Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП)
Нещодавно проведені клінічні дослідження поставили питання про необхідність урахування лікарем ризику серцево-судинних та цереброваскулярних подій при виборі препарату для лікування хворого з больовим синдромом.
У вересні 2004 р. компанія Merck оголосила про добровільне виведення з ринку по всьому світу препарату Vioxx (rofecoxib) через підвищення ризику серцевих нападів та інсульту у пацієнтів, які його приймали. На початку грудня 2004 р. FDA оголосила застереження щодо використання препарату Bextra (valdecoxib) та повідомила, що цей препарат протипоказаний хворим, які перенесли операцію шунтування вінцевих артерій. Через тиждень національні інститути здоров’я призупинили використання препарату Celebrex (celecoxib) теж у зв’язку з підвищеним ризиком серцево-судинних подій, що було продемонстровано у клінічному дослідженні APC (Adenoma Prevention with Celecoxib). Препарат не був виведений з ринку, але FDA радила лікарям зважати на доцільність призначення альтернативної терапії або найменших ефективних доз препарату Celebrex. Через 3 дні національні інститути здоров’я оголосили, що результати дослідження ADAPT (Alzheimer’s Disease Antiinflammatory PreventionTrial) засвідчили підвищення ризику серцево-судинних подій у хворих, які отримували напроксен, і відсутність такого у тих, хто отримував celecoxib; дослідження було призупинено.
Наприкінці 2 004 р. FDA видало консультативні рекомендації (Public Health Advisory), в яких були представлені підсумкові дані щодо використання таких нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), як Vioxx, Bextra, Celebrex та напроксен (naproxen). Наводимо основні тези цих рекомендацій (Public Health Advisory).
- При призначенні препаратів Celebrex (celecoxib) чи Bextra (valdecoxib) практикуючі лікарі повинні у кожному конкретному випадку зважати на інформацію, що з’явилася нещодавно в результаті вивчення переваг та ризиків використання цих засобів. Пацієнтам з високим ризиком виникнення шлунково-кишкової кровотечі, в анамнезі яких має місце непереносимість неселективних НПЗП або в яких не спостерігається позитивної клінічної динаміки при лікуванні цими засобами, можуть бути призначені селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).
- При призначенні препаратів цієї групи необхідно зважати на ризик серцево-судинних подій у кожного конкретного пацієнта та на інші ризики, пов’язані з використанням НПЗП.- Споживачі знеболюючих засобів, у тому числі НПЗП, повинні використовувати їх тільки згідно з інструкцією. У випадку необхідності застосування НПЗП більше 10 днів пацієнт обов’язково повинен проконсультуватися у лікаря.
Патофізіологія і фармакодинаміка
Головною властивістю інгібіторів ЦОГ-2 є пригнічення циклооксигенази (ЦОГ). Варто нагадати, що є два основні підкласи ЦОГ: ЦОГ-1 постійно присутня в більшості тканин, а ЦОГ-2 індукується при запаленні. Як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2 використовують арахідонову кислоту для утворення простагландину H2 (PGH2), який згодом модифікується з утворенням біоактивних ліпідів — простаноїдів, що включають простациклін, трамбоксан A2 та простагландини D2, E2 та F2, які впливають на імунну, серцево-судинну, шлунково-кишкову, реноваскулярну, легеневу системи, ЦНС та репродуктивну функцію.
Інгібітори ЦОГ-2 відрізняються один від одного селективністю при взаємодії з ензимами ЦОГ-2 і ЦОГ-1 (для препаратів, які присутні або були присутні на ринку США, співвідношення ступеня селективності таке: rofecoxib > valdecoxib > parecoxib > celecoxib; інші інгібітори ЦОГ-2 на сьогодні перебувають у процесі розробки). Відмінності в біологічних ефектах інгібіторів ЦОГ залежать від ступеня селективності їх дії на ЦОГ-2 порівняно з ЦОГ-1. Крім того, мають значення пов’язані з ЦОГ ензими, що конвертують простагландин H2 у специфічні простаноїди. Так, декілька простаноїдів, у тому числі простагландин E2 та простациклін, мають як гіпералгезивні (викликають підвищене відчуття болю), так і гастропротекторні властивості.
