Гострі лейкози
Визначення. Гострі лейкози – об’єднана група злоякісних захворювань, що характеризуються первинною проліферацією в кістковому мозку незрілих клітин із втратою потенціалів диференціації (бластів).
Класифікація. У класифікації ВООЗ пухлинних захворювань кровотворної і лімфоїдної тканин вказані основні варіанти гострих лейкозів (ГЛ), однак не втратила свого значення запропонована більш як 25 років тому франко-аимерикано-британська (ФАБ) класифікація (1976р.), в основу якої були покладені цитоморфологічні і цитохімічні критерії. Відповідно до ФАБ-класифікації виділяють вісім форм гострих гострих мієлобластних лейкемій (ГМЛ) і три варіанти гострих лімфобластних (ГЛЛ). В таблиці 7.11 представлені форми ГЛ, які виділені за ФАБ-класифікацією, їх імунофенотипова характеристика та шифри кодів за МКХ 10.
Приклади формулювання діагнозів:
1. Гостра мієлоїдна лейкемія, М0 (з мінімальною диференціацією).
2. Гострий лімфобластний лейкоз, варіант L3.
3. Гострий еритролейкоз, М6.
Клінічна картина. Клінічна симптоматика ГЛ є відображенням процесів пухлинної гіперплазії, як в кістковому мозку, так і поза ним, що проявляється інтоксикаційним синдромом (лихоманка, пітливість, слабість), збільшенням лімфатичних вузлів, печінки, селезінки та ін. (мал. 7.1.). У 25% хворих значно збільшуються мигдалики, викликаючи затруднення та болючість при ковтанні та диханні. Гіперплазія ясен внаслідок лейкозної інфільтрації підслизового шару нерідко супроводжується утвореням виразок та некрозів. Пригнічення нормального кровотворення (анемія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія) проявляються загальним анемічним симптомокомплексом, геморагічним синдромом різноманітної інтенсивності – від одиничних дрібноточкових до поширених крововиливів і профузних кровотеч (маткових, шлунково-кишкових, ниркових та ін.), інфекційно-запальними ускладненнями (пневмонії, сепсис та ін.).
Варіанти гострої мієлоїдної лейкемії мають деякі клінічні відмінності. Так гострий моноцитарний лейкоз характеризується ранньою інфільтрацією тканин: ясен, шкіри, центральної нервової системи. При гострому В-лімфобластному лейкозі, який переважає у дітей (90%), найчастіше виникають лейкемічна інфільтрація оболонок та речовини головного мозку – нейролейкемія.
Таблиця 7.10.
Класифікація пухлинних захворювань кровотвірної і лімфоїдної тканини ВООЗ.
Таблиця 7.11.
Кодування форм гострого лейкозу з врахуванням їх морфологічної і імунофенотипічної характеристик.
Малюнок 7.1. Патогенез основних клінічних проявів гострої лейкемії.
Для нейролейкозу характерні синдроми (один або поєднання декількох):
1. Синдром лейкозного менінгоенцефаліту (69%): оболонкові симптоми з явищами лікворної гіпертензії, головний біль, загальмованість, сонливість, ригідність потиличних м’язів, симптом Керніга;
2. Синдром локального ураження головного мозку – псевдотумор (4,5%): внутрішньочерепна гіпертензія, застійні явища на очному дні, односторонній параліч чи парез, епілепсія, порушення функції тазових органів;
3. Синдром ураження черепно-мозкових нервів (22%): парез або параліч лицевого, відвідного, зорового нервів (асиметрія обличчя, лагофтальм, диплопія, випадіння полів зору, зниження гостроти зору);
4. Синдром ураження корінців і периферичних нервів (4,5%): полірадикулоневрити (біль у кінцівках, обмеження рухів, порушення чутливості).
