Зчеплені зі статтю генні хвороби

Як визначається стать дорослого організму під час його онтогене¬зу — одна з цікавих проблем біології. Вивчаючи та порівнюючи га¬метогенез і хромосомні набори самців і самок, учені встановили, що у багатьох випадках визначення статі залежить від каріотипу.

Хромосомне визначення статі Ще наприкінці минулого сто¬річчя вчені звернули увагу на відмінність за однією із пар гомологіч¬них хромосом у хромосомних наборах самців і самок. У диплоїдних соматичних клітинах самців, наприклад дрозофіли, хромосоми кож¬ної з трьох пар (нестатеві хромосоми - аутосоми) подібні між собою, а хромосоми четвертої - різні (статеві хромосоми - гетерохромосоми). Одна з гетерохромосом — паличкоподібної форми (так звана Х-хромосота), інша — гачкоподібної (Y-хромосома). У самок дрозофіл обидві статеві хромосоми однакові (Х-хромосоми), а у самців — різні (X- та У- хромосоми)). Отже, каріотип самок дрозофіл можна позначити як 6А + XX, а самців - 6А + ХY (символом «А» позначають аутосоми). Каріотипи чоловіка та жінки відповідно записують, як 44А + XX та 44А + ХY.

Оскільки під час мейозу гомологічні хромосоми розходяться до різних гамет, то в однієї статі виникає лише один тип гамет (гомо¬гаметна стать), в іншої - два, які розрізняються будовою стате¬вих хромосом (гетерогаметна стать). У багатьох систематичних груп організмів гомогаметною статтю є жіноча, а гетерогаметною — чоловіча (двокрилі комахи, клопи, жуки, більшість видів риб, час¬тина земноводних, ссавці, деякі дводомні рослини тощо), у інших (птахи, плазуни, деякі риби та земноводні, метелики) - навпаки (мол.82). Отже, у більшості роздільностатевих видів стать май¬бутнього організму визначається в момент запліднення певним поєднанням статевих хромосом у зиготі.

У деяких видів особини різної статі відрізняються кількістю хромосом. Так, у коників та деяких інших тварин у диплоїдному наборі самця є лише одна статева хромосома з пари гомологічних, а у самки - обидві. Наприклад, у диплоїдному наборі самки морсько¬го черв'яка ациракантуса 12 хромосом (10 А + XX), а самця — лише 11 (10 А + X); відповідно самки утворюють гамети одного сорту (5 А + X), а самці — двох (5 А + X та 5 А + 0). Із зигот, що мають хромо¬сомний набір 10 А + XX, розвиваються самки, а із хромосомним на¬бором 10 А + X - самці.

Крім хромосомного, є й інші механізми визначення статі організ¬мів. Наприклад, у деяких безхребетних тварин (коловерток, дрібно¬го багатощетинкового черв'яка - динофілюса тощо) стать визнача¬ється ще до моменту запліднення. Ці тварини продукують яйцеклітини двох типів: великі, багаті на жовток та дрібні, з неве¬личким запасом поживних речовин. Із яйцеклітин першого типу розвиваються самки, а із яйцеклітин другого - самці.

На стать майбутнього організму можуть впливати фактори зов¬нішнього середовища. Наприклад, у морської червоподібної тварини — бонелії — личинки, які прикріплюються до дна, розвиваються у ве¬ликих (завдовжки до метра) самок. Ті ж із них, що потрапляють на хоботок самки, під впливом її гормонів перетворюються на карлико¬вих самців (довжиною 1-3 мм) і мешкають у статевих шляхах самки.

У суспільних перетинчастокрилих комах (бджоли, джмелі, му¬рашки тощо) самки продукують два типи яєць: запліднені та неза-пліднені (партеногенетичні). З яєць першого типу розвиваються дип-лоїдні самки, а з другого - гаплоїдні самці. Згодом у соматичних клітинах самців кількість хромосом подвоюється, і вони стають диплоїдними.

На формування статі деяких риб і земноводних також вплива¬ють умови довкілля або гормони. Під час ембріогенезу у них закладаються водночас зачатки чоловічих і жіночих статевих залоз, але розвивається лише один тип. Цікавий приклад такого явища можна спостерігати у риб «чистильників», самці яких мають «гаре¬ми» з декількох самок. Після загибелі самця його функції бере на себе одна із самок, у якої з недиференційованих зачатків розвива¬ються сім'яники. Зміну статі в ході онтогенезу спостерігають у кіль¬частого черв'яка офріотроха. Молоді особини цієї тварини спочатку стають самцями, а досягнувши певних розмірів, перетворюються на самок. Подібні приклади відомі також серед ракоподібних і риб (на¬приклад, в акваріумних рибок-мечоносців самки з віком здатні пе-ретворюватись на самців).

