Імуносупресивна терапія після трансплантації нирки

1. Профілактична імуносупресивна терапія після трансплантації нирки здійснюється протягом невизначеного часу, за необхідності використовуються різні протоколи імуносупресії з можливою зміною препаратів. Пацієнтам перед проведенням трансплантації надається докладна інформація щодо необхідності комплаенсу і можливих наслідків (у тому числі несприятливих) відповідних імуносупресивних режимів стосовно виживання трансплантата і ризику для пацієнта. Всі пацієнти мають бути проконсультовані щодо ризику інфекції, серцево-судинних захворювань і злоякісних новоутворень, виникнення і перебіг яких погіршується при використанні будь-яких режимів імуносупресивної терапії.

2. Початкова імуносупресивна профілактика з використанням як циклоспорину, так і такролімусу, представляє на сьогодні найнадійніші дані щодо довгострокового прогнозу у порівнянні з новими препаратами. Моніторування вмісту в крові обох препаратів є необхідним для запобігання недостатньої імуносупресії (ризик відторгнення) і високих концентрацій препаратів у крові (велика кількість побічних ефектів, зокрема нефротоксичність)

3. Немає чітких клінічних доказів того, що призначення стероїдів може бути безпечно припинене при проведенні імуносупресивного режиму з використанням макролідів, однак вони можуть бути безпечно відмінені після 6 місяців прийому у пацієнтів, у яких не спостерігалося гостре відторгнення. На сьогодні мікофенолату мофетил чітко замінив азатіоприн, має переваги по ефективності й терапевтичному індексу та найважливіше — не проявляє нефротоксичності. У пацієнтів, які приймають мікофенолату мофетил (МФМ) і циклоспорин, дозування як циклоспорину, так і преднізолону може бути зменшене (або стероїди відмінені повністю). У пацієнтів, що отримують МФМ, необхідно регулярно моніторувати функцію кісткового мозку.

4. Довготривалі рівні виживання трансплантата і пацієнтів, які отримували лікування такролімусом + МФМ, не мають достатнього підтвердження для того, щоб робити висновки щодо їх безпечності й ефективності. Сіролімус, незважаючи на його ефективність у зниженні раннього відторгнення, ще не був оцінений у проспективних контрольованих дослідженнях у терміни понад 3 роки. Проте наявність і доступність цих п’яти безпечних ефективних імуносупресивних препаратів значно розширює можливості лікаря пристосовувати терапію до індивідуальних особливостей кожного пацієнта.

5. Використання поліклональних або моноклональних анти-Т-клітинних біологічних індукторів має певний ризик, особливо у пацієнтів, які не є природно імунізованими до вірусу Епштейна-Барра і цитомегаловірусу. Ця терапія не може рутинно використовуватися при першій трансплантації у хворих з низьким ризиком. Якщо така терапія все ж таки проводиться, пацієнт повинен бути попередньо поінформований щодо ризику вірусного інфікування та онкопатології. Високоспоріднені моноклональні антитіла (даклізумаб, базіліксімаб) є дорогими препаратами, однак можуть бути безпечно призначені як початкова терапія в комбінації з макролідною імуносупресивною терапією, оскільки доведена їх висока ефективність у зниженні частоти раннього відторгнення.

Основою успішної імуносупресивної терапії є принцип “балансу виживання”, тобто лікар повинен призначати дозування препаратів, необхідне для пригнічення відторгнення, і водночас не збільшити загальний ризик для життя і здоров’я реципієнта.

Наше розуміння механізмів, задіяних у процесі імунного відторгнення, сприяло розвитку сучасних безпечних імуносупресивних препаратів, спрямованих на специфічне пригнічення сенситизованої лімфоцитарної активності проти ниркового трансплантата. Однак до 1962 р. ниркові алотрансплантати відторгалися відразу або протягом 6 місяців, незважаючи на значні дози неселективних імуносупресантів (високі дози стероїдів, опромінення всього тіла або дренаж лімфатичного грудного протоку).У 1962–1982 рр. азатіоприн (Імуран) і преднізолон забезпечили помірну ефективність і відносну дешевизну лікування, результатом чого був 60 %-ний рівень річного виживання трансплантата у реципієнтів після трупних пересадок. Однак ризик кровотечі, сепсису або метаболічних порушень залишався високим.

