Багатокомпонентні розчини для інфузій і перспективи їх удосконалення
Багатокомпонентні розчини для інфузій і перспективи їх удосконалення
ЗМІСТ
1.Вступ.
2.Огляд літератури.
2.1. Характеристика і класифікація розчинів для інфузій, їх відмінності
від ін'єкційних розчинів.
2.2. Вимоги ДФ ХІ вид. та інших нормативних документів до розчинів
для інфузій.
2.3. Значення ізотонічності інфузійних розчинів для організму.
2.4. Способи розрахунку ізотонічних концентрацій.
2.5. Осмолярність (осмоляльність) інфузійних розчинів, її значення для
підтримання осмотичного гомеостазу організму.
2.6. Методи визначення осмолярності інфузійних розчинів.
2.7. Технологія багатокомпонентних розчинів для ін фузій і контроль їх
якості.
2.8. Упаковка і зберігання інфузійних розчинів. Вплив таро-
пакувальних засобів на стабільність розчинів.
2.9. Засоби малої механізації, що використовуються в технології
інфузійних розчинів.
2.10. Перспективи вдосконалення якості багатокомпонентних розчинів
для інфузій.
3. Експериментальна частина.
3.1. Склад прописів інфузійних розчинів, які найчастіше готуються в
аптеці
3.2. Розрахунок осмолярності окремих розчинів для ін фузій.
3.3. Технологія окремих прописів полііонних інфузійних розчинів.
3.4. Аналіз відповідності умов приготування розчинів і
технологічного процесу вимогам нормативних документів.
4. Висновки та рекомендації щодо вдосконалення технології і якості розчинів для інфузій.
5. Список літератури.
ВСТУП
До лікарських форм, які повинні готуватися в асептичних умовах, належать:
ü Лікарські форми для ін’єкцій;
ü Лікарські форми для лікування очей;
ü Лікарські форми з антибіотиками;
ü Лікарські форми для дітей.
Усі лікарські форми характеризуються тим, що в них не повинно міститися мікроорганізмів та їх спор.
Необхідність одержання стерильних і асептично приготованих лікарських форм викликана особливим способом їх застосування, наприклад, ін’єкції вводяться в організм через порожнисту голку с порушеннями цілісності шкірних і слизових покривів. Наявність у них мікроорганізмів може привести до інфікування організму, а отже, до важких наслідків. Лікарські форми з антибіотиками вимагають асептичних умов приготування, так як у присутності мікроорганізмів втрачають свою активність.
Перераховані лікарські форми незалежно від того, піддаються вони подальшій стерилізації чи ні, повинні готуватися в асептичних умовах. Санітарні вимоги при приготуванні ліків в асептичних умовах регламентуються наказом МОЗ України №139 від 14.06.93. „Про затвердження інструкції по санітарно-протиепідимічному режиму аптек”.
При виданні державних фармакопей стерильним лікарським формам також приділяється велика увага.
2.ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
2.1. Інфузійні розчини – це парентеральні лікарські засоби, які вводяться в організм людини у великих кількостях (більше 100 мл) і використовується з певною функціональною метою.
При втраті крові, порушенні водно електролітного балансу і кислотно-лужного стану організму виникає необхідність введення в кров'яне русло значних об'ємів кровозамінюючих рідин. Найпростіший з них – ізотонічний розчин натрію хлориду, введення якого має сприятливу гемодинамічну дію. Проте цей розчин не може підтримувати постійний іонний склад плазми, і в ряді випадків необхідне введення складніших розчинів, до складу яких входять ряд солей, які є в плазмі крові.
Розчини, які за складом розчинених речовин здатні підтримувати життєдіяльність клітин та органів і не викликають суттєвих зсувів фізіологічної рівноваги в організмі, називаються плазмозаміняючими розчинами (раніше називалися фізіологічними, або кровозаміняючими рідинами).
На цій підставі неправильно називати фізіологічним ізотонічний розчин натрію хлориду, введення великих доз якого приводить до зміни співвідношення між мінеральними солями плазми, викликає хворобливий стан у вигляді „сольової пропасниці”, а інколи – „сольову глікозурію”.
Зараз прийнята класифікація, яка ділить плазмозаміняючі розчини на такі групи:
ü Регулятори водно-сольової і кислотно-лужної рівноваги ( розчин Рінгера, Рінгера-Локка, лактасоль, ацесоль, дисоль, трисоль, хлосоль, квартасоль та ін.) , сольові розчини, осмодіуретики. Здійснюють корекцію складу крові при зневодненні.
ü Гемодинамічні (протишокові) кровозамінники ( поліглюкін, реополіглюкін, желатиноль, декстран). Призначені для лікування шоку різного походження і відновлення порушень гемодинаміки, в тому числі мікроциркуляції, при використанні апаратів штучного кровообігу для розведення крові під час операції і т.д.
ü Дезинтоксикаційні кровозамінники (гемодез, полідез). Сприяють виведенню токсинів при інтоксикаціях різної етіології.
ü Препарати для парентерального живлення (гідролізин, амінопептид, поліамін). Служать для забезпечення енергетичних ресурсів організму, доставки живильних речовин до органів і тканин.ü Кровозамінники з функцією перенесення кисню. Призначені для відновлення дихальної функції крові.
ü Кровозамінники комплексної дії. Мають широкий діапазон дії, можуть комбінувати декілька груп плазмозаміняючих розчинів.
До ін’єкційних лікарських форм належать стерильні водні і неводні розчини, суспензії, емульсії і сухі тверді речовини (порошки, пористі маси, таблетки), які розчиняють у стерильному розчиннику безпосередньо перед введенням.
Ці специфічні лікарські форми відомі під загальною назвою ін’єкції. Вони становлять 30-40% від загальної рецептури аптек.
Ін’єкційний спосіб введення ліків має позитивні способи і недоліки. До переваг можна віднести:
ü Повнота всмоктування і швидкість дії лікарських речовин, що вводяться, іноді через декілька секунд;
ü Лікарські препарати вводяться, минувши такі захисні бар’єри організму як шлунково-кишковий тракт і печінка, де під впливом ферментів можуть змінюватися, інколи й руйнуються лікарські речовини;
ü При цьому методі введення повністю виключаються незручності, пов’язані з неприємним запахом і смаком ліків;
ü Є можливість точно дозувати ліки;
ü У деяких випадках можлива локалізація дії лікарських речовин;
ü Є можливість вводити ліки хворому, який перебуває в непритомному стані;
ü Є можливість заміни крові рідинами після значних її втрат – основна функція ін фузій;
ü Є можливість заготовки стерильних ліків про запас.
У той же час ін’єкційний спосіб введення має ряд недоліків:
ü Виникає серйозна небезпека внесення інфекції в організм;
ü При введенні розчинів у кров виникає небезпека емболії внаслідок попадання твердих частин або бульбашок повітря з діаметром, переважаючим діаметр дрібних судин (при емболії судин, живлячих мозок, можлива смерть) – це практично виключено при інфузійному введенні;
ü Наноситься травма хворому як фізично, так і морально;
ü Застосування методу введення пов’язана з необхідністю залучення медичного персоналу;
ü Введення ліків може викликати зрушення тиску, рН середовища і т.д., особливо при введенні великої кількості розчину внутрівенно або внутріартеріально.
2.2. Залежно від призначення розрізняють і вимоги до окремих груп інфузійних розчинів, але загальним для них є те, що вони повинні повністю виводитись з організму і бути нетоксичними. Основні вимоги до ін’єкційних лікарських форм:
ü Стерильність (повна відсутність життєздатних мікроорганізмів);
ü Ін’єкційні лікарські форми повинні бути апірогенними;
ü Ін’єкційні розчини повинні бути прозорі в порівнянні з дистильованою водою або іншими розчинниками;
ü Ін’єкційні розчини повинні бути стабільними в процесі використання, виготовлення і зберігання
у відповідність за вказівками у спеціальних статтях ДФ.
Підготовка води при виробництві (виготовленні)
лікарських засобів повинна здійснюватися у відповідності до вимог
ДФУ (доповнення 1) до води очищеної та води для ін'єкцій, згідно наказу МОЗ України № 626.
Воду очищену слід одержувати з питної води,
використовувати свіжоприготованою або протягом трьох діб з моменту
її одержання за умови зберігання у закритих ємностях, які
виготовлені з матеріалів, що не змінюють властивостей води і
захищають її від сторонніх часток і мікробіологічних забруднень.
Воду для ін'єкцій одержують із води питної або води
очищеної шляхом дистиляції на обладнанні, частини якого, що
контактують із водою, виготовлені з нейтрального скла, кварцу або
підхожого металу (ДФУ (доповнення 1). Вона повинна відповідати
всім вимогам, які пред'являються до води очищеної, та не містити
пірогенів. Її слід використовувати свіжоприготовленою або
зберігати при відповідній температурі, але не більше 24 годин, у
закритих ємностях, які виготовлені з матеріалів, що не змінюють
властивостей води і захищають її від механічних включень та
мікробіологічних забруднень.
