Застосування розчинів гідроксиетильованого крохмалю (Рефортану®) в анестезіології та інтенсивній терапії. Огляд міжнародних досліджень

Історія інфузійної терапії нараховує вже понад 120 років. 10 липня 1881 р. Landerer провів внутрішньовенне вливання розчину кухонної солі при лікуванні хворого на холеру, чим забезпечив безсмертну славу цієї інфузійної речовини. З того часу не припинялися пошуки нових ефективних та безпечних засобів для внутрішньовенної терапії. У 1915 р. J. Hogan використав кровозамінник на основі желатину, у 1940 р. Reppe, Weese та Hecht створили препарат-похідник полівінілпіролідону, а у 1944 р. в клінічну практику були введені кровозамінники на основі декстрану (A. Gronwald, B. Ingelman).

Декстранові препарати відіграли важливу роль в інфузійній терапії, але головним їх недоліком було обмеження молекулярної маси (70 000). У зв’язку з цим в 1962 р. в клінічній практиці почали використовувати крохмаль (Thompson, Britton, Walton). Діючою речовиною нових препаратів є полігідроксиетилкрохмаль, а їх молекулярна маса може досягати 450 000. Крохмаль — головний резервний полісахарид рослин. Це аморфна речовина, нерозчинна в холодній воді, діетиловому ефірі та етанолі; в горячій воді утворює клейстер (Гуменюк Н. И. и др., 2004). Молекули нативного крохмалю, що потрапляють у судинне русло, швидко (протягом 20 хв) розщеплюються амілазою. Ця властивість, а також нерозчинність у воді довгий час стримували використання крохмалю для інфузійної терапії. Вихід був знайдений у гідроксиетилюванні крохмалю, тобто заміні гідроксильних груп (–ОН) глюкози гідроксиетиловими (–С2Н4ОН). Це захищає полімер від амілази та збільшує гідрофільність крохмалю. Звідси походить і назва нового класу препаратів для інфузійної терапії — гідроксиетильовані крохмали (ГЕК). Основними параметрами, що характеризують фізико-хімічні та фармакологічні властивості ГЕК, є молекулярна маса та ступінь заміщення (DS) — середнє число замінених гідроксильних груп на глюкозну одиницю. DS є основним показником, що відображає час циркуляції препарату в плазмі. Ця величина може дорівнювати від 0,4 до 0,8. Молекулярна маса різних розчинів ГЕК становить від 130 000 до 450 000. Чим менші молекулярна маса та DS, тим менший час циркуляції препарату в плазмі. Деякі характеристики препаратів ГЕК наведені у таблиці. Серед представників ГЕК найбільшого поширення набули препарати з середньою молекулярною масою 200 000 та ступенем заміщення 0,5. Поява на ринку України реально доступних для застосування препаратів групи ГЕК 200 000/0,5 Рефортану та Рефортану Плюс виробництва фірми “Berlin-Chemiе” (Menarini Group) зумовила необхідність вивчення їх місця в програмі інфузійної підтримки протягом періопераційного періоду та під час лікування пацієнтів відділень інтенсивної терапії. Саме розв’язанню цієї проблеми присвячений даний огляд.

