплексну базову терапію. Інші муколітичні засоби не призначалися. Статистичну обробку отриманих даних проводили методами варіаційної статистики із застосуванням критерію Стьюдента. Усі учасники дослідження мали клінічні, лабораторні та функціональні ознаки гострого бронхіту (97% — в основній групі, 37% — в контрольній), загострення ХБ (без ознак обструкції дихальних шляхів) (33% і 30% відповідно) та ХОЗЛ (40% і 33% відповідно). Базова комплексна терапія, на фоні якої проводилося дослідження, включала традиційне лікування зазначених захворювань. Реєстрація даних клінічного, лабораторного та інструментального обстежень виконувалася за схемою згідно з протоколом. Уся отримана інформація вносилася до історії хвороби та Індивідуальної реєстраційної форми хворого. Оцінка вираженості симптомів захворювання проводилася пацієнтом за схемою, представленою у таблиці.Переносимість препарату оцінювали на підставі суб’єктивних симптомів і відчуттів, що повідомлялися пацієнтом, а також об’єктивних даних, отриманих лікарем у процесі лікування; враховувалася динаміка лабораторних показників досліджень крові і сечі, а також частота виникнення і характер побічних реакцій: дуже добра — не відзначаються побічні ефекти; добра — спостерігаються незначні побічні ефекти, що не завдають серйозних проблем пацієнту і не потребують відміни препарату; задовільна — спостерігаються побічні ефекти, які впливають на стан пацієнта, але не потребують відміни препарата; незадовільна — має місце небажаний побічний ефект, який справляє значний негативний вплив на стан хворого, вимагає відміни препарату; дуже незадовільна — має місце небажаний побічний ефект, який вимагає відміни препарату і застосування додаткових медичних заходів. Ми звертали особливу увагу на можливі основні ускладнення при прийомі даного препарату: алергічні реакції, шлунково-кишковий дискомфорт, головний біль, збудження. Динаміка показників клінічних даних (вираженості задишки та кашлю) представлена на рисунку 1.Виражена позитивна динаміка клінічних симптомів після курсу лікування із застосуванням амброксолу тривалої дії спостерігалася в обох групах. Так, зменшилися задишка при звичайному фізичному навантаженні у пацієнтів обох груп, зросла майже на однаковий відсоток кількість хворих як в основній, так і в контрольній групах, в яких задишку викликало значне фізичне навантаження. В обох групах у хворих після лікування припинився виснажливий і сильний кашель. На рисунках 2, 3 представлений вплив амброксолу пролонгованої дії на кількість та характер мокротиння у досліджуваних хворих. Усі хворі відмічали покращення відкашлювання мокротиння на 5-ту добу лікування (кашель став м’якшим, відхаркування — легшим) і значне покращення — на 14-ту добу лікування основним і референтним препаратами. Змінилися також характер та кількість мокротиння: після курсу лікування в обох групах у жодного хворого не спостерігалося гнійне мокротиння, лише у деяких хворих (6,7% в обох групах) зберігався слизово-гнійний його характер. Виділення мокротиння скоротилося у хворих обох груп в середньому на 60%.Покращання клінічних симптомів супроводжувалося позитивною динамікою аускультативних ознак (рис. 4, 5). Так, зменшилася кількість хворих із жорстким відтінком дихання (на 46,7% в основній і на 40% — у контрольній групі), зросла кількість хворих із везикулярним диханням (на 46,7 % в обох групах). Розсіяні сухі хрипи вислуховувалися відповідно у 36,7 % та 33,3 % хворих; вологі хрипи — відповідно у 16,6 % та 13,4 % пацієнтів. Показники бронхіальної прохідності та основні легеневі об'єми достовірно не змінювалися у пацієнтів обох груп, але спостерігалася тенденція до покращення цих показників у хворих на ХОЗЛ. Обидва препарати добре переносилися хворими, небажаних проявів не було зафіксовано ні в основній, ні в контрольній групі. Про безпечність препаратів свідчить відсутність їх негативного впливу на показники гемограми та біохімічного дослідження хворих. Висока ефективність досліджуваних препаратів спостерігалася у 27 (90%) хворих основної групи та у 26 (86,7%) — контрольної. Помірна ефективність — відповідно у 3 (6,7%) та 4 (6,7%) учасників дослідження. Це були хворі із гнійно-обструктивним бронхітом із тривалістю захворювання понад 10 років, з тривалим стажем куріння (більше 20 пачко-років), у яких після курсу лікування залишалися клінічні прояви захворювання. Цим пацієнтам було рекомендовано продовжувати комплексне лікування. На рисунку 6 графічно відтворене уявлення пацієнтів і лікаря про ефективність та переносимість досліджуваних препаратів. Варто відмітити дуже добрий комплаєнс (100%) хворих під час проведення цього дослідження — усі вони відзначали зручність прийому препарату один раз на добу, ніхто з досліджуваних не пропустив жодного прийому препарату. Таким чином, Амбротард 75 є високоефективним лікарським препаратом з муколітичною та відхаркувальною дією. При застосуванні у комплексному лікуванні хворих на гострий бронхіт, хронічний бронхіт та ХОЗЛ у фазі загострення він не поступається за своєю ефективністю препарату порівняння — Амбробене-ретард, капсули по 75 мг виробництва фірми “Mercle GmbH/ Ratiofarm International GmbH” (Німеччина). Амбротард 75 добре переноситься хворими, не викликає патологічних змін лабораторних показників при клінічному обстеженні, не спричиняє токсичної дії. Прийом препарату один раз на добу значно покращує прихильність пацієнтів до терапії, підвищує якість їхнього життя.