Для приготування внутрішньовенних інфузійних
лікарських засобів, ін'єкційних лікарських засобів в асептичних
умовах необхідно використовувати стерильну воду для ін'єкцій.
Вода очищена кожного дня (з кожного балона, а при
поданні води трубопроводом - на кожному робочому місці); вода,
призначена для виробництва парентеральних лікарських засобів,
лікарських засобів для немовлят, офтальмологічних та інших
неін'єкційних лікарських засобів, до яких ставляться вимоги щодо
стерильності, перевіряється за всіма показниками відповідно до ДФУ
(доповнення 1). Результати аналізів заносяться до відповідного
журналу (додатки 1, 2). Вода для ін'єкцій повинна витримувати
випробування на бактеріальні ендотоксини відповідно до вимог ДФУ.
Одна з основних вимог до інфузійних розчинів, що вводяться в значній кількості при крововтратах, - дотримання фізіологічної відповідності між складом рідини організму та ін’єкційною рідиною.Така відповідність досягається за умови, якщо рідина, яка вводиться в організм, матиме:
ü Відповідність осмотичного тиску розчину, що вводиться, осмотичному тиску рідин організму (ізотонія);
ü Певну концентрацію, склад і співвідношення іонів (ізоіонія);
ü Певне рН розчину (ізогідрія);
ü Певну в’язкість.
Таким чином, плазмозамінюючими називають такі розчини, які за своїм осмотичним тиском, іонним складом і значенням рН близькі до кров’яної плазми.
3.3. Ізотонічні розчини – це розчини, які мають осмотичний тиск, рівний осмотичному тиску рідин організму (крові, плазми, лімфи, слізної рідини та ін.).
Осмотичний тиск плазми крові та слізної рідини організму в нормі знаходиться на рівні 7,4 атмосфери (72,82*104 Па).
При введенні в організм будь-якого розчину індиферентної речовини, який відхиляється від природного осмотичного тиску сироватки, викликає різко виражене почуття болю, яке буде тим сильніше, чим більше відрізняється осмотичний тиск розчину, що вводиться, і рідини організму.
При введенні розчину з великим осмотичним тиском (гіпертонічний розчин)у результаті різниці осмотичних тисків всередині клітини або еритроцитів і оточуючою їх плазмою починається рух води з еритроцита до вирівнювання осмотичних тисків. Еритроцити при цьому, позбавляючись частини води, втрачають свою форму – відбувається плазмоліз.
Гіпертонічні розчини в медичній практиці використовуються для зняття набряків. Гіпертонічні розчини натрію хлориду в концентраціях 3,5 і 10% застосовують зовнішньо для відтоку гною при лікуванні гнійних ран, вони також мають протимікробну дію.
Якщо вводиться розчин з низьким осмотичним тиском (гіпотонічний розчин), рідина при цьому проникає в середину клітини або еритроцита. Еритроцити починають розбухати, і при більшій різниці в осмотичних тисках оболонка не витримує тиску і розривається. Настає явище, що називається гемолізом. Клітина або еритроцит при цьому гинуть і перетворюються в стороннє тіло, яке може викликати закупорку життєво важливих капілярів або судин, настає параліч окремих органів або й смерть. Тому такі розчини вводяться в невеликій кількості. Доцільно замість гіпотонічних розчинів прописувати ізотонічні.
2.4. Ізотонічні розчини готують за всіма правилами приготування розчинів для ін’єкцій, але лікар може виписати рецепт, де не вказані ізотонічні концентрації прописаної лікарської речовини. У цьому випадку провізор-технолог повинен розрахувати ізотонічну концентрацію.
Існує декілька способів розрахунку ізотонічних концентрацій.
1. Метод розрахунку ізотонічних концентрацій, оснований на законі Вант-Гоффа або рівнянні Менделєєва-Клапейрона. За законом Авогадро і Жерара 1 грам-молекула газоподібної речовини при 00 С і тиску 760мм рт. ст. займає об’єм 22,4л. Цей закон можна віднести і до розчинів з невисокою концентрацією речовин.
Щоб одержати осмотичний тиск, рівний осмотичному тиску сироватки крові 7,4 атмосфери, необхідно 1 грам-молекулу речовини розчинити в меншій кількості води: 22,4/7,4 = 3, 03л.
Але враховуючи, що тиск зростає пропорційно абсолютній температурі, необхідно внести поправку на температуру тіла людини +370 /2730 + 370 = 3100/. Отже для збереження в розчині осмотичного тиску в 7,4 атмосфери 1 грам-моль речовини слід розчинити не в 3,03л розчинника, а в дещо більшій кількості води.
З 1 грам-моля недисоціюючої речовини треба приготувати розчин:
3,03л – 2730
( 3,03л * 310)
Хл – 3100 Х = 273 =3, 44.
Проте в аптечних умовах доцільно вести розрахунки для приготування 1л розчину:
1 г/моль – 3,44л
Х г/молей – 1л; Х = 1,0/3,44 = 0, 29 г/моля.
Отже, для приготування 1 л якої-небудь лікарської речовини (не електроліту) необхідно взяти 0,29 грам-моля цієї речовини, розчинити у воді і довести об’єм розчину до 1 л:
m = 0,29 М або 0,29 = m/M,
де m – кількість речовини, необхідна для приготування 1л розчину ізотонічного, г;
0,29 – фактор ізотонії речовини-неелектроліта;
М – молекулярна маса даної лікарської речовини.
Залежність між осмотичним тиском, температурою, об’ємом і концентрацією в розбавленому розчині неелектроліта можна виразити рівнянням Менделєєва-Клапейрона : р* V=n*R*T,
де p – осмотичний тиск плазми крові, р=7,4 ат;
V – об’єм розчину, 1 л;
R – газова постійна, виражена для даного випадку в атмосферо-літрах, = 0,082;
n – число грам-молекул розчиненої речовини;
T – абсолютна температура тіла 3100.
Необхідно знайти число n = (р V) / (R Т); n = m / М,
m р V М*р* V М * 7,4
Тоді = або m = = = М*0,29
М RТ R * Т 0,082*310
Отже, при використанні розрахунків основаних на законі Менделєєва-Клапейрона, щоб приготувати 1л ізотонічного розчину будь-якого неелектроліта, необхідно взяти 0,29 грам-моля цієї речовини на 1л розчину.
Наприклад, необхідно розрахувати ізотонічну концентрацію розчину глюкози. Молекулярна маса глюкози становить 180,18. На 1л ізотонічного розчину потрібно глюкози:m = М * 0,29; 180,18*0,29 = 52,22 г/л, розчин глюкози в концентрації 5,22% ізотонічний.
При розрахунку ізотонічних концентрацій електролітів як за законом Вант-Гоффа, так і рівнянням Мендєлєєва-Клапейрона слід внести поправку, тобто величину М*0,29 необхідно розділити на ізотонічний коефіцієнт „і”, який показує, у скільки разів збільшується число часток при дисоціації (порівняно з недисоціюючою речовиною) і чисельно рівний:
і = 1 + α (n – 1),
де і – ізотонічний коефіцієнт;
α – ступінь електролітичної дисоціації;
n – число часток, утворюваних з однієї молекули речовини при дисоціації.
Наприклад , при дисоціації натрію хлориду утворюється дві частки ( іон Na+ та іон Cl- ). Тоді , підставляючи в формулу значення α = 0,86 (береться з таблиць) і n = 2, одержують:
і = 1 + 0,86 (2-1)
і = 1 + 0,86 = 1,86, отже , для NaCl і йому подібних бінарних електролітів з однозарядними іонами і = 1,86.
Рівняння Менделєєва-Клапейрона з ізотонічним коефіцієнтом
m
р*V= і RТ тоді, вирішуючи рівняння, у відношенні m знаходять:
М
р* V*М 7,4*1*М 0,29*М
m= = = .
і *R * Т і * 0,082 *810 і
Для NaCl m = (0,29 * 58,45) / 1,84 = 9,06 г.
Отже, для приготування 1 л ізотонічного розчину NaCl необхідно взяти 9,06 г або ізотонічним буде розчин NaCl в концентрації 0,9%.
2. Метод розрахунку ізотонічних концентрацій за законом Рауля, або кріоскопічним методом. За законом Рауля тиск пари над розчином пропорційний молярній частці розчиненої речовини.
Висновок із цього закону встановлює залежність між зниженням тиску пари, концентрацією речовини в розчині та його температурою замерзання, а саме : зниження температури замерзання (депресія) пропорційне зниженню тиску пари і, отже, пропорційне концентрації розчиненої речовини в розчині. Ізотонічні розчини різних речовин замерзають при одній і тій же температурі, тобто мають однакову температурну депресію 0,52 0С.
Отже, якщо приготовлений розчин будь-якої речовини матиме депресію, рівну 0,52 0С, то він буде ізотонічний сироватці крові (t – 0.52 0C – депресія сироватки крові). Знаючи депресію 1% розчину будь-якої речовини, можна визначити її ізотонічну концентрацію.