Передопераційна інфузійна терапія

Передопераційна інфузійна терапія є важливим фактором зменшення летальності та частоти розвитку ускладнень. Підтримання адекватної гемодинаміки, особливо переднавантаження та серцевого викиду, абсолютно необхідне для профілактики тяжких серцево-судинних ускладнень як під час наркозу, так і в післяопераційний період (Шифман Е. М. и др., 2001). Для вирішення цієї задачі важливе значення має вибір оптимальної за об’ємом та якістю інфузійної програми. Встановлено, що Рефортан забезпечує сучасний рівень періопераційної безпеки в хірургії, впливає на перебіг системної запальної реакції, попереджаючи розвиток синдрому поліорганних порушень. Проведення інфузійної терапії є абсолютно необхідним перед початком невідкладних оперативних втручань з приводу масивних кровотеч, опіків, політравм, гострих хірургічних захворювань. Усі ці стани супроводжуються гіповолемією різного ступеня тяжкості — від легкого перебігу до гіповолемічного шоку. Для лікування гіповолемії застосовують гемодинамічні плазмозамінні розчини (plasmaexpanders). Плазмозамінники цієї групи повинні швидко відновлювати втрачений об’єм циркулюючої крові, підтримувати показники системної гемодинаміки, досить довгий час перебувати в судинах, покращувати реологію крові тощо (Черній В. І. та ін., 2004). Досвід використання розчинів Рефортану та Рефортану Плюс виробництва фірми “Berlin-Chemiе” в комплексній терапії гіповолемічних станів дозволяє зробити висновок про їх високу гемодинамічну активність і здатність до зв’язування рідини та утримання її в судинному руслі. За індексом приросту об’єму циркулюючої крові препарати ГЕК набагато випереджають відомі кристалоїдні розчини та альбумін (рисунок).Крім того, препарати ГЕК мають властивість посилювати серцевий викид, швидко та ефективно відновлювати реологічні функції крові та мікроциркуляції, підвищують доставку кисню та попереджують виникнення поліорганної недостатності. На думку багатьох авторів, за сукупністю своїх властивостей препарати ГЕК найповніше відповідають вимогам, що висуваються до ідеального протишокового плазмозамінника (Корячкин В. А. и др., 2001; Гусак В. К. и др., 2002; Черній В. І. та ін., 2004). Все це дозволяє широко застосовувати Рефортан та інші ГЕК для лікування пацієнтів з гіповолемією та шоком різного ступеня тяжкості.

Інтраопераційна інфузійна терапія

Під час проведення інтраопераційної інфузійної терапії слід враховувати фізіологічну потребу пацієнта в рідині, наявність у нього супутніх захворювань, дію препаратів, що застосовуються для анестезії, методику проведення анестезії та об’єм втраченої під час хірургічного втручання рідини. Програма інфузійної терапії під час операції має ррунтуватися на раціональному поєднанні двох типів розчинів: кристалоїдів та колоїдів. Кристалоїди забезпечують доставку води, електролітів, корекцію кислотно-лужного стану та гіпоглікемії (розчини глюкози). Для підтримання осмотичного тиску крові, збільшення об’єму внутрішньосудинної рідини, покращення реологічних властивостей крові застосовують колоїдні розчини, найбільш перспективними з яких на сьогодні є похідні гідроксиетилкрохмалю (Гуменюк Н. И. и др., 2004). Вивченню можливості застосування препаратів ГЕК під час операції присвячено багато наукових досліджень. Рефортан та інші препарати ГЕК у ході операції виконують функції підтримання волемічного статусу та попередження ускладнень. Інтраопераційне введення препаратів ГЕК сприяє покращенню кровопостачання слизової оболонки травного тракту, попереджаючи розвиток стресових виразок, неспроможність анастомозів та транслокацію бактерій з порожнини травного каналу (Шано В. П. и др., 2000). Використання препаратів ГЕК під час операції сприяє покращенню перебігу раннього післяопераційного періоду. Так, значно зменшується кількість випадків нудоти й блювання, періорбітального набряку та погіршення зору в перші години після операції. В цілому, внутрішньовенна ресусцитація з використанням ГЕК, порівняно з введенням кристалоїдів, пов’язана з покращенням післяопераційного відновлення (Moretti E. W. et al., 2003).

У загальній хірургії зазначається, що після застосування препаратів ГЕК рівень маркерів запалення та ендотеліального пошкодження був значно нижчим, ніж після переливання кристалоїдних розчинів (Boldt J. et al., 2004), що, можливо, пов’язано з покращенням мікроциркуляції, скороченням ендотеліальної активації та зменшенням ендотеліального ушкодження. Покращенням мікроциркуляції пояснюється також ефект збільшення насичення тканин киснем, що спостерігається у хворих на фоні інфузії ГЕК (Lang K. et al., 2001).