Співвідношення статей і його регуляція, у видів, стать яких визначається в момент запліднення, кількісне співвідношення сам¬ців і самок, згідно із законом розщеплення, повинне становити 1:1:Але у природі таке співвідношення часто не витримується внас¬лідок різного рівня смертності самців і самок (тобто особин гомо- та гетерогаметної статей). Вишу смертність спостерігають се¬ред особин гетерогаметної статі, оскільки в У-хромосомі через її менші розміри відсутні деякі алелі, наявні в Х-хромосомі. Тому фенотипно можуть проявлятися летальні або напівлетальні (які зни¬жують життєздатність) рецесивні алелі. Наприклад, у шовковично¬го шовкопряда переважно більше самців, ніж самок, бо від особливого вірусного захворювання частіше гине гусінь, з якої мали розвивати¬ся особини гетерогаметної статі (самки).

Підвищену смертність особин гетерогаметної статі під впливом рецесивних летальних алелей часто спостерігають ще під час ембріонального розвитку. Так, серед потомства курей, гетерозиготних за такою алеллю, півників звичайно вдвічі більше, ніж курочок. Це пояснюється тим, що в ембріонів курочок (гетерогаметна стать) ця алель може переходити у гомозиготний стан і вони гинуть, а в ембріонів півників вона перебуває в гетерозиготному стані й фенотипно не проявляється.

Успадкування, зчеплене зі статтю. Існують деякі ознаки, на характер успадкування яких впливає стать організму. Це поясню¬ється неоднаковим генним складом X- та Y-хромосом, про що вже йшлося вище. В Х-хромосомі є ділянки з певними генами, відсутні в У-хромосомі через її менші розміри, хоча деякі гени останньої та¬кож можуть не мати відповідних алелей в Х-хромосомі (наприклад, ген, який зумовлює наявність чи відсутність волосин на краю вуш¬ної раковини людини).

Явище успадкування, зчепленого зі статтю, досліджував Т.Х.Морган. Він схрес¬тив самок дрозофіл з червоним кольором очей із самцями з білими (позбавлени¬ми пігмента) очима (мал.83). Всі особини першого покоління гібридів мали чер¬воні очі. Серед гібридів другого покоління всі самки (50%) були із червоними очима, тоді як серед самців спостерігалося розщеплення: половина іх мала чер¬воні очі, а половина - білі (по 25% від загальної кількості особин).

Водночас він спарував білооких самок із червоноокими самцями. Серед гіб¬ридів першого покоління спостерігалося таке розщеплення за фенотипом: усі самки мали червоні очі, а самці - білі. При схрещуванні гібридів першого поколін¬ня між собою, серед гібридів другого покоління 50% особин кожної статі було з червоними очима і 50% - з білими.

Такі результати двох варіантів схрещувань можна пояснити локалізацією в Х-хромосомі гена забарвлення очей, тоді як У-хромосома взагалі його позбавле¬на і тому на успадкування цієї ознаки не впливає.

У кішок певні види забарвлення шерсті також зчеплені зі стат¬тю. Відомо, що коти ніколи не мають черепахового забарвлення (ру¬дих і чорних плям на білому фоні) (мол.84); вони бувають темними або рудими. Це пояснюється тим, що алельні гени, які визначають чорне або руде забарвлення, локалізовані лише в Х-хромосомі. Жод¬на з цих алелей не домінує над іншою, і тому кішки, гетерозиготні за цим геном, мають черепахове забарвлення, на відміну від котів, що мають лише один алельнийген.

У людини подібним чином успадковуються деякі захворювання (дальтонізм, гемофілія тощо). Дальтонізм (нездатність розрізняти деякі кольори) зумовлює рецесивна алель, розміщена в X- та відсутня в Y-хромосомі. Тож чоловік, який має цю алель, хворий на дальтонізм. У жінок це порушення кольорового зору проявляється лише в особин, гомозиготних за даною алеллю, гетерозиготні жінки фенотипно здорові, хоча є носіями алельного гена, що зумовлює дальтонізм. Подібним чином успадковується і гемофілія (нездатність крові до зсідання, внаслідок чого людина може загинути навіть за незначного пошкодження кровоносних судин). Як правило, рецесив¬на алель, яка зумовлює захворювання, передається з покоління в покоління гетерозиготними жінками-носіями, бо гомозиготні за цією алеллю жінки, а також чоловіки, хворі на гемофілію, не доживають до шлюбного віку.

У роздільностатевих видів стать майбутньої особини визна¬чається здебільшого в момент запліднення завдяки певній ком¬бінації в зиготі статевих хромосом (так званих X- та У-хромосом).

Існує ряд ознак, успадкування яких зчеплене зі статтю (на¬приклад, черепахове забарвлення шерсті у кішок, гемофілія та дальтонізм у людини).