Депресії 1% розчинів можна позначити Δt, тоді визначають концентрацію розчину, що має депресію рівну 0,520С, за такою формулою:
1 % - Δt0 0,52
Х – 0,52 0С , Х % =
Δt
Наприклад, визначити ізотонічну концентрацію глюкози Х , якщо Δt= 0,10С.
1 % - 0,1 0,52
Х – 0,52 0С , Х = = 5,2 %.
0,1
Отже, ізотонічна концентрація розчину глюкози становитиме 5,2%.
При розрахунку кількості речовини, необхідної для одержання ізотонічного розчину, користуються формулою:
0,520* V
m 1=
Δt * 100
де m1 – кількість речовини, необхідна для ізотонування, г;
V – об’єм розчину за прописом у рецепті, мл.
Необхідно розрахувати кількість глюкози на 200 мл ізотонічного розчину: 0,52 * 200
m 1 = = 10,4 г глюкози необхідно на 200 мл .
0,1 * 100
3. Розрахунок ізотонічних концентрацій з використанням еквівалентів по натрію хлориду. Більш універсальним і точним методом розрахунку ізотонічних концентрацій розчинів є фармакопейний метод (прийнятий ДФ ХІ), оснований на використанні ізотонічних еквівалентів лікарських речовин по натрію хлориду. В аптечній практиці вн використовується найчастіше.
Ізотонічним еквівалентом (Е) по натрію хлориду називають кількість натрію хлориду, яка створює в тих же умовах осмотичний тиск, однаковий з осмотичним тиском одного граму лікарської речовини.
Наприклад,1 грам новокаїну за своїм осмотичним ефектом еквівалентний 0,18 г натрію хлориду. Це означає, що 0,18 г натрію хлориду і 1 грам новокаїну створюють однаковий осмотичний тиск і в рівних умовах ізотонують однакові об’єми водного розчину.
Знаючи еквіваленти по натрію хлориду, можна ізотонувати будь-які розчини, а також визначити ізотонічну концентрацію. Наприклад, 1,0 г новокаїну еквівалентний 0,18 г натрію хлориду, а 0.9 г натрію хлориду – Х г новокаїну. Тоді Х = ( 0,9*1,0) / 0,18 = 5,0 г, ізотонічна концентрація новокаїну становить 5%.
У деяких випадках (несумісність) для ізотонування використовують не натрію хлорид, а іншу речовину – глюкозу.
Наприклад. Rp.: Solutionis
Hexamethylentetramini 3% 100ml
Glucosi q.s.
Ut fiat solutio isotonica
Da. Signa. Для внутрівенного введення.
Для приготування 100 мл ізотонічного розчину NaCl потрібно було б 0,9г;
1,0 г гексаметилентетраміну – 0,25 г натрію хлориду
3,0 г гексаметилентетраміну – Х г натрію хлориду
Х = (3*0,25) / 1,0 = 0,75 г, отже натрію хлориду треба 0,9 – 0,75 = 0,15 г.
Але в рецепті вказано, що розчин необхідно ізотонувати глюкозою. Ізотонічний еквівалент глюкози по натрію хлориду = 0,18, це значить, що 0,18 г натрію хлориду відповідає 1 г глюкози, а розраховані 0,15г натрію хлориду – 0,83 г глюкози (Х = (1*0,15) / 0,18 = 0,83). Таким чином, за наведеним рецептом для ізотонування потрібно 0,15 г натрію хлориду або 0,83 г глюкози.4. Розрахунок ізотонічних концентрацій за формулами. Осмотичний тиск у водних розчинах однієї або декількох речовин (який дорівнює осматичному тиску 0,9% розчину натрію хлориду) можна виразити таким рівнянням:
m1×E1+m2×E2+ .+mn×En+mx×Ex = 0,009×V,
звідки mx = (1/x) × 0,009× V – (m1×E1+m2×E2+ .+mn×En), (1)
де mx – маса шуканої речовини, г;
Ех – ізотонічний еквівалент по натрію хлориду шуканої речовини;
m1, m2 . – маси прописаних в рецепті речовин;
Е1, Е2 . – ізотонічні еквіваленти речовин по натрію хлориду;
V – об’єм розчину.
За формулою (1) можна визначити кількість різних лікарських або допоміжних речовин, які необхідно добавити до розчину до ізотонії для водних ін’єкцій, очних крапель, примочок, полоскань.
Ізотонічний розчин натрію хлориду (0,9%) створює осмотичний тиск, який дорівнює 7,4 ат. Такий же осмотичний тиск має плазма крові. Визначити осмотичний тиск в ін’єкційному розчині, очних краплях можна за такою формулою:
(m1×E1+m2×E2+ .+mn×En) × 7,4 × 100
Р= , (2)
0,9 × V
де Р – осмотичний тиск, ат.
Кількість речовин, які повинні бути в розчині (зберігаючи їх співвідношення і при цьому розчин повинен бути ізотонічним), можна розрахувати за такою формулою:
0.009 × V × m
mm(123) = , (3)
m1×E1+m2×E2+ .+mn×En
де mm – маса шуканої речовини, г.
Розрахунок за цією формулою можна проводити для гіпертонічних розчинів з метою зменшення кількості речовин і наведення розчинів до норми (ізотонії).
2.5-2.6. Математичні розрахунки концентрації електролітів. Вміст електролітів у плазмі крові і рідинах організму виражається через концентрацію іонів у міліграмЕквівалентах (мЕкв). У сучасній медичній практиці міліграм еквівалент прийнято виражати через міліВаль (мВаль). Традиційно для зручності приготування та дозування компонентів, у фармацевтичній практиці концентрація ін фузійних розчинів, які застосовуються для корекції порушень водно-електролітної рівноваги виражається у грамах або міліграмах, чи у відсотках. Однак у розчинах, призначених хворим, вказані одиниці потрібно узгоджувати з рівнем електролітів у плазмі крові, який подається у мЕкв або шваль.
Тому в останні роки в ряді Фармакопей ( Великобританії, США, Польщі) прийнято виражати концентрацію електролітів або їх солей у грамах і мЕкв або мВалях, а неелектролітів – у міліМолях.
М.м. М.м.
1 мЕкв= (1) 1 мМоль= (4)
1000× валентність 1000
1000 × валентність
к-сть мЕкв в 1г= (2)
М.м.
1000 × валентність
к-сть мЕкв= m× (3)
М.м.
1000
к-сть мМоль в 1г= (5)
М.м.
1000
к-сть мМоль = m× (6)
М.м.
З метою визначення концентрації розчинів у мЕкв (мВаль) або мМоль в 1л можна використовувати формули:
1000 × валентність
мЕкв/л = m/л × (7)
М.м.
1000
мМоль/л = m/л × (8)
М.м.
Відповідно до вимог Фармакопеї, прописи інфузійних розчинів електролітів і неелектролітів вимагають значення осмолярності.
Одиниця, яка виражає осмотичний тиск – осмоль – це тиск, який дорівнює такому, що створює при температурі 00С ідеальний розчин недисоційованої речовини 1 М концентрації. Значення осмотичного тиску залежить від кількості осмотично активних частинок або іонів, які знаходяться в 1л розчину.
При наявності речовин, які не дисоціюють (глюкоза, фруктоза, сахароза, манітол, сорбітом, ксилітом), 1 мМоль створює осмотичний тиск, що дорівнює 1 мОсмоль. У речовин, які дисоціюють у розчинах, осмотичний тиск залежить від кількості частинок, що утворюються в розчині в результаті дисоціації.
1000 × n
мОсмоль/л = m/л × (9),
М.м.
де n – кількість іонів на які дисоціює сполука.
Розчини, що рівні за осмолярністю 0,9% розчину натрію хлориду, називають ізоосмолярними (ізотонічними).
Характеристика інфузійних розчинів, залежно від значення осмотичного тиску
Осмотичний тиск (мОсмоль/л) Характер розчину
Нижче 253 Сильно гіпоосмотичний
253-280 Гіпоосмотичний
280-301 Ізоосмотичний
301-334 Гіперосмотичний
Вище 334 Сильно гіперосмотичний
Осмолярність плазми крові здорового організму становить 285 мОсмоль/л. Величина осмолярності має значення для регулювання швидкості введення інфузійних розчинів у кров’яне русло. Так, ізотонічні розчини (280-300 мОсмоль/л) – можна вводити зі швидкістю 120 крапель/хв., розчин манітолу 20% (1100 мОсмоль/л) – 20 – 60 крапель/хв., розчин натрію гідрокарбонату 8,4% (2000 мОсмоль/л) – 40 крапель/хв. У загальному, швидкість вливання розчинів обернено пропорційна величині їх осмолярності.
2.7. Ще в минулому сторіччі було встановлено, що в ізотонічних розчинах чистих солей, у тому числі і натрію хлориду, ізольовані органи тварин переживають на протязі обмеженого терміну. Проведеними дослідами із заплідненими яйцями морських їжаків, поміщеними в ізотонічний розчин натрію хлориду, встановлено, що ці клітини гинуть при різних обставинах:ü Одні клітини, втрачаючи пігмент, гинуть, перетворюючись на ”тіні ” клітин;
ü Інші, зберігаючи пігмент, піддалися зернистому розпаду.