Успішне використання Рефортану та інших ГЕК під час операції пояснюється їх вираженим гемодинамічним ефектом, який для цього препарату становить 88–118 % (Bremerich D. H. et al., 2000). Позитивний гемодинамічний ефект особливо важливий для корекції великої інтраопераційної крововтрати. Так, при крововтраті більше 1500 мл застосування препаратів ГЕК дозволяло ефективно підтримувати параметри гемодинаміки і навіть у великих дозах (38,4 мл/кг) не призводило до погіршення функцій нирок та системи згортання крові. Натомість, кількість побічних ефектів при застосуванні ГЕК була на 35 % меншою (p < 0,05), ніж при застосуванні альбуміну. При геморагічному шоці інфузійна терапія з використанням розчинів ГЕК також знижує частоту розвитку набряку легень порівняно із вливанням альбуміну або ізотонічного розчину хлориду натрію (Rackow E.C. et al., 1983).

Позитивний вплив інфузії ГЕК відзначено під час нейрохірургічних операцій. Основними перевагами методу є: стабільність гемодинаміки, покращення інтраопераційного гемостазу та відсутність коливань осмолярності плазми, що могли б збільшити набряк мозку. Отже, інфузія розчинів ГЕК — це ефективна та безпечна техніка для інтракраніальної хірургії (Kiran Prasad K. M. et al., 2000).

При великих щелепно-лицьових операціях, що супроводжуються очікуваною високою інтраопераційною крововтратою (видалення пухлин, корекція дисгнатії), препарати ГЕК використовують для гострої нормоволемічної гемодилюції. Безпечність та економічна вигода цієї методики підтверджується тим, що використання ГЕК дозволяє у значної кількості хворих (до 89 %) уникнути необхідності проведення інтраопераційної гемотрансфузії (Habler O. et al., 2004).

Для ізоволемічної гемодилюції при лікуванні облітеруючого атеросклерозу нижніх кінцівок застосовують ексфузію 250–500 мл крові з паралельним заміщенням Рефортаном у співвідношенні 1:1 (Гудз І. М., 2002). Це сприяє суттєвому покращенню плинності крові та вираженому зниженню ішемії в ураженій кінцівці.При великих гінекологічних операціях інфузії Рефортану та інших препаратів ГЕК сприяють стабілізації гемодинамічних показників, покращують спланхнічний кровоплин та тканинну оксигенацію, а внутрішньовенне введення 500 мл розчину ГЕК під час гінекологічних лапароскопічних операцій зменшує ризик системної емболізації (Tuppurainen T. et al., 2002; Sander O. et al., 2003; Guo X. et al., 2003).

Подібні результати отримані при дослідженні впливу препаратів ГЕК на перебіг операцій кесарського розтину, що проводилися під спінальною анестезією. Виявилося, що переливання 500 мл ГЕК значно ефективніше попереджує розвиток артеріальної гіпотензії, ніж інфузія 1000 мл розчину Рінгера-лактату. У групі хворих, що отримували ГЕК під час кесарського розтину, рідше виникали інтраопераційні нудота та блювання. Відповідно рідше доводилося вводити антиміметики та препарати для підтримання показників гемодинаміки (Siddik S. M. et al., 2000). Особливо важливою є інфузія препаратів ГЕК при проведенні невідкладних операцій кесарського розтину (Yokoyama N. et al., 2004).

Підтримання стабільності гемодинаміки має особливе значення при проведенні спінальної та епідуральної анестезії. Адже помірна гіпотензія є “стандартним ускладненням” цих методів знеболення. У проведених дослідженнях відзначається висока ефективність препаратів ГЕК для попередження гіпотензії під час спінальної анестезії. У більшості випадків гемодинамічні параметри залишаються стабільними (Marhofer P. et al., 1999). При інфузії препаратів ГЕК частота розвитку гіпотензії становила 16 %, тоді як при інфузії розчину Рінгера-лактату — 52 % (р < 0,05). При застосуванні ГЕК достовірно меншою є потреба в адреноміметиках для підтримання систолічного артеріального тиску, значно рідше виникають інтраопераційні нудота та блювання (Sharma S. K. et al., 1997; Siddik S. M. et al., 2000). Під час проведення епідуральної анестезії використання препаратів ГЕК для інтраопераційної інфузійної терапії дозволяє підтримувати гемодинаміку на такому самому рівні, як і при застосуванні “класичного” ефедрину, полегшує контроль за збереженням нормальної температури тіла та вважається ефективним і безпечним методом інфузійної підтримки (Holte K. et al., 2004).