Синтез циклоспорину — інгібітора Т-клітин, що не викликає пригнічення кісткового мозку, — стало початком нової ери безпечної, більш ефективної імуносупресії для реципієнтів. Два базисних дослідження в 1979–1983 рр. забезпечили очевидні докази того, що використання циклоспорину зумовлює краще 3-річне виживання ниркового трансплантата у порівнянні з терапією азатіоприном. Важливо, що терапевтичний індекс режимів, що базувалися на циклоспорині, був кращим, тому з’явилася можливість зменшити дозування преднізолону, внаслідок чого зменшилася токсичність терапії щодо кісткового мозку. Як циклоспорин, так і інші часто вживані макроліди, кальценирин-інгібітори та такролімус мали значні побічні ефекти, що становило значний ризик для трансплантата і пацієнта.Циклоспорин є нефротоксичним у більшості хворих, і його довгострокове використання може бути причиною хронічної нефропатії трансплантата. Він також спричиняє розвиток гіперхолестеринемій, артеріальної гіпертензії, гіпертрофії ясен, гірсутизму і акне.Такролімус є більш сильним імуносупресантом, але його використання асоціюється з підвищеною частотою розвитку цукрового діабету, нефрологічних та електролітних порушень і нефротоксичністю (але меншою мірою, ніж у циклоспорину). Однак у період 1983–1995 рр. більшість спеціалістів-трансплантологів надавали перевагу циклоспорину, зважаючи на його вищу ефективність і відсутність токсичності щодо кісткового мозку. Ера циклоспорину зумовила значне підвищення рівня виживання ниркових трансплантатів і зробила можливими успішні трансплантації підшлункової залози, серця, печінки і легень.

Сучасні вимоги спрямовані на досягнення 10-річного виживання трансплантата, і фармацевтична промисловість доклала значних зусиль для пошуку не нефротоксичного, але сильнодіючого селективного імуносупресанта для трансплантації.Нові препарати містять МФМ (СелСепт), що є похідним мікофенолової кислоти — препарату, який використовувався в 70-х роках минулого століття для лікування ревматоїдного артриту. Він діє шляхом інгібування дигідрогенази інозин-монофасфату, таким чином впливаючи на синтез гуанозину монофосфату в пуриновому обміні, від чого залежить функція і проліферація лімфоцитів. Він не є нефротоксичним, але у великих дозах (понад 2 г/добу) пригнічує функцію кісткового мозку і може викликати діарею у 15 % пацієнтів. Одночасне призначення МФМ з преднізолоном і циклоспорином або такролімусом дозволило зменшити дозування останніх, а також знизити рівень відторгнення.

Новий імуносупресант сіролімус (Рапамьюн) пригнічує проліферацію і диференціацію лімфоцитів. Він пригнічує як пов’язані, так і не пов’язані з кальцієм цикли обміну і блокує цитокінові сигнали проліферації Т-клітин. Подібні ефекти також спостерігаються на В-лімфоцитах. Була представлена ефективність поєднаного використання сіролімусу з циклоспорином у попередженні відторгнення, але при цьому спостерігалися дозозалежні побічні ефекти (тромбоцитопенія і гіперхолестеринемія).Дані щодо виживання трансплантатів і пацієнтів при використанні цих нещодавно впроваджених препаратів базуються на проспективних дослідженнях тривалістю до 3 років. Циклоспорин і такролімус на сьогодні мають підтверджені дані щодо їх довготривалої ефективності і безпечності. Сіролімус починає використовуватися більш широко, але не є ліцензованим у Європі для рутинного призначення.Профілактична імуносупресивна терапія в 1980-х роках, особливо у США, продемонструвала необхідність “ініціюючих” режимів з використанням біологічних препаратів, включаючи антитимоцит-глобулін (АТГ), у тому числі — після трансплантації нирки. Перевагою таких втручань є можливість припинення прийому циклоспорину протягом 10 днів відновлення трансплантата від ішемічного пошкодження, з наступною потрійною терапією після закінчення редукованого (без циклоспорину) курсу. Потрійна терапія первинно базувалася на циклоспорині, азатіоприні і преднізолоні, на сьогодні ж азатіоприн замінили на МФМ. Частота відторгнення трансплантата була загалом нижчою при використанні “ініціюючої” терапії, однак докази щодо вищого рівня довготривалого виживання трансплантата у пацієнтів, що отримують таку терапію, у порівнянні з тими, які її не отримували, відсутні. Ризик післяопераційної вірусної інфекції або онкопатології (посттрансплантаційного лімфопроліферативного процесу) збільшився у чутливих пацієнтів, які отримували “ініціюючу” терапію, у порівнянні з тими, які її не отримували.З 1997 р. поліклональна АТГ або моноклональна ініціююча терапія була замінена на високоспецифічні антилімфоцитарні моноклональні антитіла (даклізумаб, базіліксімаб). Ці препарати призначаються коротким курсом під час посттрансплантаційного періоду, є безпечними, а в рандомізованих контрольованих дослідженнях доведено, що вони зменшують гостре клітинне відторгнення приблизно на 50 %.