Однак, вказані явища зникали при введенні в розчин іонів калію та кальцію. Калій запобігає розпаду клітини від зернистого розпаду, а кальцій – від депігментації.
Цими дослідами встановлено, що у кров’яне русло слід вводити рідини, здатні підтримувати життєздатність клітин переживаючих органів, не викликаючи зсувів фізіологічної рівноваги в організмі – вони мають бути ізотонічними і містити взаїмознешкоджуючий комплекс іонів натрію, калію, кальцію, магнію, при чому у тих же співвідношеннях, у яких вони знаходяться у кров’яній плазмі (100:2:2:0,5).
З метою забезпечення живлення клітин і створення необхідного окисно-відновного потенціалу у фізіологічні розчини вводять глюкозу. У нормі в крові міститься 5-6 мМоль глюкози. Найбільш досконалим прописом фізіологічного розчину є розчин Рингера-Локка.
Склад: Rp.: Natrii cloridi 9.0
Calcii cloridi 0.2
Kalii cloridi 0.2
Natrii hydrocarbonatis 0.2
Glucosi 1.0
Aquae pro injectionibus ad 1000 ml
Цей розчин широко застосовується для зрошення тканин під час операції, а також у якості замінника при втратах крові.
Однак багато інфузійних розчинів містять серйозний недолік, який полягає у тому, що вони швидко виводяться з організму через відсутність необхідної в’язкості. Плазма крові людини має необхідну в’язкість за рахунок присутності у ній розчинених білків. Стало очевидним , що для забезпечення в’язкості інфузійних розчинів необхідне додавання спеціальних речовин. Такими речовинами є високомолекулярні сполуки. Для отримання розчину, здатного затримуватись в організмі на тривалий термін, професором Петровим було запропоновано такий пропис ізотонічного розчину:
Склад: Rp.: Natrii cloridi 15.0
Calcii cloridi 0.2
Kalii cloridi 0.2
Aquae pro injectionibus ad 1000 ml
Нові і реальні можливості у рішенні питання по забезпеченню в’язкості інфузійних розчинів з’явились із відкриттям декстрину і синтезом полівінілпіролідону.
Декстрин – продукт мікробіологічного синтезу, полімер глюкози (С6Н10О5)n.
Полівінілпіролідон (ПВП) – синтетичний препарат, що отримують полімеризацією вінілпіролідону. Це тверда речовина. В залежності від ступеня полімеризації – порошок чи склоподібна маса білого або світло-жовтого кольору, розчиняється у холодній воді. У медичній практиці ПВП застосовують за різними призначеннями:
1. розчини препарату з молекулярною масою від 20000 до 40000 застосовують як плазмозамінник і в якості компонента, що забезпечує в’язкість інфузійних розчинів .
Наприклад: ПВП35,0
Натрію хлориду 8,0
Калію хлориду 0,42
Кальцію хлориду 0,42
Магнію хлориду 0,05
Розчину НСІ 1 н. 18,5мл
Натрію гідрокарбонату 1,68
Води для ін’єкцій до 1л
Вуглекислота, що виділяється збуджує дихальний центр, покращуючи дихання і кровообіг.
Препарати з молекулярною масою вище 40000 для введення у кров не застосовуються, так як занадто довго затримуються в організмі і можуть відкладатися у селезінці та печінці.
2. Препарати ПВП з молекулярною масою меншою за 20000 швидко виводяться з організму і застосовуються як дезінтоксикуючі засоби. Серед препаратів, що застосовуються із цією метою можна відмітити:
ü гемодез – водно-сольовий розчин, що містить 6% низькомолекулярного ПВП і хлориди Na+, K+, Ca2+, Mg2+, прозора злегка жовтувата рідина.
ü Іншим препаратом, який застосовують як дезінтоксикуючий – є полідез – 3% розчин низькомолекулярного полівінілового спирту в ізотонічному розчині натрію хлориду.
ü До плазмозамінників білкового походження відноситься желатиноль – 8% розчин частково розщепленого харчового желатину, в ізотонічниму розчині натрію хлориду. Містить ряд амінокислот (окрім триптофану). Це прозора рідина бурштинового кольору. Застосовується у якості плазмозамінюючого засобу при операціях, травматичному шоку, при підготовці до операції і для дезінтоксикації організму. Випускають у флаконах різної місткості. Зберігають за температури 4-60С. У випадку випадання осаду застосовувати препарат не можна.
Для визначення ізотонічних концентрацій при приготуванні розчинів, до складу яких входять декілька речовин, необхідне проведення додаткових розрахунків. За законом Дальтона осмотичний тиск суміші рівний сумі парціальних тисків її компонентів: Р = Р1 +Р2+Р3+ . і т.д.
Це положення може бути перенесено і на розбавлені розчини, в яких необхідно спочатку розрахувати, яка кількість ізотонічного розчину виходить із речовини або речовин, вказаних в рецепті. Потім визначають по різниці, яку кількість ізотонічного розчину повинна дати речовина, за допомогою якої розчин ізотонізується, після чого знаходять кількість цієї речовини.
За законом Рауля ізотонічні концентрації багатокомпонентних розчинів розраховують за даною формулою:
0,520 – (Δt2*С2+ Δt3*С3+ .) * V
m = ,
Δt1 * 100де m – кількість речовини, необхідна для ізотонування розчину, г;
0,520 – депресія температури замерзання сироватки крові;
Δt1, Δt2, Δt3, – депресія температури замерзання: 1% розчину речовини, взятої для ізотонування розчину, прописаних в рецепті речовин – відповідно;
С2, С3, .- концентрації прописаних речовин, %;
V – об’єм прописаного в рецепті розчину.
Наприклад Rp.: Natrii cloridi 9.0
Natrii sulfatis 0.2
Kalii nitratis 0.2
Natrii hydrocarbonatis 0.2
Glucosi q.s.
Aquae pro injectionibus ad 1000 ml
Ut fiat isotonica
Sterilisa!
Da. Signa. Для внутрішньовенного введення.
Із таблиці знаходимо значення Δt:
Δt2 = 0,576 0С – температурна депресія 1% розчину NaCl, С2 = 0,9%;
Δt3 = 0,150 0С – температурна депресія 1% розчину Na2SO4, C3 = 0,02%;
Δt4 = 0,3240С – температурна депресія 1% розчину NaNO3, C4 = 0,02%;
Δt5 = 0,380 0С – температурна депресія 1% розчину NaHCO3, C5= 0,02%;
Δt1 = 0,1 0C – температурна депресія 1% розчину глюкози; V = 1л = 1000мл.
За формулою (2) розраховують осмотичний тиск в ін’єкційному розчині. Розглянемо даний розрахунок на прикладі розчину „Ацесоль”.
Наприклад Rp.: Natrii chloridi 5,0
Kalii chloridi 1,0
Natrii acetatis 2,0
Aquae pro injectionibus ad 1000ml
Sterilisa!
Misce. Da. Signa. Для внутрівенного введення
(5 × 1 + 1 × 0,76 + 2 ×0,46) × 7,4 × 100
P = = 5,49 ат.
0,9 × 1000
Розчин „Ацесоль” гіпотонічний. Необхідно приготувати розчин, щоб він був ізотонічним, зберігаючи співвідношення солей – натрію хлорид : калію хлорид : натрію ацетат – 5:1:2 (або теж саме 1 : 0,2 : 0,4).
Таким чином, за формулою (3) розраховуємо:
mm н.х. = 0,009*1000*5/ (5*1+0,76+2*0,46) = 6,736
mmк.х. = 0,009*1000*1 / 6,68 = 1,347
mm н.а.= 0,009*1000*2 / 6,68 = 2,694
Отже, щоб розчин був ізотонічним і при цьому зберігалося співвідношення солей як 1:0,2:0,4 до нього необхідно додати: натрію хлориду 6,736-5=1,74 г, калію хлориду 1,347-1=0,35 г, натрію ацетату 2,694-2=0,69 г.
2.8. Ін’єкційні розчини, приготовлені в аптеках, необхідно відпускати в флаконах з нейтрального скла марки НС-1( для медпрепаратів, антибіотиків) і НС-2 ( посудини для крові). Як виняток після звільнення від лужності використовують флакони зі скла марки АВ-1 і МТО, враховуючи, що строк зберігання розчинів у них не повинен перевищувати двох діб, бо можливе вилуговування скла.
Для закупорювання флаконів з ін’єкційними розчинами використовують пробки спеціальних сортів гуми: ИР-21 (силіконова), 25 П (натуральний каучук), 52-369, 52-369/1, 52-369 П (бутиловий каучук), ИР-119, ИР-119А (бутиловий каучук). Найдосконаліша упаковка – скляні пробки зі шліфтом. У зарубіжній літературі є повідомлення про застосування для закупорювання ін’єкційних розчинів пробок з полівінілхлориду.
Перед закупорюванням розчинів для ін’єкцій пробки та алюмінієві ковпачки обробляються, миються і стерилізуються.