Використання препаратів ГЕК у лікуванні пацієнтів відділень інтенсивної терапії

Пацієнтами відділень інтенсивної терапії переважно є хворі з порушеннями життєво важливих функцій — кровообігу, дихання, розладами свідомості тощо. У міжнародній медичній літературі до таких хворих застосовується узагальнююча назва “critically ill patients”(“критично хворі пацієнти”). Можливостям застосування препаратів ГЕК та Рефортану саме у цієї категорії пацієнтів присвячено низку досліджень. Так, встановлено, що вливання 500 мл 6 % ГЕК 200/0,5 зумовлює більш суттєве підвищення колоїдно-осмотичного тиску, ніж 400 мл 4 % розчину альбуміну. Зважаючи на нижчу вартість, розчини ГЕК можуть бути цінною альтернативою природним альбумінам у цієї категорії пацієнтів (Mbaba Mena J. et al., 2000). Аналогічні результати були отримані в іншому дослідженні (Boldt J. et al., 1998), де в групах хворих, які отримували ГЕК та альбумін, не було суттєвих відмінностей щодо частоти легеневих, ниркових або печінкових ускладнень. Натомість серцевий індекс та індекс оксигенації були вищими в підгрупі хворих, які отримували препарати ГЕК.

Важливою ознакою, що зумовлює використання препарату в неврологічній та нейрохірургічній практиці, є його здатність проникати через гематоенцефалічний бар’єр. Для вивчення цієї властивості були обстежені пацієнти з субарахноїдальним крововиливом та черепно-мозковою травмою (ЧМТ) з зовнішнім витіканням ліквору (Dieterich H. J. et al., 2003). Всім хворим застосовували переливання Рефортану в дозі 500–1000 мл, після чого обчислювали рівень ГЕК у плазмі та цереброспінальній рідині. Всі пацієнти мали певну концентрацію ГЕК у плазмі (від 3,41 до 9,95 мг/мл), натомість в жодному випадку слідів даного препарату в лікворі не виявлено. Отримані результати свідчать, що Рефортан не проникає через порушений гематоенцефалічний бар’єр у пацієнтів з ЧМТ та субарахноїдальним крововиливом. Це дослідження підтвердило можливість застосування препаратів ГЕК у хворих з порушеним гематоенцефалічним бар’єром. Безпечність застосування розчинів ГЕК при ЧМТ було підтверджено в іншому дослідженні (Neff T. A. et al., 2003), в якому розчини ГЕК 130/0,4 та ГЕК 200/0,5 (аналог Рефортану) вливали в максимально високих дозах — 70 та 33 мл/кг відповідно. Проте погіршення функції нирок або виникнення кровотеч у пацієнтів обох груп відзначено не було.В іншому дослідженні ГЕК застосовували при субарахноїдальному крововиливі в дозі 2 мл/кг. При цьому спостерігалося зниження внутрішньочерепного тиску на 58 % та підвищення перфузійного тиску на 26 %, що тривало понад три години після закінчення інфузії (Bentsen G. et al., 2004). Крім того, проводилося порівняльне дослідження впливу на внутрішньочерепний тиск препаратів ГЕК та манітолу. Встановлено, що переливання 100 мл гіпертонічного розчину ГЕК знижує внутрішньочерепний тиск так само ефективно, як і застосування 40 г “класичного” манітолу (Schwarz S. et al., 1998).

У хворих на ішемічний інсульт досліджували вплив введення Рефортану на показники периферичної крові, зокрема на рівні лейкоцитів, нейтрофільних гранулоцитів та лімфоцитів. Абсолютна кількість лейкоцитів не змінювалася, натомість відзначено значне підвищення рівня нейтрофілів, що свідчить про посилення неспецифічної захисної системи та фагоцитарної діяльності (Woessner R. et al., 2003). Встановлено також, що інфузія ГЕК при ішемічному інсульті безпечна і добре переноситься навіть при застосуванні високих доз препарату, а в неврологічному статусі відзначається тенденція до покращення функціонального результату (Rudolf J. et al., 2002).

