Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів
При вивченні нуклеофільного заміщення метилтіогрупи у сполуках 1 і З на залишок ароматичного аміну встановлено, що оптимальним є нагрівання еквімолярної суміші відповідних реагентів без розчинника на масляному огрівнику при температурі 150-170 °С. Відмічено, що вихід 4-аміно-З-ариламіно-6-К-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (2 а-в) нижчий, ніж дезамінованих 3-ариламінотриазинів (4 а-в).
У спектрах ПМР 6-К-3-ариламіно-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (4 а-в) однопротонний синглет NH-групи триазинового кільця зареєстрований у ділянці 11,72-11,97 м.д., тоді як сигнал NН-групи залишку ариламіну розташований у більш сильному полі при 8,39 - 9,13 м.д. Аналогічний сигнал амідинового протона похідних 4-аміно-6-К-3-ариламіно-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (2 а-в) спостерігається приблизно у тій же ділянці спектра - 8,94- 9,58 м.д. Характерною особливістю спектрів сполук (2 а-в) є наявність двопротонного синглету NNН2-аміногрупи у ділянці 5,58-5,72 м.д..
СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧНЕ ВИЗНАЧЕННЯ 10-АЛКІЛПОХІДНИХ ФЕНОТІАЗИНУ В ЛІКАРСЬКИХ ФОРМАХ З ВИКОРИСТАННЯМ ПЕРОКСИКИСЛОТНОГО ОКИСНЕННЯ
Лікарські препарати аміназин, етаперазин, трифтазин, тіоридазин і ди¬празин за хімічною будовою належать до 10-алкілпохідних фенотіазину і ши¬роко застосовуються у клінічній практиці як седативні, нейролептичні, а також протигістамінні і протиблювотні (дипразин, етаперазин) засоби.
Кількісне визначення препаратів у субстанціях згідно з нормативно-тех¬нічною документацією (НТД) виконують методом неводної ацидиметрії або алкаліметрії - потенціометричне (дипразин), у пігулках і драже - методом прямої УФ-спектрофотометрії або алкаліметрично (дипразин), а в розчинах для ін'єкцій - за вмістом азоту за К'єльдалем (аміназин), методом УФ-спектрофотометрії або алкаліметрично після вилучення визначуваної ре¬човини досліджуваного розчину (дипразин).Крім офіційних, у літературі описано високочутливі методики кількісного визначення похідних фенотіазину в лікарських формах методами хроматографії, спектрофотометрії, екстракційної фотометрії, потенціометрії, амперометрії, полярографії, флуориметрії, хемілюмінесценції, кінетичним методом аналізу та ін.
Зокрема, для спектрофотометричного визначення фенотіазинів переваж¬но використовують реакції одноелектронного окиснення їх до забарвлених катіон-радикалів фенотіазонію, а визначення виконують у сильно кислому середовищі за характерною смугою вбирання світла у видимій ділянці спектра. Як окисники запропоновано пербромат, N-сукцинімід, хлорамін, молібдат, гексаціаноферат, солі феруму (111), церію (IV), монопероксосульфатна та азотна кислоти, пероксид водню та ін. Переважна більшість з них незадовільна з різних причин: вимагають нагрівання, максимально можлива оптична густина розчину встановлюється здебільшого протягом тривалого часу. Вихід продукту аналітичної реакції знач¬ною мірою залежить від умов її проведення: вільні радикали фенотіазонію стійкі лише у сильно кислому середовищі і піддаються гідролізу з утворенням без¬барвних S-оксидів. Для одержання задовільних результатів слід суворо дотри¬муватися постійності умов виконання реакцій зі стандартним і досліджуваним розчинами.
Неабиякий інтерес для спектрофотометричного визначення похідних фенотіазину виявляють реакції пероксикислотного окиснення з утворенням відпо¬відних сульфоксидних похідних. Для пероксикислотного окиснення на відміну від багатьох інших відомих реагентів на фенотіазини характерне швидке до¬сягнення та стале значення величини оптичної густини розчинів продуктів реакції в широкому інтервалі рН середовища.
Так, визначення дипразину (прометазину) у розчині для вживання реr оs згідно з Фармакопеєю Великобританії пропонується виконувати після його попереднього окиснення до S-оксиду виготовленим іn situ розчином пероцтової кислоти. Утворення сульфоксиду в даній реакції відбувається за ра¬хунок електрофільної атаки β-атома кисню пероксикислоти на атом сірки згідно з рівнянням.
Однак використана як окисник пероцтова кислота - малотривка сполу¬ка, а наявність пероксиду водню у її розчинах може ускладнювати аналіз внас¬лідок ініціювання перебігу побічних реакцій окиснення. Мабуть, через те аналіз розчину дипразину за вищезгаданою методикою виконують лише після попе¬реднього вилучення дипразину з досліджуваної лікарської форми.
Цих недоліків можна уникнути, застосовуючи замість пероцтової кислоти як окисник вищі аліфатичні дипероксикарбонові кислоти. У розведених розчинах вищі аліфатичні пероксикислоти значно стійкіші порівняно з пероцтовою кис¬лотою. Реакції їх термолізу та гідролітичного розщеплення в умовах аналізу - кінетичне загальмовані, а тому пероксид водню не утворюється, їх легко одержа¬ти з дикарбонових кислот і пероксиду водню в чистому стані і достатньо тривкі у часі. Реальний окисно-відновний потенціал розчинів дипероксидикар-бонових кислот у середовищі 0,1 М хлористоводневої кислоти і 0,2 М калію хлориду становить 1,56 В, що свідчить про їх порівняно високу окиснювальну здатність. Характерною особливістю розчинів дипероксидикарбонових кис¬лот є відсутність впливу відповідних дикарбонових кислот - продуктів їх термічного розпаду - на величину електрохімічного потенціалу системи.