Зберігати приготовлені лікарські препарати для ін’єкційного введення необхідно за умов, які виключають можливість їх забруднення.
Стабільність або стійкість лікарської речовини залежить від її здатності зберігати основні властивості у незміненому або до деякої міри зміненому вигляді. Причин нестійкості лікарських препаратів безліч, а процеси їх дестабілізації дуже складні, тому стабілізацію ліків розглядають як комплексну проблему, яка об’єднує підвищення фізичної, хімічної та мікробіологічної стійкості.
До хімічних видів деструкції лікарських речовин відносяться процеси, які відповідають рівнянням, що описують реакції нульового першого та псевдо першого порядків: окислювальний та гідролітичний розчин, декарбоксилування, заміщення, конденсація та рацемізація, фотохімічна деструкція, ферментація, реакції подвійного обміну, комплексоутворення, та ін. Ці реакції залежать від низки факторів: зокрема від рН середовища, дії світла, температури, присутності каталізаторів, концентрації компонентів системи тощо.
У інфузійних розчинах з енергетичними субстратами найчастіше відбуваються окислювально-відновні процеси. Внаслідок цього втрачається терапевтична ефективність лікарських речовин, а утворені продукти можуть бути більш токсичними, ніж початкові. Нерідко відбуваються зміни фізико-хімічних (гомогенність, консистенція, ступінь розсіювання) та органолептичних (колір, запах) показників.
Одним з факторів, що бере активну участь у процесі окислення є природне світло. У зв’язку з цим ампулювання нестійких до світла розчинів використовують світлозахисне скло (коричневе, зелене, червоне).
рН середовища також значною мірою визначає ступінь та швидкість аутоокислення. Для його уповільнення до розчинів додають хлористоводневу кислоту, буферні суміші.Доведено, що фізико-хімічні властивості розчинів змінюються приблизно однаково як в атмосфері повітря, так і атмосфері кисню. Це свідчить про те, що швидкість реакції залежить не від кількості кисню, а від його наявності в концентраціях, що межують із слідовими. Важливим засобом запобігання аутоокисленню є зменшення кількості кисню, розчиненого в рідкій фазі. Сьогодні близько 700млн. розчинам (30%) необхідний газовий захист від кисню. Ф.А. Конєв та співавтори запропонували метод запаювання ампул в середовищі вуглекислого газу, азоту, аргону на основі високопродуктивного вакуумного способу їх заповнення, що дає можливість замінити 95-98% повітря над розчинами в ампулах. Термін зберігання таких препаратів становить 2-3 роки. Не менш ефективним є спосіб стабілізації ін’єкційних розчинів шляхом запаювання ампул в атмосфері пари із застосуванням принципу термічної дегазації. Газовий захист без стабілізації хімічними речовинами широко використовується для поліпшення якості ін’єкційних розчинів (метазол, фетанол, ерготамін, папаверин, тіамін), що випускаються промисловістю.
Стабільність інфузійних розчинів залежить від якості таро-закупорювальних засобів. При взаємодії скла флаконів з ін’єкційними розчинами відбуваються процеси вилужування і розчинення, які призводять до змін рН розчину та руйнування скла. К.К.Гордєєв та співавтори вивчали дифузію кисню через гумові пробки і визначили їх оптимальнім арки та методи попередньої обробки. Наприклад вплив допоміжних матеріалів проілюстровано насамперед сорбцією консервуючих речовин. Досліджено також вплив концентрації, коефіцієнта розподілу, рН розчину, складу препарату, навколишнього середовища, температури, характеру дифузії у полімері на можливу взаємодію препарату з упаковкою.
Підсумовуючи вищенаведене, зазначимо, що стійкість розчинів легкоокислюваних речовин залежить від багатьох факторів, а їх стабілізація здійснюється за допомогою низки технологічних прийомів:
ü Введення в розчин антиоксидантів (переривається ланцюгова реакція окислення, зв’язується кисень);
ü Введення комплексонів (для зв’язування іонів важких металів);
ü Створення оптимального рН;
ü Зменшення вмісту кисню в розчиннику та повітрі над розчинником (насичення вуглекислотою, заповнення в потоці інертного газу);
ü Використання темної, світлонепроникної тари для зменшення ініціюючого впливу світла.
Зберігання та відпуск ін’єкційних лікарських форм. Зберігати приготовлені лікарські препарати для ін’єкційного введення необхідно за умов, які виключають можливість їх забруднення. Місця зберігання повинні бути віддалені від ліфтів, санвузлів, місць приймання і розпаковування товарів, використаної тари і обладнані столами або стелажами.
Відпуск лікарських препаратів з аптек лікувально-профілактичним закладам необхідно проводити тільки при дотриманні режимів, що виключають їх забруднення в процесі транспортування, тобто в чисту маркіровану тару (ящики, що легко піддаються дезобробці).
Приготовані в аптеках розчини для ін’єкцій, укупорені „під обкатку”, мають строк придатності не більше двох діб.
2.9.1. Засоби механізації в технології ін’єкційних і асептичних лікарських форм.
Технічні засоби для одержання води для ін’єкцій і подання її на робочі місця. Вода, застосовувана у фармацевтичній праці, потребує різного ступеня очищення в залежності від призначення. Державною фармакопеєю ( Х видання) були регламентовані вимоги до води дистильованої і води для ін’єкцій. Враховуючи, що вода, за своїми параметрами відповідає дистильованій, може бути може бути одержана й іншими способами, в Державній фармакопеї XI видання передбачена стаття „Вода очищена” замість „вода дистильована”.
Вітчизняною промисловістю випускаються іонообмінними для знесолення та пом’якшення вихідної води, зворотно осмотичні мембрани, ультра- і мікрофільтри для відділення колоїдних, змулених частинок, мікроорганізмів, пірогенів, адсорбційні фільтри для відділення високомолекулярних органічних речовин та розчинених газів. У хімічній, хіміко-фармацевтичній, мікробіологічній та інших галузях промисловості широко використовуються ці засоби очищення води поряд з дистиляцією.
В аптечних умовах очищену й апірогенну воду одержують з допомогою спеціальних апаратів (аквадистиляторів) різних конструкцій шляхом теплової перегонки водопровідної води, а при її відсутності – криничної або річкової.
Вибір типу і марки аквадистилятора слід проводити, виходячи з таких вимог:
ü Призначення одержуваної води;
ü Якість вихідної води;
ü Джерела нагрівання;
ü Продуктивність;
ü Площа й висота приміщення;
ü Наявність водопроводу з тиском не менше 0,1 мПа;
ü Планові показники питомої витрати електроенергії (палива) і води;
ü Кількість і кваліфікація обслуговуючого персоналу;
ü Ступінь автоматизації, процесу очищення;
ü Забезпечення санітарного обробітку і дезинфекції аквадистилятора, збірника води, трубопроводів;ü Необхідність комплектування аквадистилятора додатковими апаратами (водопідготовником, збірником, системою розвідних трубопроводів з пристроями охолодження й відбору води та ін.);
ü Планові показники надійності (довговічність, безвідмовність, ремонтопридатність).
Аквадистилятори електричні випускаються промисловістю двох типів: одно- і двохступінчастого випаровування. До апаратів одноступінчастого випаровування для одержання очищеної води належать моделі ДЭ-4-2, ДЭ-10, Д-25,крім того в аптеці експлуатуються моделі ДЭ-30, ДЭ-4, ДЭ-1,5 та інші, що випускалися раніше. Ці аквадистилятори мають пристрій для автоматичного підтримання рівня води в камері випаровування, а також екрани для сепарації пари.
Система подачі очищеної води на робочі місця. В більшості аптек одержана вода від дистиляторів приймається в скляні приймальники ( балони по 10 або 20л ) і після контролю доставляється на робочі місця працівниками аптек. У деяких аптеках є системи для подачі очищеної води на робочі місця, виготовлені зі скляних трубопроводів, поліетиленових і гумових трубок, з’єднуються з приймальниками і дистиляторами. Недолік цих систем - необхідність контролю якості води кожного балона, миття і стерилізація скляних балонів і трубопроводів, небезпека при транспортуванні скляних балонів, відсутність спеціальних приміщень для одержання апірогенної очищеної води, недотримання санітарних норм.
Мікробіологічні випробування якості очищеної води показали, що після одноразового 2-годинного опромінення лампою БУВ-ЗОП наповненого 30-літрового скляного балона проба води, взята з нього і висіяна на поживне середовище, в термостаті при оптимальних умовах протягом 6-ти діб росту на патогенних мікроорганізмів не дала, в той час як проба води, взята з того ж балона до опромінення, в тих же умовах показала ріст у 1-шу добу.
Збірники води для ін’єкцій типу СИ призначені для збирання і зберігання в асептичних умовах води для ін’єкцій. Мають місткість 40л ( марка СИ-40) і 100л (СИ-100). Збірники можуть приєднуватися до одного або декількох аквадистиляторів, працюючих одночасно. Воду в збірниках зберігають 24 год, після чого її слід повністю злити або використати для господарських потреб. Перед початком робочого дня воду, яка зберігалася протягом ночі, треба прокип’ятити, а збірник пропарити протягом 15-20 хв. Періодично 1 раз у 10 днів збірник слід ретельно помити і ополоснути свіжо перегнаною водою для ін’єкції.