Табл. 1 Рандомізовані контрольовані дослідження, що стосуються циклоспорину А

* р < 0,05

Первинна імуносупресивна профілактика

Циклоспорин А. Сучасна імуносупресивна терапія базується на циклоспорині А, який використовується разом з новішими препаратами, такими як МФМ, замість азатіоприну. Преднізолон все ще вважається більшістю лікарів-трансплантологів базовою добавкою до первинної імуносупресії, незважаючи на те, що можливість відміни преднізолону була продемонстрована рядом досліджень.На початку 1980-х років два рандомізовані проспективні дослідження продемонстрували, що терапія на базі циклоспорину забезпечує понад 3-річне виживання трансплантата. Перше — Канадське дослідження — порівнювало циклоспорин у складі потрійної терапії з/або без АЛГ/АТГ ініціацією, з таким самим терапевтичним режимом, але без циклоспорину. В 1983 р. Європейське багатоцентрове дослідження опублікувало результати контрольованого рандомізованого дослідження монотерапії циклоспорином у порівнянні з використанням азатіоприну і преднізолону. В обох дослідженнях використовувалися досить високі дози (20 мг/добу) циклоспорину (Сандіммун — порошок циклоспорину в капсулах). Протягом перших 5 років в обох дослідженнях моніторинг вмісту циклоспорину в крові не проводився. В цей період високим був відсоток відміни циклоспорину через його токсичність (близько 80 %). Результати стосовно виживання пацієнтів у кожній групі представлені в таблиці 1.

Підвищення рівня виживання трансплантата становило 10 % протягом 3 років у Канадському дослідженні і 22 % протягом 3 років — у Європейському. При цьому в обох дослідженнях не зареєстровано підвищення рівня смертності, пов’язаної з побічною дією циклоспорину, що виявилося несподіваним. В обох дослідженнях криві виживання трансплантата в кінцевому рахунку сходилися після 10 років. Ретроспективно здається можливим, що ці пізні втрати трансплантатів в експериментальних групах відбувалися здебільшого через токсичність циклоспорину або були зумовлені раннім переходом пацієнтів з експериментальної групи до контрольної.

Мікроемульсія циклоспорину А (Неорал) забезпечує кращий фармакокінетичний профіль і більшу прийнятність для пацієнтів. Важливо, що ступінь абсорбції Неоралу є вищим, ніж Сандіммуну. Це дозволяє зменшувати дозу циклоспорину без зниження його ефективності (факт, доведений рандомізованим контрольованим дослідженням у 1997 р.). Лікування Неоралом пов’язане також зі зниженням рівня відторгнення протягом одного року після трансплантації (34 % для Неоралу і 47 % для Сандіммуну).