У хворих з дуже високим рівнем лейкоцитів (<100•109/л) може розвинутись синдром лейкостазу в результаті агрегації бластів в капілярах. Клінічно синдром проявляється важкими кардіореспіраторними розладами з розвитком гострої дихальної недостатності, набряку легень, пневмонії чи порушеннями зі сторони ЦНС (різка головна біль, інсультоподібний стан).
Крім описаної клініки з маніфестними проявами в 20% ГЛ відмічається повільний початок захворювання з неспецифічним симптомокомплексом: слабість, підвищена втомлюваність, болі в кістках, м’язах, суглобах з незначним збільшенням лімфатичних вузлів, одиничними синцями, появу яких пов’язують з травмами. У 5% захворювання виявляється при випадковому обстеженні хворих.
Діагностичні критерії ГЛ: при оцінці лабораторних показників хворого з підозрою на ГЛ необхідно дати відповідь на три запитання:
1. Чи дійсно це ГЛ ?
2. Який варіант ГЛ у хворого: ГМЛ чи ГЛЛ ?
3. До якої підгрупи ГМЛ чи ГЛЛ відноситься даний випадок ?
Відповідь на перше запитаня підтверджують наступні дані:
А. Гематологічні показники:
1. Наявність незрілих (бластних) клітин у периферичній крові – бластемія;
2. Бластна метаплазія кісткового мозку (кількість бластів більше 30%);
3. Розрив, “провал” у лейкоцитарній формулі і (або) в мієлограмі: збільшена кількість бластів, відсутні перехідні, дозріваючі форми;
4. Пригнічення нормального кровотворення: анемія, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія.Тромбоцитопенія виявляється більше, ніж в 90% випадків, при цьому значна (<50•109/л) – більш, ніж у половини з них. Кількість лейкоцитів збільшена більше, ніж у 80% хворих, наявність бластів в периферичній крові є характерною для 85% пацієнтів. Таким чином, відсутність анемії чи тромбоцитопенії не виключає діагнозу ГЛ.
Друге запитання вирішується за допомогою виконання цитохімічних реакцій. Для цього на мазках периферичної крові і (або) кісткового мозку виконують такі тести: реакцію на пероксидазу, ліпіди (із суданом чорним), глікоген, лужну і кислу фосфатазу, неспецифічну естеразу, тощо. Точна ідентифікація бластних клітин необхідна для диференційної терапії. В табл.7.12 наведені цитохімічні показники бластів при основних формах гострого лейкозу.
Таблиця 7.12.
Цитохімічна експрес-діагностика гострих лейкозів
Як мінімум необхідно провести фарбування мазка кісткового мозку на мієлопероксидазу. Постановка цитохімічних реакцій може бути здійснена всього за одну годину.
Для відповіді на третє запитання про субкласифікації ГЛ, крім морфологічних досліджень проводяться цитогенетичні, що виявляють поломки хромосомного апарату клітин, а також фенотипування.
Використання імунологічних маркерів є цінним для ідентифікації лімфоїдних ГЛ і тих мієлоїдних форм ГЛ, при яких мієлопероксидаза в бластних клітинах відсутня.
Лікування ГЛ передбачає:
1) інтенсифікацію терапії на всіх етапах хвороби;
2) комбінацію цитостатичних препаратів;
3) синхронізацію дії препаратів з фазами мітотичного циклу лейкозних клітин.
Інтенсифікація лікування досягається призначенням великих доз цитостатичних препаратів. Для цього поєднують цитостатики комбінованої дії. Найбільш уразливими для цитостатиків є пухлинні клітини у фазі мітозу, який повторюється кожні 11 діб. Тому такі сильні цитостатики, як вінкристин, метотрексат вводять щотижнево. З позиції кінетики клітинного метаболізму необхідним є поєднання цитостатиків із кортикостероїдами. Останні сприяють скупченню клітин у фазі спокою і цим самим підвищують ефективність 6-меркаптопурину і метотрексату («феномен пастки»).