У комплекті виробничого обладнання асистентських кімнат передбачені штатив для очищеної води. На стійці світильника закріплений штатив, на якому встановлюють скляний збірник з тубусом і дві бюретки. Очищена вода надходить у збірник з трубопроводу або її заливають вручну. Недолік даної конструкції в тому, що трубопровід монтується над асистентським столом, що погіршує його естетичний вигляд, утруднює санітарний обробіток приміщення.
Технічні засоби фільтрування розчинів для ін’єкцій. А.І. Чирков і П.А. Муштуков розробили установки для фільтрування і розливання рідин УФЖ – 1 і УФЖ – 2.
Установка для фільтрування рідин, зберігання й розливання розчинів в аптеці складається з ротаційного вакуумного насоса, який встановлюється в окремому приміщенні, вакуумної лінії, щита управління і приймачів (скляний збірник з тубусом).
Вакуум-лінія установки виготовлена з латунної трубки, яка має шість штуцерів довжиною по 30мм кожний. Вона з’єднується з вакуумною магістраллю або безпосередньо зі штуцером вакуум-насоса з допомогою вакуумної гумової трубки.
Щит управління являє собою текстолітовий лист розміром 250×750мм, на якому змонтовано шість двоходових скляних кранів, які служать для зливання профільтрованого розчину і з’єднані гумовою трубкою з тубусом скляного збірника.
Триходові крани призначені для регулювання вакууму в скляних збірниках. Верхній відвід триходового крана за допомогою вакуумної трубки з’єднаний зі штуцерами вакуумної лінії, а нижній – з однією зі скляних трубок у пробці збірника.
На третьому відводі крана встановлений повітряний фільтр, виготовлений з неорганічного скла у вигляді патрона з кришкою, що нагвинчується, яка має отвір для повітря. Біля живильних трубок, виведених на щит, укріплені трафарети з назвою розчину, що фільтрується.
З допомогою установки можна фільтрувати один або декілька (до шести) розчинів одночасно. Продуктивність – до 100л/г.
Профільтрований розчин можна зберігати в збірнику декілька годин, фасувати бажано безпосередньо після фільтрування.
Установка УФЖ-2 за конструкцією аналогічна УФЖ-1, відрізняється тільки тим, що має два збірники. Продуктивність – 50-60 л/г.
Для фільтрування великої кількості ін’єкційних розчинів у лікарняних і госпітальних аптеках сконструйована установка, запропонована Н.А. Галаповим. Фільтр працює під вакуумом за принципом „грибка” з використанням перевернутої лійки Бюхнера.Установка стерилізуючої фільтрацїі УСФ-293-7 розроблена і серійно освоєна дослідно-конструкторським бюро тонкого біологічного машинобудування. Призначена для фільтрування лікарських засобів парентерального введення з використанням мембран типу „Владипор”.
Треба відзначити, що апарати для фільтрування стаціонарного типу, які випускаються промисловістю, громіздкі, малопродуктивні, розміщення в них флаконів для зберігання профільтрованого розчину вимагає багато часу і зв’язане з рядом незручностей.
Зараз в аптеках використовують також стіл аптечний аналітичний САХ-3, що випускався раніше. Він призначений для оснащення робочого місця провізора-аналітика при проведенні контролю ліків. Стіл обладнаний тумбою, яка служить для зберігання інвентарю і довідкової літератури. На кришці стола встановлені люмінесцентний світильник і світильник для місцевого підсвічування дзеркала рефрактометра. Для зберігання реактивів, мікро бюреток та інших лабораторних предметів є гірка і вертушка. Стіл має розміри 1450×2450×800мм.
У між лікарняних аптеках нерідко зустрічаються обладнані установки типу „Зебра”. Вона являє собою стіл. На якому встановлений екран, з чорно-білими смугами, шириною 5см, які чергуються по всій довжині. Над екраном встановлено люмінесцентне освітлення.
Подібна конструкція солюціоскопа створює комфорт на робочому місці провізора-технолога, дає можливість при проведенні контролю уникнути переміщення флаконів з ін’єкційними розчинами. При необхідності перегляд може одночасно проводитися кількома спеціалістами.
Обладнання для стерилізації. В аптечній практиці використовується різне стерилізаційне обладнання, яке часто зустрічається.
Централізована стерилізаційна установка ЦСУ-1000 використовується у великих лікарняних і міжлікарняних аптеках, в основному, для стерилізації перев’язочних матеріалів. Може застосовуватись для стерилізації розчинів лікарських речовин. Вона має систему автоматичного контролю і управління. У великих лікарняних аптеках є досвід використання парових стерилізаторів великої місткості для стерилізації аптечного посуду.
Стерилізатор паровий прямокутний ПС-261А виробництва „Хірана” (Чехословаччини) призначений для парової стерилізації перев’язочних матеріалів, хірургічних інструментів. Може застосовуватись для стерилізації розчинів лікарських засобів у закритих і відкритих посудинах.
Стерилізаційна камера для знезараження рецептурних бланків. Для знезараження рецептів (вимог), що надходять від амбулаторних лікарень і від лікувальних установ використовується стерилізаційна камера.
Повне знезараження рецептурних бланків, прийнятих від населення і від ЛПУ, відбувається в камері за 2-3хв. З метою профілактики один раз на тиждень необхідно проводити санітарне очищення лампи і знімної камери етиловим спиртом, що забезпечує повне знищення хвороботворних мікроорганізмів.
2. Засоби механізації допоміжних операцій у технології лікарських форм.
Застосування засобів малої механізації при приготуванні розчинів для ін’єкцій допускається при умові можливості їх знезаражування або стерилізації.
Закачування флаконів з рідкими лікарськими препаратами алюмінієвими ковпачками прискорює процес оформлення ліків, поліпшує зовнішній вигляд упаковки, забезпечує її герметичність, а отже, більш тривалу збереженість приготовлених лікарських препаратів.
Закачування кришок на пляшках для крові виконується за допомогою напівавтомата ЗП-1.
Для закупорювання ін’єкційних розчинів в аптеці широко використовуються пристосування для обтиску ковпачків ПОК з ручним важільним приводом. Призначене для закупорювання пляшок місткістю від 50 до 500 мл, а також флаконів для медпрепаратів місткістю 10 і 20 мл. Середня продуктивність праці при використанні пристосування від 200 до 300 штук за годину.
З метою виключення ручної праці і підвищення продуктивності О.І. Тихоновим, П.С.Сиротою розроблена електрична установка для закачування алюмінієвих ковпачків на флаконах місткістю 10 мл. Вона складається зі станини, електродвигуна, упору з важелем, закачувальної голівки і мікро вимикача. Установку можна застосовувати і в стаціонарних аптеках.
Вивчена можливість повторного використання ковпачків. З цією метою розроблено пристрій для розвальцювання алюмінієвих ковпачків.
Пристосування для маркірування етикеток на флакони до напівавтомата для закачування алюмінієвих ковпачків. В основному, в усіх аптеках на приготовлені у флаконах лікарські препарати наклеюються паперові етикетки, хоча відомі й приклади використання напівавтомата для автоматичного нанесення на алюмінієві ковпачки назви вмісту флакона. Недолік – порушення вимог до оформлення етикеток, бо невелика площа ковпачка не дає змоги зробити всі необхідні написи і реквізити. Переваги – один робітник виконує дві операції: закачування алюмінієвих ковпачків і маркірування етикеток на флаконі, ліквідовано ручну працю, одержано річну економію.Пристосування для нанесення клею на етикетки складається з корпуса зі знімною кришкою, що має прямокутне вікно. В корпусі на двох півосях змонтований алюмінієвий циліндр з накаткою, частково виступаючою над кришкою. На нижчій частині кришки закріплений ніж, за допомогою якого можна регулювати товщину шару клею. Розміри пристосування 115×180×54 мм, маса близько 0,4 кг. Його доцільно використовувати на робочих місцях провізорів-технологів, фармацевтів і фасувальників.
Ручний прес для вирубування паперових прокладок складається з основи важільного ручного привода, матриці і пуансона. Його застосування дозволяє вирубувати близько 1000 пергаментних прокладок за 1годину. Прес оснащений змінними матрицями і пуансонами різного діаметра ( від 30 до 60 мм) по розміру пластмасових різьбових ковпачків для флаконів і банок.
Універсальний стіл УПК-1 містить корпус, пристосування для нанесення клею на етикетки, яке закріплене на кришці стола, пульт управління з розташованим на ньому таймером, екраном для контролю розчинів на механічні забруднення, дві лампи розжарювання. Стіл має прилади світлової і звукової сигналізації, керовані від таймера і контролюючі роботу парових стерилізаторів та інших апаратів, що не мають систем автоматичного управління. В ящику стола змонтована бактерицидна лампа для дезинфекції рецептів, вимог і етикеток.
