Молекулярні механізми первинної армакологічної реакції

Реакція лікарської речовини з біологічним субстратом - лігандом може відбуватися за допомогою фізичної, хімічної, фізико-хімічної взаємодії. У деяких випадках ефект лікарського засобу зумовлений якимось одним видом взаємодії з клітинними рецепторами. З позиції загальної фармакології, механізм первинної фармакологічної реакції (лікувальна або токсична дія) - це перенесення електронів і протонів лікарських речовин на тканинні рецептори.

У прояві лікувальної і токсичної дії суттєве значення має гідрофобна взаємодія, коли енергія зв'язків є малою, проте велика кількість довгих аліфатичних ланцюгів сприяє утворенню стабільних систем. Гідрофобна взаємодія відіграє роль у стабілізації конформації біополімерів і утворенні біологічних мембран. До того ж лікарський засіб, утворюючи гідрофобні зв'язки, порушує структуру мембран і відповідні біохімічні і біофізичні процеси.

У фармакологічній реакції суттєве значення має середовище (наявність білка, органічних кислот, біометалів, рН, температура тощо), де відбувається взаємодія між лікарською речовиною і рецептором, яка значною мірою може моделювати кінцевий лікувальний чи токсичний ефект.

Більшість органічних сполук мають складну структуру (стероїдні, піримідинові, піролідинові, хінолінові, індольні, пуринові та ін.), що мають різні радикали (метальні, етильні, бутильні, бензильні, фосфатні, амінні, імідазольні та ін.). Такі сполуки мають одно- чи багатовимірну об'ємну форму. Завдяки участі більшості перерахованих чинників лікарська речовина вибірково зв'язується з біологічними лігандами. Наприклад, фізико-хімічними і квантово-фармакологічними дослідженнями встановлено, що фармакологічні властивості агапурину (пентоксифіліну) зумовлені наявністю в молекулі семи функціонально активних груп. Первинна фармакологічна активність залежить не тільки від типу хімічних зв'язків, а й від реакційної здатності структурної і просторової ізомерії як ксенобіотиків, так і біологічного субстрату.

Структурна і просторова ізомерія означає можливість зміни форми молекул лікарської речовини й біологічного субстрату, чим пояснюється значна біологічна активність хімічно малореактивних молекул.

Просторова ізомерія поділяється на оптичну і геометричну. Крім того, як хімічна структура лікарської речовини,так і компоненти біомембрани мають ще одну властивість - змінювати свою форму, набуваючи комплемептарності (відповідності) один відносно одного. Інакше кажучи, просторові функціональні групи діючої речовини можуть орієнтуватися і адаптуватися до активних центрів макромолекул біосубстрату, у зв'язку з чим полегшується утворення комплексу лікарська речовина + біоліганд.

Рецепторний механізм. Лікарська речовина, що надійшла в організм, може взаємодіяти з будь-якими складовими частинами біомембрани: амінокислотами, ліпідами, вуглеводами, аденіловими нуклеотидами, нікотинамідними коферментами, біметалами, навіть з водою. У процесі еволюції багатоклітинних організмів утворились спеціальні клітинні структури, що забезпечують оптимізацію взаємодії між лікарською речовиною і організмом. Ці специфічні утворення на мембрані клітин називаються рецепторами, а лікарські речовини - рецепторними (медіаторними) речовинами.

Вперше поняття «рецептор» було введено П. Ерліхом на початку XX ст. Подальшому розвитку рецепторної концепції ефектів лікарських засобів сприяв S.I.N. Langley (1905, 1907), який встановив, що рецептори є об'єктом первинного впливу хімічних сполук на тканини органа.

Медіаторний механізм. За останні десятиріччя найбільш інтенсивно вивчалась роль в організмі адрено-, холіно-, серотоніно- опіатних, гістамінових, дофамінових, ГАМК-ергічних, бензодіазепінових, пуринергічних та інших рецепторів. Показано, що процес передачі імпульсу з нерва на тканину має складний характер, що полягає в синтезі, депонуванні, вивільненні медіатора, взаємодії з рецептором, а також інактивації медіатора. На цій основі створено велику кількість лікарських засобів. Підвищення функції того чи іншого нерва зумовлено міметичним, а пригнічення -блокуючим ефектами. Створені як агоністи (міметики), що діють в одному напрямі, так і антагоністи (блокатори), що діють протилежно. Значний внесок у вивчення медіаторних засобів внесли 0.І. Черкес (1960), С В. Анічков (1980), Ф. П. Тринус (1989), П. В. Сергеев (1996), І.В. Комісаров (1997) та інші вчені.Існують також інші механізми дії лікарських засобів. Антидоти (унітіол, натрію тіосульфат) виявляють лікувальний ефект утворенням комплексів із солями важких металів (ртуть, свинець тощо), які швидко виводяться з організму. Натрієві солі органічних і вугільної кислот підвищують лужний резерв крові, рН сечі. Детергенти, абсорбуючись на поверхні мембрани мікроорганізмів, порушують її проникність, сприяють виведенню з протоплазми електролітів, амінокислот, призводять до розвитку своєрідного осмотичного шоку і загибелі мікробної клітини. Галоїди, окисники і пероксиди викликають окиснення компонентів мембрани мікроорганізмів і їх загибель. Механізм дії фенолів, формальдегіду, солей важких металів полягає у властивості цих сполук викликати денатурацію білка, порушення функції клітинних мембран і субклітинних структур.