Гени, розташовані в одній і тій же хромосомній парі, називаються «зчепленими». Зчеплені гени не підкоряються другому закону Менделя; вони не дають вільної рекомбінації один з одним. У норки мутантні гени чорних і карооких пастелей є зчепленими; такими ж, зрозуміло, є їхній нормальні алеломорфи. Зчеплені з статтю гени зчеплені з визначальними стать генами в хромосомі; природно, вони також зчеплені й один з одним.

У людини мутантні гени дальтонізму і гемофілії зв'язані з підлогою (див. гл. 15) і, отже, зчеплені один з одним. Случається, що обоє мутантних гена можуть виявитися в одній родині. Такі родини бувають двох різних типів.Тип I. У цих родинах два мутантних гени з'єдналися в підсумку шлюбу між людьми, що несуть той чи інший ген. Гени, таким чином, перебувають у різних хромосомах; виражаючи мовою генетики, вони зчеплені в процесі «відштовхування» (мал. 1, /, перший ряд).

Тип ІІ. У цих родинах мутація, що приводить до однієї з таких ненормальностей, наприклад гемофілії, відбувається в хромосомі, що вже несе інший мутантний ген. Обоє мутантних гена знаходяться в одній і тій же Х-хромосоме; вони зчеплені в процесі «притягання» (див. мал. 1, //, перший ряд).

Більшість жінок в обох типах родин будуть фенотипічно нормальні, але багато хто виявляться гетерозиготними по одному чи обом мутантним генам (див. мал. 1, другий ряд), і ці жінки можуть мати хворих синів. Тому що син успадковує тільки одну Х-хромосому матері, хворі сини гетерозигот І типу чи страждають гемофілією, чи дальтонізмом, але не мають обоє захворювання одночасно (див. мал. 1, третій ряд), у той час як хворі сини гетерозигот ІІ типу мають обоє захворювання одночасно. Однак можуть бути і виключення. Вони представлені в четвертому ряді мал. 1.

Зрідка жінка, що несе ген дальтонізму в одній Х-хромосомі і ген гемофілії в іншій (тип 1), може родити сина, що страждає обома захворюваннями; чи ж жінка, що несе гени обох захворювань в одній Х-хромосомі (тип 2), може родити сина, що страждає тільки одним з цих захворювань.

Неважко помітити, що ці виключення аналогічні такими в дитинчат паломіно-норки, що з'єднали в одній хромосомі два гени, що у їхніх батьків знаходилися в різних хромосомах-партнерах. У всіх цих випадках мутантний ген, очевидно, переміщається з однієї хромосоми до її партнера. Цей процес називається кросинговером; він допускає обмежене число рекомбінацій між генами, що не підкоряються другому закону Менделя.

Явище кросинговер породило велику кількість експериментів і припущень протягом десяти років, але дотепер воно залишається незрозумілим до кінця. Однак наслідку кросинговер добре відомі й у будь-якому випадку можуть бути передвіщені в такому ж ступені, як і наслідку законів Менделя.

На мал. 2 показані результати кросинговеру для двох хромосом, вірніше, для генів, що знаходяться в них.

У вихідній парі хромосом (а) один з партнерів заштрихований для відмінності його від іншого, б и в являють собою два варіанти численних типів кросинговеру, що можуть спостерігатися в пари а. В обох випадках відбувся обмін шматками між хромосомами-партнерами. У випадку б обмін вийшов кінцевими шматками, і для цього потрібна була тільки одна крапка (х) обміну; у випадку у відбувся обмін середніми шматками, і для цього потрібні були дві крапки (х и у).

Найбільш важлива риса кросинговеру — точна відповідність між крапками обміну в хромосом-партнерів. Якби не було настільки точної відповідності, то хромосоми-партнери незабаром перестали б бути рівними по довжині; більш того, число генів у них перестало б бути однаковим, і хромосоми з дуже великою чи малою кількістю генів могли потрапити в круговорот, а це привело б до появи каліцтв і смерті.

Якщо, наприклад (мал. 3), крапка обміну в одній із хромосом потрапить між 4-м і 5-м генами, а в іншій — між 6-м і 7-м генами, то в результаті обміну кінцевими шматками вийде одна хромосома з утратою 5-го і 6-го генів, а хромосома-партнер буде мати ці гени в подвійній кількості.

Найбільш поширена точка зору, що кросинговер відбувається на початку мейозу, коли хромосоми-партнери не тільки тісно і точно стикаються, але й обвиваються одна навколо іншої; унаслідок напруги від скручування може відбутися розрив хромосом в ідентичних крапках і з'єднання знову зі шматками між партнерами. Висловлюються й інші припущення, але дотепер немає єдиної точки зору на це питання.

Обмін шматками між хромосомами-партнерами легко пояснює кросинговер у його генетичному прояві незалежно від того, який механізм лежить у його основі.

