Ефективність застосування препарату джеофлокс в лікуванні хворих на туберкульоз легень

У багатьох країнах світу, в тому числі й в Україні, туберкульоз, як інфекційне захворювання, вийшов з-під контролю, а тому в квітні 1993 року Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) оголосила цю інфекцію глобальною небезпекою. З 1995 року в Україні зареєстрована епідемія туберкульозу, тобто кількість хворих (загальна захворюваність) перевищила 1% від кількості населення.

Захворюваність на туберкульоз в Україні зростає, і за останні 10 років цей показник збільшився майже в 2,5 рази [3].В останні роки знижується ефективність лікування хворих на туберкульоз, і причин тому багато. До них належить і розвиток стійкості (резистентності) мікобактерій туберкульозу (МБТ) до стандартної антимікобактеріальної терапії та супутнє ВІЛ-інфікування. Для лікування туберкульозу використовуються 3—5 препаратів одночасно, а це означає, що при резистентності до 2—3 із них лікування стає неповноцінним. Тому сьогодні актуальним є питання включення до антимікобактеріальних схем антибіотиків широкого спектру дії (фторхінолонового ряду і макролідів) для підвищення ефективності лікування хворих на туберкульоз. Відомо, що більшість фторхінолонів мають антимікобактеріальну дію, яка прирівнюється за бактеріостатичною активністю (БАК) до активності більшості протитуберкульозних препаратів, а деяких із них, наприклад етамбутолу, перевищує. Проте залишається не вивченим питання ефективності дії офлоксацину виробництва Дженом Біотек ЛТД на мікобактерії туберкульозу в умовах регіону України як in vitro (мінімальна інгібуюча концентрація — МІК), так і in vivo (БАК), не визначена клінічна ефективність та переносимість цього препарату у таблетованій чи в ін'єкційній формі введення. Не вивчалась взагалі ступінчата форма призначення Джеофлоксу (спочатку внутрішньовенно, потім пероральне введення препарату) у хворих на туберкульоз, особливо при резистентних штамах МБТ.

Препарат Джеофлокс зареєстрований в Україні в таблетках по 200 мг 29.05.2002 року, а в розчині для ін'єкцій 08.05.2002 року. Джеофлокс містить офлоксацин як активний інгредієнт. Бактерицидна дія його зумовлена здатністю блокувати бактеріальний фермент ДНК-гіразу. Офлоксацин має широкий спектр дії проти мікроорганізмів, які є резистентними до пеніцилінів, аміноглікозидів, цефалоспоринів. Вважається, що офлоксацин має більшу активність, ніж ципрофлоксацин, відносно МБТ та інших видів мікобактерій.

Серед можливих побічних дій застосування офлоксацину — нудота, блювання, діарея, головний біль, безсоння, відчуття тривоги, загальне нездужання, порушення сну, зору, смаку, алергічні реакції (шкірні висипи, свербіж, лихоманка), можливий розвиток набряку обличчя та голосових зв'язок.Мета роботи — вивчення безпечності, переносимості та клінічної ефективності препарату Джеофлокс у таблетках по 200 мг та у розчині для ін'єкцій (в 100 мл — 200 мг діючої речовини), виробництва Дженом Біотек ЛТД при лікуванні хворих на туберкульоз легень, у яких збудник мав резистентність до антимікобактеріальних препаратів.

Матеріали та методи дослідження

Клінічна ефективність і безпечність препарату Джеофлокс при порівнянні основної та контрольної груп оцінювалась за допомогою клінічних, лабораторних та інструментальних методів обстеження перед початком лікування, в процесі лікування (через 1 місяць) і після завершення курсу лікування препаратом (через 2 місяці). Результати дослідження були оброблені статистичними методами [2]. Терапевтична ефективність препарату оцінювалась за допомогою суб'єктивних симптомів, про які хворий повідомляв лікаря самостійно, і об'єктивних даних, отриманих лікарем. Оцінку клінічної ефективності препарату виражали в балах: 1 — висока ефективність, 2 — добра ефективність, 3 — низька ефективність.