Міжнародною гематологічною практикою відібрані найбільш ефективні схеми і протоколи терапії ГЛ , які слід застосовувати диференційовано:
1) при лімфобластному лейкозі у дорослих і дітей;
2) при нелімфобластному лейкозі в дорослих і дітей.
Вибір тої чи іншої схеми здійснюють після отримання результатів цитохімічного дослідження бластів у периферичній крові або кістковому мозку, фенотипування клітин.
Лікування ГЛ здійснюють у три етапи:
1) спричинення (індукція) ремісії – інтенсивні курси поліхіміотерапії протягом 4-6 тижнів.
2) закріплення (консолідація) ремісії шляхом застосування в період ремісії двох-трьох курсів інтенсивної терапії і санації мозкових оболонок (краніоспінальне опромінювання та інтралюмбальне введення цитостатиків).
3) підтримуюче лікування (протирецидивна терапія) – чергування 3-6-тижневих курсів монохіміотерапії протягом усього періоду ремісії при контролі гематологічних показників (загальний аналіз крові + тромбоцити – один раз на тиждень, пункція кісткового мозку – один раз на три місяці); вибір препарату залежить від форми ГЛ, а доза – від маси тіла хворого і його віку.
4) реіндукція ремісії – короткі курси інтенсивної поліхіміотерапії в період ремісії.
Сучасна тривалість такої “тотальної” терапії – в умовах центрів триває до 3 років.
Основні схеми диференційованої терапії гострого лейкозу.
Для індукції ремісії при ГЛЛ можливо використовувати схему ВАМП: вінкристин, аметоптерин (метотраксат), 6-меркаптопурин, преднізолон, інші схеми (Hoelzer Protocol). Включають також даунорубіцин (рубоміцин), L-аспарагіназу. Лікування ГМЛ здійснюють за програмою «7+3»: цитозар вводять довенно протягом 7 днів, рубоміцин вводять разом із цитозаром у перших три дні.
Тривалість перерви між схемами хіміотерапії 10-15 днів, залежно від ступеня цитопенії.
За відсутності ефекту від описаних схем (значний відсоток бластів) використовують інші: ЦОАП (циклофосфан, онковін, адріаміцин, преднізолон), ПОМП (пуринетол, онковін, метотрексат, преднізолон) тощо.
При клінічному поліпшенні загального стану хворого, але при наявності навіть невеликої кількості бластів у периферичній крові і кістковому мозку (більш 5%) стан розцінюють як часткову ремісію. Остання завжди веде до рецидиву захворювання. Водночас досягнення повної ремісії за умови її консолідації і підтримувальної терапії забезпечує одужання (повна ремісія протягом 5 років).
Під повною ремісією при гострому лейкозі розуміють не тільки відсутність інтоксикації, нормалізацію розмірів лімфатичних вузлів, селезінки тощо, але й повну відсутність у периферичній крові бластних клітин, їх кількість у кістковому мозку не більше 5%, нормалізацію лейкоцитарної формули, показників червоної крові (Нв-100 г/л), тромбоцитів (тромбоцити – 100х109/л).Для індукції ремісії при гострому промієлоцитарному лейкозі ГПЛ в останні роки з успіхом застосовується aLL-транс-ретиноєва кислота. На момент початку захворювання 70% таких хворих мають ознаки ДВЗ-синдрому, які швидко купуються після призначення терапії малотоксичної аLL-транс-ретиноєвою кислотою. Лікування призводить до повної ремісії в більшості хворих ГПЛ/М3.
Для профілактики і лікування нейролейкемії хворі одержують інтратекальну хіміотерапію (цитозар чи метатрексат) шляхом люмбальних пункцій. Терапія проводиться 2 рази на тиждень до санації ліквору, після досягнення повної ремісії – 1 раз на місяць. Додатково можуть бути призначені гідрокортизон і опромінення.