Виходячи з цього, неселективна інгібіція ЦОГ такими препаратами, як аспірин, ібупрофен, індометацин та напроксен, що пригнічують як ензим ЦОГ-1, так і ензим ЦОГ-2, забезпечує ефективне зменшення больового синдрому при запаленні, але й водночас несе ризик виникнення ерозивного гастриту та шлунково-кишкової кровотечі.Селективні інгібітори ЦОГ-2 (valdecoxib, rofecoxib, celecoxib та інші, що перебувають у процесі розробки) були створені з метою мінімізації токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт, що зумовлено відносно невеликою експресією ЦОГ-2 у шлунково-кишковому тракті та значною — у запалених тканинах. Проте при застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 виникли інші проблеми: у серцево-судинній системі продукти ЦОГ регулюють складну взаємодію тромбоцитів та судинної стінки, а простациклін є основним простаноїдом, що продукується ендотеліальними клітинами. Крім здатності забезпечувати локальне розслаблення гладких м’язів та вазодилатацію, простациклін також може взаємодіяти з IP-рецепторами тромбоцитів, виявляючи таким чином антагоністичний вплив на їхню агрегацію. Тромбоцити містять лише ЦОГ-1, яка конвертує арахідонову кислоту до сильнодіючого проагрегаційного, вазоконстрикторного ейкосаноїдного тромбоксану A2 (TXA2) — головного продукту ЦОГ, що виробляється тромбоцитами. Неселективне пригнічення ЦОГ аспірином є ефективним для попередження артеріального тромбозу внаслідок її властивості зменшувати вироблення залежного від ЦОГ-1 тромбоцитарного TXA2. Проте селективна інгібіція ЦОГ-2 може призводити до відносного зменшення вироблення простацикліну ендотелієм, залишаючи вироблення тромбоцитами TXA2 незмінним. Виходячи з цього, виникло багато спекуляцій навколо питання, чи дійсно цей дисбаланс гемостатичних простаноїдів може збільшувати ризик серцево-судинних подій.
Крім того, інгібітори ЦОГ-2, подібно до інших НПЗП, дещо підвищують артеріальний тиск. В одному дослідженні також було показано, що частота серцевої недостатності була значимо вищою у групі пацієнтів, які приймали інгібітори ЦОГ-2, у порівнянні з плацебо. Ще один важливий патофізіологічний момент — те, що простациклін може уповільнювати патогенез атеросклерозу. Пригнічення простацикліну інгібіторами ЦОГ-2 теоретично може бути пов’язане з активізацією утворення бляшки, однак результати досліджень різних моделей розвитку атеросклерозу, що проводилися на мишах, не дають остаточної відповіді на дане запитання.
У лютому 2005 р. FDA провела огляд усіх даних, що стосуються серцево-судинних ризиків селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ. Проте на сьогодні актуальним залишається питання створення практичних рекомендацій для лікарів, які вирішують питання щодо необхідності використання зазначених препаратів для лікування хворих з больовим синдромом, особливо тих, які мають високий ризик серцево-судинних подій. Тому важливість зазначених положень у пацієнтів з ризиком серцево-судинної або цереброваскулярної патології важко переоцінити.
Що означає співвідношення ризик/сприятливий вплив?
При визначенні доцільності застосування у певній ситуації того чи іншого препарату необхідно зважати на такі його параметри, як ефективність та безпечність. Спочатку застосовують препарат з найменшим рівнем ризику, дозу його збільшують лише у випадку неефективності початкової. На практиці це означає призначення ацетамінофену або аспірину в найнижчій ефективній дозі, особливо для короткотривалих потреб. Незважаючи на потенційну здатність наркотичних препаратів формувати залежність і пов’язані з нею проблеми, вони також відіграють важливу роль у короткостроковому усуненні больового синдрому, особливо гострого. Практикуючі лікарі повинні пам’ятати, що, за винятком аспірину, жоден з так званих препаратів з низьким рівнем ризику не був випробований у рандомізованих клінічних дослідженнях, і дані щодо високого рівня їх безпеки відсутні. Для пацієнтів, які потребують довготривалого лікування або використання препаратів у високих дозах, питання вибору ефективного засобу ускладнюється, адже це пов’язано з підвищеним ризиком розвитку шлунково-кишкової кровотечі. Призначення ацетамінофену у високих дозах може зумовлювати токсичний вплив на печінку, особливо у хворих, які у надмірних кількостях вживають алкоголь. У випадку неефективності або поганої переносимості ацетамінофену, а спірину чи наркотичних препаратів, що застосовуються для лікування хворих з гострим больовим синдромом, постає питання щодо доцільності більш селективної інгібіції ЦОГ-2. Однак практикуючий лікар повинен чітко усвідомлювати, що ефективне зменшення больового синдрому буде супроводжуватися незначним, але реальним збільшенням ризику серцево-судинних чи цереброваскулярних ускладнень.