2.10. Проведені дослідження в галузі удосконалення технології ін’єкційних лікарських форм спрямовані на підвищення ефективності і якості продукції, що вимагає розв’язання основних проблем – це стабілізація, забезпечення відсутності механічних домішок у препаратах, оптимізація процесу одержання і його апаратурного оснащення.
Зараз поширений хімічний метод стабілізації, що передбачає додавання різних допоміжних речовин-стабілізаторів до лікарських препаратів, що не є оптимальним способом одержання стабільних ліків з біологічної точки зору. Заслуговує на увагу фізичний, правильніше технологічний спосіб стабілізації, що дозволяє отримати стійкі препарати без додавання будь-яких допоміжних речовин-стабілізіторів. З біологічної точки зору фізичний спосіб стабілізації найбільш раціональний і вимагає значного розширення досліджень у цьому напрямку.
Особливу увагу привертають комбіновані, інфузійні і полііонні препарати, які вимагають вивчення питань сумісності і стабільності.
Розв’язання проблеми забезпечення відсутності механічних домішок в ін’єкційних препаратах здійснюється створенням ефективних фільтрів, а також удосконаленням методів контролю, якості фільтрату.
Важливою проблемою є оптимізація технологічного процесу одержання ін’єкційних лікарських форм і удосконалення обладнання. Процес одержання, фільтрування розливання у флакони, закупорювання ін’єкційних препаратів необхідно проводити в умовах „чистих кімнат”. Контроль фільтрату і розчину у флаконах, в основному, здійснюється візуально.
За кордоном використовуються системи автоматичного контролю чистоти розчинів (Японія). У нашій країні розроблена установка для контролю чистоти фільтрату за частками величиною 2-5мкм і більше.
Комплексне розв’язання основних проблем з урахуванням інших факторів, які впливають на стабільність препаратів, дозволить одержати стабільні ін’єкційні лікарські форми високої якості.
3. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА.
3.1. Регламент по виготовленню і контролю якості розчину натрію хлориду ізотонічного 0,9% для ін’єкцій в умовах аптеки.
Характеристика готового продукту – розчин натрію хлориду ізотонічного 0,9% для ін’єкцій – 10л.
Склад: натрію хлориду 90,0г
води для ін’єкцій до 10л.
Безколірна прозора рідина, соленого смаку без запаху, рН = 5,0 – 7,0. Препарат по стерильності, апірогенності, і відсутності механічних домішок повинен відповідати вимогам Державної Фармакопеї України. Вміст NaCl в 1мл 0,9% розчині повинен бути 0,0087 – 0,0093г. Виготовляють у флаконах зі скла марки НС-2 по 100,0, 200,0 або 400,0мл, закриті гумовими корками 25П або ІР-21 під обкатку алюмінієвими ковпачками. Зберігається препарат при кімнатній температурі. Термін зберігання – 1 місяць. 0,9% розчин натрію хлориду використовується для внутрівенного введення.
Технологічний процес виробництва розчину натрію хлориду ізотонічного 0,9% для ін’єкцій:
ü Підготовча робота.
ü Виготовлення розчину.
ü Фільтрування і фасування розчину.
ü Стерилізація розчину.
ü Контроль готової продукції.
ü Оформлення.
Підготовчі роботи. Підготовка приміщення, персоналу, допоміжного матеріалу, таро-пакувальних засобів. Прибирання приміщення, підготовка персоналу, стерилізація повітря проводяться у відповідності з діючим наказом МОЗ України №139 від 14.06.1993р. „про затвердження інструкції по санітарно-пртоиепідемічному режимі аптек”.Гумові корки повинні бути марки 25П, ІР-21 або 52-369/1 по ТУ 38-006-269-80. Алюмінієві ковпачки по ОСТ 64-009-86 витримують 15 хвилин в 1 – 2% розчині миючого засобу, підігрітого до 70 – 800С, потім розчин зливають, а ковпачки промивають проточною водопровідною водою. Чисті ковпачки сушать в біксах в сушильній шафі.
Приготування розчину. Ізотонічний 0,9% розчин NaCl для ін’єкцій готують масооб’ємним методом. У мірний прокалібрований 10л балон загружають 90г NaCl, додають води для ін’єкцій приблизно 2/3 потрібної кількості, перемішують, потім доливають води для ін’єкцій до 10л і знову перемішують до повного розчинення. Розчин контролюють на вміст натрію хлориду і по рН.
Фільтрування і фасування розчину. Фільтрування, розлив, закриття корками, первинний контроль на відсутність механічних домішок. Відхилення від номінального об’єму ±5%. Контролюють вибірково п’ять пляшок з кожної серії шляхом вимірювання об’єму розчину мірним циліндром. Флакони з розчином закривають алюмінієвими ковпачками з допомогою закаточної машини, маркірують шляхом надпису, передають на стерилізацію.
Стерилізація розчину. Розчин у флаконах стерилізують у паровому стерилізаторі (автоклаві) парою під тиском 1,1атм при температурі 1210С.
Регламент по виготовленню і контролю якості розчинів глюкози 5% для ін’єкцій в умовах аптеки.
Характеристика готового продукту – розчин глюкози 5% для ін’єкцій – 10л. Препарат являє собою 5% розчин глюкози у воді для ін’єкцій, стабілізований 0,1н соляною кислотою з хлоридом натрію.
Склад: глюкози безводної 500г
розчину соляної кислоти 0,1н до рН – 3,0-4,1
натрію хлориду 2,6г
води для ін’єкцій до 10л
Безколірна або злегка жовтувата прозора рідина солодкого смаку без запаху, рН = 3,0-4,1. Випускається у флаконах по 100, 150, 200, 400мл, закритих гумовими корками під обкатку алюмінієвими ковпачками. Зберігають препарат при кімнатній температурі, термін зберігання – 1місяць. Ізотонічні розчини (5%) вводять підшкірно, у вену і в клізмах.
Технологічний процес виробництва розчину глюкози 5% для ін’єкцій:
ü Підготовча робота.
ü Виготовлення розчину.
ü Фільтрування і фасування розчину.
ü Стерилізація розчину.
ü Контроль готової продукції.
ü Оформлення.
Підготовка сировини. Вихідною сировиною для одержання 5% розчину глюкози являється глюкоза, яка відповідає вимогам ДФУ. Брутто-формула глюкози С6Н12О6×Н2О, Мм = 198,17 г/моль. При виготовленні розчину для ін’єкцій глюкозу беруть у більшій кількості з розрахунком вмісту кристалізаційної води по формулі (а×100) / (100 – δ) при вологості глюкози, наприклад 8,6%.
500×100/(100-8,6) = 547,04г глюкози (а – кількість безводної глюкози за прописом, δ – процентний вміст води у препараті по аналізу).
Стабілізатор для розчину глюкози готують попередньо на 10л розчину:
Натрію хлориду 2,6г
Розчину соляної кислоти розведеної 8,3% - 2,2мл до рН 3,24
Води для ін’єкцій до 50мл.
Приготування розчину. Розчин глюкози 5% для ін’єкцій готують масооб’ємним методом. У мірний прокалібрований балон (10л) закладають 547,04г глюкози, додають води для ін’єкцій приблизно 2/3 потрібної кількості, розчин перемішують до повного розчинення глюкози. Для стабілізації розчину глюкози додають 50мл приготовленого ex tempore стабілізатора. Потім доливають воду для ін’єкцій до 10л і перемішують. Розчин контролюють на вміст глюкози, стабілізатора і по рН.
Далі проводять фільтрування, розлив, закриття корками, первинний контроль на відсутність механічних домішок. Закупорювання алюмінієвими ковпачками, маркування, стерилізацію розчину. Оформлення.
3.2. Завдання 1. визначити концентрацію іонів Са2+ та Cl- у мМоль/л та мЕкв/л (мВаль/л) і навести розрахунок осмолярності 10% розчину кальцію хлориду об’ємом 1л.
Розрахунок. Молекулярна маса (CaCl2*6H2O) = 219,09 г/моль.
Маса Са2+ в 10% розчині = 100г.
мЕкв/л (Са2+) = m×100×n = 100×1000×2 = 912 мЕкв/л
л×M.м. 1×219,09
мЕкв/л(Сl-) = 100×1000×1 = 456 мЕкв/л
219,09
мМоль/л(Са2+) = мМоль/л(Сl-) = m×1000 = 100×1000 = 456 мМоль/л
л × М.м. 1×219,09
100×1000×3
мОсмоль/л = m×1000×n = = 1369 мОсмоль/л,
л × М.м. 1× 219,09
згідно поданої таблиці, цей розчин сильно гіперосмотичний, тому його необхідно вводити крапельно по 20 – 30 кр/хв.
Завдання 2. Хворому необхідно ввести інфузійний розчин, який містив би
Na+ 70 мВаль/л
К- 20 мВаль/л
Са2+ 5 мВаль/л
Обґрунтувати склад та кількісний вміст речовини у інфузійному розчині.