Переносимість препарату оцінювалась дослідником (за об'єктивними даними) і пацієнтом (за суб'єктивними даними) у балах за наступною шкалою:* 1 бал — дуже добре (не відмічалось побічних ефектів);* 2 бали — добре (спостерігались незначні побічні ефекти, які не спричинили проблем пацієнтові та не потребували відміни препарату);* 3 бали — задовільно (відмічались побічні ефекти, які вплинули на стан пацієнта, але не потребували відміни препарату);* 4 бали — незадовільно (відмічались побічні ефекти, які вплинули на стан пацієнта і потребували відміни препарату).Для вирішення визначеної мети і завдань проведено дослідження за участю 60 хворих на туберкульоз легень. Розподіл хворих за вікостатевим показником, клінічними формами туберкульозу (таблиця 2) та резистентністю до антимікобактеріальних препаратів (таблиця 3) був рівномірним (р>0,05), що дозволило коректно порівнювати цифрові показники і вирішувати мету дослідження.Чоловіків було 32 (53,3%), жінок — 28 (46,7%). Переважна більшість хворих — 46 (76,7%) — були віком від 18 до 49 років, решта 14 (23,3%) — від 50 до 65 років. Ці співвідношення зберігались у кожній клінічній групі.Серед клінічних форм вперше діагностованого туберкульозу легень переважала інфільтративна — 29 (48,3%), значно менше було дисемінованого туберкульозу легень — 12 (20,0%). Серед хворих з хронічним перебігом туберкульозу переважав фіброзно-кавернозний — 15 (25,0%), і лише у 4 хворих (6,7%) мав місце хронічний дисемінований туберкульоз.

У всіх хворих виявлено бактеріовиділення, причому з резистентними штамами МБТ до антимікобактеріальних препаратів (АМБП).20 хворим основної групи Джеофлокс призначався четвертим протитуберку-льозним препаратом в таблетках перорально по 2 таб. (400 мг) за 30—60 хвилин до вживання їжі протягом 2 місяців. Інші 10 хворих отримували перший місяць Джеофлокс внутрішньовенно крапельно по 400 мг 2 рази на добу, а другий місяць — перорально в таблетках по 400 мг 2 рази на добу.

Хворі контрольної групи отримували 4 протитуберкульозні препарати згідно чутливості МБТ (частіше це були ізоніазід 5 мг/кг/добу, рифампіцин 10 мг/кг/добу, піразінамід 25 мг/кг/добу, етамбутол 20 мг/кг/добу, стрепто-міцин 15 мг/кг/добу або канаміцин 15 мг/кг/добу).Хворі основної і контрольної груп під час проведення клінічних випробувань отримували повноцінну антимікобактеріальну хіміотерапію на фоні вітамінів, гепатопротекторів тощо.У 10 хворих проводилося дослідження БАК in vivo до прийому препарату, через 1,5, 3 та 6 годин після його перорального використання у дозі 400 мг, та через 0,5, 1,5, 3 і 6 годин після внутрішньовенного введення.Вивчення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) препарату Джеофлокс у таблетках та у розчині відносно лабораторного штаму мікобактерій туберку-льозу (МБТ) — H37Rv в рідкому синтетичному середовищі Проскауера-Бека з додаванням нормальної конячої сироватки в об'ємі 10%.

Результати та їх обговорення

Бактеріостатична активність крові після використання Джеофлокса в таблетках 400 мг становила: через 1,5 години 40 мкг/мл, через 3 години — 80 мкг/мл, через 6 годин — 40 мкг/мл. БАК після внутрішньовенного крапельного введення 400 мг Джеофлокса була: через 0,5 години — 76 мкг/мл, через 1,5 години — 153,6 мкг/мл, через 3 години — 76 мкг/мл і через 6 годин — 38,2 мкг/мл.

Препарат Джеофлокс, що містить офлоксацин — речовину фторхінолонового ряду, в пробірочних дослідженнях проявив досить високу антимікобактеріальну активність відносно лабораторного штаму МБТ — H37Rv — 1,2 мкг/мл (розчин) і 2,5 мкг/мл (таблетки).У момент прибуття на стаціонарне лікування у всіх хворих спостерігався інтоксикаційний синдром різного ступеня. Етіотропна терапія шляхом бактерицидної дії на МБТ сприяла інволюції туберкульозного процесу та спричинила детоксикацію організму. Проте частота і терміни подолання інтоксикаційного синдрому у основній і контрольних групах були різними (таблиця 4). Вони залежали від перорального чи внутрішньовенного введення Джеофлокса, від клінічної форми та поширеності патологічного процесу, розмірів деструкції та інтенсивності мікобактеріовиділення.