Трансплантація кісткового мозку (ТКМ) від HLA-сумісних донорів показана в період першої повної ремісії, ії проводять також і при виникненні першого рецидиву під час другої ремісії. Можливі види ТКМ: сингенна (кістковий мозок береться від ідентичного близнюка), алогенна (від HLA-спільного донора), аутологічна – пересадка власного кісткового мозку. Для ТКМ у донора під загальним наркозом аспірують не менше 1л кісткового мозку з обох здухвинних кісток, виконуючи приблизно 200 аспірацій. Після фільтрації (видалення жиру, кісткових обломків) кістковий мозок внутрішньовенно інфузують реципієнту. ТКМ використовується тільки при відсутності альтернативних варіантів ефективної терапії. Високодозова хіміотерапія й опромінення перед ТКМ, нерідко викликають важкі токсичні ефекти (ентеропатія, геморагічний шок, ураження серця, вено-оклюзійна хвороба з ураженням печінки та ін.) Розвивається важкий імунодефіцит, що призводить до інфекції, у тому числі цитомегаловірусної, що може викликати смертельний інтерстиціальний пневмоніт. Т-лімфоцити реципієнта можуть атакувати донорський кістковий мозок і призвести до відторгнення трансплантанту - і навпаки – імунокомпетентні клітини донорського кісткового мозку можуть атакувати тканини реципієнта, викликаючи реакцію трансплантанту проти господаря.
Найкращі результати досягнуті в тих хворих, яким ТКМ робилася в період першої гематологічної ремісії: до 70% з них довгостроково залишаються в ремісії. Серед тих хворих, в яких проводили ТКМ у період першого рецидиву або в другій ремісії – довгостроково живуть в ремісії близько 30%. Існує також виражена залежність результатів ТКМ від віку хворих: до 20 років – повна ремісія відзначається в 70% випадків, від 30 до 50 років – у 30-40%. У хворих, що старші 50 років, як правило, ТКМ вважається не показаною.
Перебіг, прогноз.Фактори несприятливого прогнозу при ГЛЛ (Hoelzer D. Et al., 1988):
- вік старше 10 років
- наявність філадельфійскої хромосоми
- лейкоцитоз < 15 х 109/л
- нейролейкемія
- чоловіча стать
- варіант L3
Вирішальне значення для прогнозування ГМЛ, мають цитогенетичні порушення, що виявляються при цьому варіанті в 80% випадків. Деякі з них мають сприятливе прогностичне значення. Пацієнти з цими порушеннями мають високий відсоток (90%) виходу в повну ремісію. Навпаки, делеції довгого плеча 5 чи 7 хромосом мають дуже поганий прогноз.
У дітей відсоток досягнення повної ремісії при ГЛЛ складає 90%, а 5-річне виживання не перевищує в середньому 50%. У дорослих 5-річне виживання не перевищує 30-40%. Локалізація рецидивів при ГЛЛ: ЦНС, яєчка (тестикулярний лейкоз) кістковий мозок. Рецидив в ЦНС чи яєчках виникає в зв'язку з тим, що в цих тканинах не досягається високої концентрації хіміопрепаратів. Повна ремісія при ГМЛ для хворих, віком до 60 років може бути досягнута в 65-80%, тоді як 5-річне виживання при цьому варіанті спостерігається у 15-30% хворих.
Хронічні лейкози.
Визначення. Хронічні лейкози характеризуються чотирма основними проявами, які відображають гематологічну суть захворювання і зумовлюють особливості клінічного перебігу.
1. Хронічні лейкози – злоякісні пухлини кровотворної системи, при яких переважають зрілі і дозріваючі клітини.
2. Упродовж тривалого періоду існування пухлини залишаються моноклоновими (нащадки однієї пухлинотрансформованої клітини).
3. До термінальної стадії при хронічних лейкозах зберігається відносна стабільність у функціонуванні кровотворної системи.
4. Про прогресування процесу свідчить пригнічення нормального кровотворення і передусім паростка, який є джерелом пухлинного росту.