Рис. 3. Необхідність точності при кросинговері. Якщо точки обміну у двох хромосом неточно підігнані, то в хромосомах, що виходять, або будуть відсутні гени (верхня хромосома в нижньому ряді), або хромосоми будуть нести подвійне число генів (нижня хромосома в нижньому ряді).

На мал. 4 показано, як можна пояснити народження сина з дальтонізмом і гемофілією в жінки, що несе гени цих аномалій у протилежних хромосомах (1), чи сина тільки з однією аномалією у жінки, що має обидва гени в одній і тій же хромосомі (//).Якщо локалізація точок обміну визначається випадковістю, потрібно очікувати, що кросинговер між генами, значно вилученими друг від друга в хромосомі, буде відбуватися частіше, ніж між близько розташованими генами; це дійсно так і відбувається. Коли два гени розташовані друг до друга дуже близько, імовірність того, що точка обміну попадає між ними, невелика, і кросинговер спостерігається рідко. Чим більше відстань між двома генами, тим більше ймовірність того, точка обміну розташується між ними, і тим вище зустрічальність кросинговері. Два гени можуть комбінуватися так само вільно, якби вони знаходилися в різних парах хромосом, у тих випадках, коли відстань між ними більше якоїсь визначеної величини.

Історично і логічно це положення ставить візок перед коня Саме в результаті відкриття генетичного зчеплення стало можливим прив'язати гени до хромосомних пар, тоді як відкриття кросинговеру дозволило вимірити відстань між генами в одиницях частоти зустрічальності кросинговеру. Сказати, що два гени розташовані один від одного на відстані 10 одиниць кросинговеру, простіше і коротше, ніж говорити, що гетерозигота цих двох генів утворить 10% кросинговерних гамет.

Коли пара хромосом несе декілька відомих генів, експерименти з кросинговером можна використовувати для одержання хромосомної «карти», що показує розташування генів і їхні відносні відстані один від одного.

У Drosophila melanogaster гени червоних очей (St, рецесивний), щетинок, що стирчать (Sb, домінантний) і вигнутих крил (Cu, рецесивний) розташовані в третій хромосомі, однієї з двох довгих аутосом. Відстань по кросинговеру між St і Sb складає 14%, а між Cu і Sb дорівнює 8%. Одних цих даних недостатньо для того, щоб уявити собі розташування трьох генів, тому що вони можуть знаходитися в двох різних положеннях (мал. 5, І і ІІ) Однак коли стане відомо, що відстань по кросинговеру між Sb і Cu дорівнює 6, а між Cu і Sb дорівнює 8, то порядок розташування генів St, Cu і Sb установлюється точно (див. мал. 5, ІІІ). Таким же методом на карту можуть бути нанесені положення й інших генів. В даний час карта цієї хромосоми дає розташування більш 150 генів. Той факт, що гени завжди можна нанести на карту таким способом, є доказом їхнього лінійного розташування уздовж хромосоми. Якби розташування було іншим, наприклад деякі гени виступали з хромосоми в бічні гілці, то відстань між трьома генами не можливо було б завжди виражати так, що одна відстань являє собою суму двох інших (мал. 6). У дійсності вона звичайно виявляється трохи меншою цієї суми; але ця другорядна деталь може бути пояснена, і на цьому тут не варто зупинятися.

Для селекціонера-тваринника значення кросинговеру полягає в можливості рекомбінацій, тобто з'єднання або поділу зчеплених генів.

Чи можна цього досягти легко і економічно, залежить від відстані між генами, що цікавлять селекціонера. Коли гени досить далеко віддалені один від одного, зчеплення не є перешкодою для рекомбінацій.

Коли зчеплені гени значно зближені, щоб можна було уловити зчепність, селекціонер спочатку повинен з'ясувати, чи досить у нього можливостей для здійснення задуманого плану розведення.

Фахівець, що бажає схрестити породу мишей з рожевими очима і породу шиншили, щоб одержати породу мишей кольору шиншили з рожевими очима, може досягти цього без особливої праці і витрат; тому що відстань кросинговеру між генами рожевих очей і хутром кольору шиншили складає близько 15%, тому гетерозиготи, що несуть ці гени, при відштовхуванні утворять близько 15% гамет, що несуть ці гени в протязі. З іншого боку, аматор, що розводить мишей і бажає одержати породу мишей з ослабленим кольором вовни і нормальних вух від породи зі світлим кольором вовни і коротких вух, повинен колись звернутися до посібника з генетики мишей, щоб з'ясувати, чи буде він у стані це здійснити, тому що гени світлої вовни і коротких вух зчеплені дуже тісно один з одним, і якщо миша несе обидва гени в зчепленні в одній хромосомі й обидва нормальних алеломорфа в іншій, то тільки 1 гамета приблизно на 1000 буде нести ген світлої вовни без гена коротких вух.