Щодо частоти подолання інтоксикаційного синдрому, то суттєва різниця (р<0,05) цього показника між хворими основної і контрольної груп спостерігалася через місяць лікування, особливо при внутрішньовенному введенні Джеофлокса (Іа група). Детоксикація в Іа групі досягалася найшвидше у всіх хворих — протягом першого місяця, в середньому за 0,5±0,04 міс., при таблетованій формі використання Джеофлокса частота детоксикації зменшувалась на 20% (р<0,05) порівняно з Іа групою. Проте у порівнянні з контрольною групою вона наступала значно швидше — на 46,7% (р<0,05). Терміни досягнення детоксикації на першому місяці лікування були довшими на 0,31 міс. (р<0,05) в Іб порівняно з Іа групою, та 0,45 міс. (р<0,05) довшими в контрольній групі порівняно до Іа. Дезінтоксикація в цілому досягнута в процесі лікування у всіх хворих як основної, так і контрольної груп, але у першій групі термін її досягнення був у середньому на 0,53 міс. (р<0,05) коротшим.Таким чином, можна зробити висновок, що прийом Джеофлокса взагалі прискорював детоксикацію в 1,7 рази, а внутрішньовенне його введення — в 2,5 рази.Частота і терміни припинення мікобактеріовиділення і загоєння каверн наведені в таблиці 6 і 7 відповідно. Слід відзначити, що протягом 2-місячного лікування мікобактеріовиділення припинилося відповідно у 25 (83,3±7,0)% хворих основної групи та у 16 (53,3±9,0)% контрольної групи (р<0,05).Таким чином, загоєння порожнин розпаду через 2 місяці при використанні Джеофлокса дещо підвищувало частоту заживлення каверн, особливо при внутрішньовенному введенні препарату (30,0±15,0% проти 13,3±8,0%), але ці дані були недостовірні (р>0,05).Порівнюючи наші результати щодо частоти і термінів детоксикації та припинення бактеріовиділення в основній і контрольній групах, слід зазначити про суттєві відмінності. Детоксикація прискорювалась при використанні Джеофлокса в 1,7 рази, а при його внутрішньовенному введенні — в 2,5 рази, частота абактеріальності — в 1,5 та 1,7 рази відповідно.

Побічні реакції протягом 2-х місяців терапії препаратом Джеофлокс у таблетках на фоні використання інших протитуберкульозних препаратів спостерігались у 8 хворих основної (26,7± 8,0)%, та у 9 хворих контрольної групи (30,0± 9,0)%.Токсичні реакції мали місце у 3 хворих І групи та у 4 — ІІ групи, алергія — у 2 та 3 хворих і токсико-алергічні — у 3 та 2 хворих відповідно. Згідно бальної системи, вираженість побічних реакцій відображена в таблиці 8.Переносимість препарату Джеофлокс при лікуванні хворих на туберкульоз з резистентними штамами МБТ слід вважати як добру. Більше того, хіміотерапія з ПТП + Джеофлокс переносилась хворими краще, ніж з ПТП без нього (р<0,05).

Висновки

1. МІК офлоксацину (Джеофлокс) в таблетках по 200 мг в середовищі Проскауера-Бека з 10% конячої сироватки становить 2,5 мкг/мл відносно штаму МБТ — Н37Rv.

2. МІК офлоксацину Джеофлокс по 200 мг в 100 мл розчину відносно штаму МБТ — H37Rv становить 1,2 мкг/мл.

3. Офлоксацин (Джеофлокс) у дозі 400 мг при використанні перорально має БАК через 1,5 години 40 мкг/мл; 3 години — 80 мкг/мл; 6 годин — 40 мкг/мл; а при внутрішньовенному введенні 400 мг — через 0,5 години — 76 мкг/мл; 1,5 години — 153,6 мкг/мл; 3 години — 76 мкг/мл і через 6 годин — 38,2 мкг/мл, що відповідає достатньо високій БАК для антимікобактеріальних препаратів.

4. Джеофлокс прискорює детоксикацію в 1,7 рази при використанні його перорально та в 2,5 рази при внутрішньовенному вливанні.

5. Частота абактеріальності у хворих з резистентними штамами МБТ при використанні препарату Джеофлокс зростала в 1,5—1,7 рази.

6. Переносимість препарату Джеофлокс у хворих на туберкульоз досить добра як при вживанні його перорально, так і внутрішньовенно.

Література

1. Вікторов О. П. Основні принципи організації клінічних випробувань лікарських засобів // Ліки. — 1994. — № 5—6. — С. 4—7.

2. Минцер О. П., Угаров Б. Н., Власов В. В. Методы обработки медицинской информации. Киев: "Вища школа", 1982. — 160 с.

3. Фещенко Ю. І., Мельник В. М. Туберкульоз легень в період епідемії: епідеміологічні, клініко-діагностичні, лікувально-профілактичні та організаційні аспекти. Київ: "Логос", 1998. — 284 с.

4. WHO Tuberculosis programme: Frameworc for effective tuberculosis control. Geneva: WHO/ТВ, 1994. — 13 p.