Розрахувати осмолярність розчину, при необхідності довести необхідною кількості глюкози до ізоосмолярності.
m/л (CaCl2) = 219,09×5/1000×2 = 0,547г
m/л (KCl) = 20×72,56/1000×1 = 1,49г
m/л (NaCl) = 70×58,45/1000×1 = 4,09г
мОсмоль/л (CaCl2) = (0,547/1)×(1000×3 / 219,09) = 7,5
мОсмоль/л (KCl) = (1,49/1)×(1000×2 / 74,56) = 40мОсмоль/л (NaCl) = (4,09/1)×(1000×2/58,45) = 140
Загальна осмолярність = 187,5 мОсмоль/л
300 мОсмоль/л – 1л
187,5 мОсмоль/л - Хл , Х = 625мл – нормальна осмолярність
300 – 187,5 = 112,5 мОсмоль/л
m М × мОсмоль/л
=
л 1000×n
для глюкози М = 180,16 г/моль
m/л = 112,5 × 180,16 / 1000 = 20, 25 г;
склад пропису: Rp.: Natrii chloridi 4,09
Kalii chloridi 1,49
Calcii chloridi 0,547
Glucosi 20,25
Aquea pro injectionibus 1000 ml.
3.3. Регламент по виготовленню і контролю якості розчину Рінгера для ін’єкцій в умовах аптеки.
Характеристика готового продукту – розчин Рінгера для ін’єкцій – 10л.
Склад: натрію хлориду 90,0г
калію хлориду 2,0г
кальцію хлориду 2,0г
натрію гідрокарбонату 2,0г
води для ін’єкцій до 10л.
Безколірна прозора рідина солонуватого смаку без запаху, рН = 7,5 – 8,2. Препарат по стерильності, апірогенності і відсутності механічних домішок повинен відповідати вимогам ДФУ. Випускають у флаконах по 100 і 200мл. Зберігають при кімнатній температурі, термін зберігання – 1 місяць. Використовується для внутрівенного введення.
Технологічний процес розчину Рінгера для ін’єкцій складається з наступних стадій:
Підготовчі роботи.
ü Виготовлення розчину.
ü Фільтрування і фасування розчину.
ü Стерилізація розчину.
ü Контроль готової продукції.
ü Оформлення.
Приготування розчину. Розчин Рінгера для ін’єкцій готують масооб’ємним методом. В мірний прокалібрований 10л балон загружають 90г NaCl , 2г KCl, 4мл 50% розчину CaCl2, 2г NaHCO3, додають води для ін’єкцій приблизно 2/3 потрібної кількості, перемішують, уникаючи при цьому сильного збовтування, до повного розчинення кристалів протягом 2 – 3хв. Потім в балон доливають води для ін’єкцій до потрібного об’єму – 10л.
У зв’язку з тим, що натрію гідрокарбонат в процесі приготування розчину піддається гідролізу з утворенням натрію карбонату і вуглекислого газу, що в свою чергу приводить до збільшення рН розчину, потрібно дотримуватись умов, які не допускають втрати вуглекислоти: розчинення препарату проводити при температурі не вище 200С, в закритому балоні, не сильно збовтуючи розчин.
Розчин контролюють на вміст NaCl, KCl, CaCl2, NaHCO3 i по рН. Потім проводять фільтрування, фасування, закупорку, маркування, стерилізацію розчину, контроль готової продукції, оформлення.
Регламент по виготовленню і контролю якості розчину „Трисіль” для ін’єкцій в умовах аптеки.
Характеристика готового продукту – розчин „Трисіль” для ін’єкцій – 10л.
Склад: натрію хлориду 50,0г
калію хлориду 10,0г
натрію гідрокарбонату 40,0г
води для ін’єкцій до 10л.
Безколірна прозора рідина, рН = 8,1 – 8,9. Препарат по стерильності, апірогенності і відсутності механічних домішок повинен відповідати вимогам ДФУ. Препарат випускають у флаконах по 100мл, закритий гумовими корками 25П, ІР-21 під обкатку алюмінієвими ковпачками. Препарат зберігають при кімнатній температурі. Термін зберігання – 1місяць. Використовується внутрівенно для регуляції сольового балансу.
Технологічний процес виробництва розчину „Трисіль” для ін’єкцій складається з наступних стадій:
ü Підготовчі роботи.
ü Виготовлення розчину.
ü Фільтрування і фасування розчину.
ü Стерилізація розчину.
ü Контроль готової продукції.
ü Оформлення.
Приготування розчину. Розчин „Трисіль” для ін’єкцій готують масооб’ємним методом. У 10л маркірований балон загружають 50г натрію хлориду, 10г калію хлориду, 40г гідрокарбонату натрію, додають води для ін’єкції приблизно 2/3 розрахованої кількості і розчин перемішують до повного розчинення. Потім доливають води для ін’єкції до 10л, перемішують до повного розчинення.
Для попередження втрати вуглекислоти, яка утворюється при гідролізі гідрокарбонату натрію, розчинення препарату проводять при температурі не вище 200С у закритій посудині, не сильно збовтуючи. Розчин контролюють на вміст суми NaCl, KCl, NaHCO3 і по рН.
Розчин „Трисіль” для ін’єкцій розливають по 100мл. Флакони закривають стерильними гумовими корками і тут же проводять первинний контроль на відсутність механічних домішок. При наявності механічних домішок розчин перефільтровують.
3.4. Дані регламенти по виготовленню і контролю якості лікарських препаратів належать міжлікарняній аптеці №266. Під час проходження практики в даній аптеці, студенти переконались у відповідності умов приготування розчинів і технологічного процесу вимогам нормативних документів (Наказ МОЗ України №626, спеціальним статтям Державної Фармакопеї України, Наказ МОЗ України №139 (про відповідність умов виготовлення ЛП до санітарно-епідемічним нормам та ін.).
ВИСНОВКИ4. Удосконалення технології ін’єкційних лікарських форм. Проводжувані дослідження в галузі удосконалення технології ін’єкційних лікарських форм спрямовані на підвищення ефективності і якості продукції, що вимагає розв’язання основних проблем – це стабілізація, забезпечення відсутності механічних домішок у препаратах, оптимізація процесу одержання і його апаратурного оснащення.
Зараз поширений хімічний метод стабілізації, що передбачає додавання різних допоміжних речовин-стабілізаторів до лікарських препаратів, що не є оптимальним способом одержання стабільних ліків з біологічної точки зору. Заслуговує на увагу фізичний, правильніше технологічний спосіб стабілізації, що дозволяє отримати стійкі препарати без додавання будь-яких допоміжних речовин-стабілізіторів. З біологічної точки зору фізичний спосіб стабілізації найбільш раціональний і вимагає значного розширення досліджень у цьому напрямку.
Особливу увагу привертають комбіновані, інфузійні і полііонні препарати, які вимагають вивчення питань сумісності і стабільності.
Розв’язання проблеми забезпечення відсутності механічних домішок в ін’єкційних препаратах здійснюється створенням ефективних фільтрів, а також удосконаленням методів контролю, якості фільтрату.
Важливою проблемою є оптимізація технологічного процесу одержання ін’єкційних лікарських форм і удосконалення обладнання. Процес одержання, фільтрування розливання у флакони, закупорювання ін’єкційних препаратів необхідно проводити в умовах „чистих кімнат”. Контроль фільтрату і розчину у флаконах, в основному, здійснюється візуально.
За кордоном використовуються системи автоматичного контролю чистоти розчинів (Японія). У нашій країні розроблена установка для контролю чистоти фільтрату за частками величиною 2-5мкм і більше.
Комплексне розв’язання основних проблем з урахуванням інших факторів, які впливають на стабільність препаратів, дозволить одержати стабільні ін’єкційні лікарські форми високої якості.
Стабільність інфузійних розчинів має комплексний характер і ґрунтується на підвищенні фізичної, хімічної та мікробіологічної стійкості.
На стабільність інфузійних розчинів впливають природне світло, наявність слідів кисню, важких металів, що викликають окисно-відновні процеси, якість таро-закупорювальних засобів – скляних флаконів, гумових пробок, полімерних упаковок.
Глюкозовмісні препарати під час стерилізації легко піддаються змінам і утворюють ОМФ.
Для стабілізації інфузійних розчинів слід запобігати хімічній взаємодії допоміжних і основних діючих речовин.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, „Аптечна технологія ліків”, - Харків, „Оригінал”, 1995.
2. Синев Д.Н., Гуревич Л.Я., „Технология и анализ лекарств”, - Медицина,89.
3. Р.С.Коритнюк, І.В.Гейнц, В.В.Трохимчук, В.С.Гульпа, „Сучасний погляд на процеси розкладу речовин в інфузійних розчинах та їх стабілізацію”// Фармацевтичний журнал – 99р. №3, ст. 33-38.
4. О.І.Гризодуб, М.Г.Левін, Н.М.Асмолова, Ю.В.Підпружников та ін. „Контроль якості ін’єкційних розчинів: новий механізм утворення механічних включень.” // Вісник фармації – 94р. №1-2, ст.61-64.
5. Міністерство охорони здоров’я України наказ №626 від 15.12.2004 „Про затвердження Правил виробництва (виготовлення) лікарських засобів в умовах аптеки”.