Нещодавно були опубліковані результати трьох рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень. Незважаючи на те, що вивчення впливу інгібіторів ЦОГ-2 на стан хворих із серцево-судинною патологією не було основною їх метою, ці дослідження дають змогу певною мірою оцінити абсолютний ризик, пов’язаний із використанням інгібіторів ЦОГ-2 у деяких популяціях.Дослідження APC включало пацієнтів з колоноректальною неоплазією в анамнезі, які по групах приймали celecoxib у двох різних дозах та плацебо. У групі плацебо мала місце 1 % комбінована кінцева точка смерті внаслідок серцево-судинних захворювань, нефатального інфаркту міокарда (ІМ), нефатального інсульту чи нефатальної серцевої недостатності; у пацієнтів, які отримували celecoxib в дозі 400 мг на добу, — 2,3 % комбінована кінцева точка; у пацієнтів, які отримували celecoxib в дозі 800 мг на добу, — 3,4%.
Дослідження APPROVe включало пацієнтів з колоноректальними аденомами в анамнезі, які отримували довготривале лікування препаратом rofecoxib або плацебо. Через 18 міс після початку лікування в основній групі спостерігався підвищений ризик тромботичних подій — 0,78 випадків на 100 пацієнтів на рік; у групі плацебо — 1,5. У ході дослідження, в яке були включені пацієнти, що перенесли шунтування вінцевих артерій, порівнювали ефект застосування valdecoxib/parecoxib і плацебо. Було встановлено, що серцево-судинні події частіше спостерігалися у групі хворих, які приймали valdecoxib/parecoxib, — 2,0 % проти 0,5 % у групі плацебо.
Які характеристики пацієнта необхідно брати до уваги при призначенні НПЗП?
Пацієнтам із шлунково-кишковою кровотечею в анамнезі, особливо пов’язаною з прийомом аспірину чи іншого НПЗП, або з ризиком її розвитку, спочатку слід призначити ацетамінофен. Як альтернативу паралельно можна використовувати інгібітори протонної помпи з метою зменшення ризику шлунково-кишкової кровотечі в осіб, які потребують низьких доз аспірину. У випадку неможливості реалізації зазначених варіантів доцільним вважається призначення інгібітора ЦОГ-2, але тільки якщо потенційні сприятливі впливи переважатимуть над потенційними серцево-судинними ризиками. Хворим, які добре переносять неспецифічні НПЗП, але терапевтичний ефект від їх прийому недостатній, також можна призначати інгібітор ЦОГ-2.
Пацієнти з атеросклерозом чи ризиком розвитку активних атеросклеротичних процесів, у тому числі ті, що перенесли в недалекому минулому операцію шунтування вінцевих артерій, нестабільну стенокардію, інфаркт міокарда чи ішемічні цереброваскулярні події, можуть мати більш виражене підвищення абсолютного ризику побічних серцево-судинних впливів при прийомі інгібітора ЦОГ. Тому в цього контингента хворих використання інгібітора ЦОГ-2 ще більш обмежене і здійснюється лише в рекомендованих дозах.
При вирішенні питання щодо застосування НПЗП необхідно ретельно оцінити та врахувати всі можливі фактори ризику. Так, інгібітори ЦОГ можуть призводити до порушення ниркової перфузії, затримки натрію та підвищення артеріального тиску (АТ). Проте роль цих ефектів у розвитку побічних серцево-судинних ускладнень залишається недостатньо з’ясованою. В осіб, які приймають інгібітори ЦОГ-2, необхідно проводити моніторинг функції нирок та АТ. Особливо обережно інгібітори ЦОГ-2 призначають пацієнтам з артеріальною гіпертензією, захворюваннями нирок та серцевою недостатністю.