Препарати ГЕК застосовують також у хворих на гепаторенальний синдром. Так, зафіксовано дані щодо лікування хворого, в якого на 3-й день після операції розвинувся тяжкий гепаторенальний синдром з асцитом, периферійними набряками, креатинінемією (3,5 мг/дл) та олігурією (250 мл/день). У комплекс лікування був включений розчин ГЕК (500 мл/добу). В результаті об’єм діурезу збільшився до 3000 мл/добу, знизився рівень креатиніну в крові, асцит та набряки повністю зникли протягом 4 діб (Moretti E. W. et al., 2003).

Значна кількість досліджень присвячена впливу Рефортану на перебіг сепсису. Спочатку в дослідженнях на тваринах була продемонстрована здатність препаратів ГЕК обмежувати секрецію прозапальних цитокінів (Chanand J. et al., 1994), потім була клінічно доведена їхня спроможність знижувати вміст у крові адгезивних молекул (Dietrich H. et al., 1997). Завдяки цим антиадгезивним властивостям препарати ГЕК можуть сприяти попередженню розвитку поліорганної дисфункції шляхом “захисту” ендотеліальних клітин судин.

Клінічними дослідженнями було також встановлено, що після використання ГЕК у хворих на сепсис суттєво покращуються функції печінки та стабілізується pH слизової оболонки, тоді як при інфузії альбуміну такі зміни відсутні (Boldt J. et al., 1996). Клінічні спостереження дозволяють стверджувати, що застосування розчинів ГЕК, на відміну від нативної плазми та кристалоїдів, дозволяє зменшити “капілярний витік” та набряк тканин при сепсисі (Axon R. N. et al., 1998). У хворих із сепсисом та синдромом гострого легеневого ушкодження застосування 6 % ГЕК не збільшує кількості позасудинної рідини в легенях та не знижує збагачення крові киснем (Molnar Z. et al., 2004). Тому застосування ГЕК у хворих із тяжким сепсисом особливо корисне при проведенні штучної вентиляції легень (Marx G. et al., 2004). Слід зауважити, що розчини ГЕК, на відміну від декстранів та желатину, не знижують експресію специфічних поверхневих антигенів моноцитів крові, “відповідальних” за адекватну реакцію імунітету, та не посилюють феномен активації комплементу (Черній В. І. та ін., 2004). На думку більшості авторів, з усіх колоїдних розчинів при сепсисі та септичному шоці препаратами вибору є розчини ГЕК, зокрема Рефортан.

Важливе значення має застосування препаратів ГЕК у лікуванні прееклампсії та еклампсії. За цих станів спостерігається генералізоване ушкодження ендотелію з різким збільшенням його проникності та інтерстиціальною гіпергідратацією, що призводить до позасудинної гіпергідратації та інтерстиціального набряку легень. У зв’язку з цим введення низько- та середньомолекулярних декстранів та розчинів желатину може бути вкрай небезпечним (Серов В. Н. и др., 2004). Натомість Рефортан та Стабізол, що мають сильно розгалужені молекули крохмалю, “запечатують” отвори в ендотелії, ефективно усувають транскапілярний витік та захищають ендотеліоцити від пошкоджень, а тому мають значні переваги перед іншими колоїдами в лікуванні хворих з прееклампсією та еклампсією (Шифман Е. М., 2002).У хворих на цукровий діабет застосування препаратів ГЕК теоретично може підвищувати рівень глюкози в крові, адже кінцевим продуктом метаболізму крохмалів в організмі є саме глюкоза. На практиці цього не відбувається. Як засвідчили експериментальні дослідження, переливання розчинів ГЕК не призводить до суттєвих коливань рівня глікемії (Hofer R. E. et al., 1992). Очевидно, це пов’язано з ефектом гемодилюції, властивим усім препаратам ГЕК. До того ж, при виборі засобу для інфузійної терапії необхідно враховувати, що інші колоїди, які застосовують в лікуванні цукрового діабету (наприклад, декстрани), при своєму метаболізмі також розщепляються до глюкози. Тому більшість дослідників при виборі колоїдного розчину для інфузійної терапії при цукровому діабеті рекомендують надавати перевагу препаратам ГЕК (Николаев А. П. и др., 2002; Неймарк М. И. и др., 2004). При розвитку ускладнень цукрового діабету (гіперглікемія, кетоацидоз, гіперосмолярний стан тощо) спостерігаються значні зміни гомеостазу: гіповолемія, гіпоксія тканин, ендогенна інтоксикація, водно-електролітний дисбаланс, поліорганна дисфункція. На більшість із зазначених ланок патогенезу позитивно впливає переливання Рефортану та інших розчинів ГЕК. Вибір препаратів ГЕК для лікування ускладнень діабету дозволяє своєчасно підтримати системну гемодинаміку, об’єм циркулюючої крові, концентрацію основних складових осмолярності та колоїдно-осмотичний тиск (Туманян С. В. и др., 2004).

Серед ускладнень цукрового діабету слід докладніше зупинитися на синдромі діабетичної стопи. Виникнення цього захворювання пов’язане з розвитком комплексу патологічних змін у нижніх кінцівках хворих на діабет. При цьому до діабетичної нейропатії та ангіопатії приєднується інфекція — формуються вогнища гнійно-некротичних змін, що запускають механізм “взаємного обтяження”. Зрештою, прогресування гіперглікемії, кетоацидозу та гнійно-некротичних змін призводить до розвитку синдрому системної запальної відповіді та сепсису, наслідком чого є формування множинної органної дисфункції. Застосування Рефортану та інших препаратів ГЕК при ускладненому перебігу синдрому діабетичної стопи дозволяє позитивно впливати на різні ланки патологічного процесу: від компенсації гіповолемії та корекції водно-електролітного балансу до лікування сепсису й синдрому поліорганної недостатності (Черній В. І. та ін., 2004).

Висновки

Підсумовуючи дані літератури та результати міжнародних досліджень, можна констатувати, що в практику вітчизняної анестезіології та інтенсивної терапії увійшов клас ефективних та безпечних препаратів для проведення інтенсивної інфузійної терапії.

1. Препарати ГЕК виробництва “Berlin-Chemiе” Рефортан та Рефортан Плюс на сьогоднішній день найповніше відповідають вимогам, що висуваються до ідеального протишокового засобу, а їх застосування при терапії гіповолемії та шоку різного ступеня поліпшує прогноз при наданні допомоги хворим у критичному стані.

2. Під час оперативного втручання, особливо в невідкладних ситуаціях, застосування Рефортану дозволяє швидко стабілізувати показники гемодинаміки та попередити розвиток ускладнень. В цілому, інтраопераційне використання препаратів ГЕК пов’язано з покращенням перебігу післяопераційного періоду та відновлення хворих.

3. Середньомолекулярні розчини ГЕК (Рефортан) не проникають через ушкоджений гематоенцефалічний бар’єр і тому при лікуванні хворих з тяжкими ураженнями головного мозку мають суттєві переваги над іншими інфузійними розчинами (декстрани, гелофузин, гемодез).

4. При критичних станах, що супроводжуються генералізованим ушкодженням ендотелію (прееклампсія, еклампсія, сепсис), розчини ГЕК різної концентрації та молекулярної маси, на відміну від декстранів та гелофузину, є препаратами вибору в програмі інфузійної терапії. Застосування цих препаратів дозволяє “захищати” ендотеліальні клітини судин та попереджати розвиток поліорганної недостатності.

5. У хворих з ускладненим перебігом цукрового діабету (особливо з гнійно-некротичними ускладненнями — синдромом діабетичної стопи) застосування Рефортану дозволяє розірвати “замкнене коло” взаємного обтяження та позитивно впливає на різні ланки патологічного процесу: від компенсації гіповолемії до лікування сепсису й синдрому поліорганної недостатності.