Такролімус. На початку 1990-х рр. цей препарат почав конкурувати з циклоспорином А. Це — кальцинерин-інгібітор, подібний до циклоспорину А, тому також асоціюється з нефротоксичністю, але менше поширеною, ніж у циклоспорину. Ось чому моніторування рівня цих препаратів у крові є необхідною умовою попередження передозування, що призводить до нефротоксичності, і недостатнього дозування, що може викликати відторгнення. Такролімус і циклоспорин порівнювалися в проспективних рандомізованих дослідженнях (табл. 1). Окремі автори використовували циклоспорин у формі Сандіммуну з отриманням практично однакових рівнів виживання трансплантата і пацієнтів в обох терапевтичних групах протягом 3 років. Однак використання такролімусу був пов’язане зі збільшенням частоти цукрового діабету (20 % у порівнянні з 4 % для циклоспорину).Дані щодо 5-річного виживання за результатами цього дослідження свідчать про однаковий рівень виживання трансплантата і пацієнтів для кожного з режимів лікування (циклоспорин, такролімус). Частота невдач лікування була значно нижчою в групі такролімусу (43,8 %), ніж у групі циклоспорину (56,3 %). Перехрест між двома групами лікування щодо відторгнення трансплантата або побічних ефектів був вищим у пацієнтів, що застосовували циклоспорин (27,5 %), у порівнянні з такролімусом (9,3 %). Сумарне 5-річне виживання трансплантата було однаковим в обох групах, але наявність гіперхолестеринемії і рівень креатиніну, вищий за 150 мкмоль/л, частіше спостерігалися в групі циклоспорину (17,4 % і 62 %), ніж у групі такролімусу (4,7 % і 40,4 % відповідно).

В іншому порівняльному вивченні такролімусу і циклоспорину також було використано циклоспорин А у формі Сандіммуну. У ході дослідження отримано дані щодо зниження частоти відторгнення трансплантата при прийомі такролімусу, але рівні виживання трансплантата і пацієнтів в обох групах були подібними. Циклоспорин у формі мікроемульсії (Неорал, що на сьогодні є широкодоступною формою циклоспорину) нещодавно був порівняний з такролімусом, результати цього дослідження представлені в таблиці 1. У цьому невеликому одноцентровому дослідженні було продемонстровано вищу ефективність Неоралу у порівнянні з такролімусом, принаймі щодо зменшення частоти відторгнення протягом одного року.Мікофенолату мофетил. Існують документовані дані, що МФМ знижує частоту гострого відторгнення після трансплантації за даними біопсії у великих багатоцентрових рандомізованих проспективних контрольованих дослідженнях. В Європейському дослідженні МФМ додавався до циклоспорину і стероїдів у дозі 2 г/добу і 3 г/добу. Обидва режими дозування значно знизили частоту відторгнення трансплантата протягом одного року (відповідно 17 % і 14 % для 2 г/добу і 3 г/добу МФМ проти 46 % у групі плацебо).Подібні результати були отримані і в Американському дослідженні, в якому дози МФМ були такі самі, але МФМ додавався до циклоспорину, преднізолону і АТГ-ініціації і порівнювався з циклоспорином, преднізолоном і азатіоприном. Однак протягом трьох років рівні виживання пацієнтів і трансплантатів в усіх трьох групах суттєво не відрізнялися від даних Європейського дослідження. В Трьохконтинентальному дослідженні, в якому МФМ в дозі 2 г/добу або 3 г/добу замінював азатіоприн (разом з циклоспорином і преднізолоном) у всіх трьох групах частота гострого відторгнення становила 20 % і 16 % для 2 г/добу і 3 г/добу МФМ відповідно проти 35 % в групі контролю (азатіоприн). Порівняння частоти гострого відторгнення в групі плацебо в Європейському дослідженні з групою азатіоприну в Трьохконтинентальному дослідженні не продемонструвало статистично значимих переваг азатіоприну над плацебо. Зважаючи на ці дані, можна зробити висновок, що на даний час традиційна терапія Імураном (азатіоприном) втратила своє місце в сучасних імуносупресивних режимах. На сьогодні в більшості клінік рутинним препаратом для терапії першої і другої лінії визнано МФМ замість азатіоприну. Азатіоприн використовується лише у тих пацієнтів, які мають непереносимість до МФМ.У ретроспективному дослідженні 66 тисяч пацієнтів з ренального реєстру США було проведено порівняння 4-річного виживання трансплантата при використанні азатіоприну проти МФМ. МФМ знижував відносний рівень хронічного відторгнення алотрансплантата на 27 % у порівнянні з азатіоприном, і цей ефект є незалежним від зниження гострого клітинного відторгнення у пацієнтів, що отримують МФМ. Виживання пацієнтів було одинаковим в обох групах.

Нещодавно опубліковані дані свідчать, що одночасне призначення МФМ з циклоспорином з/без преднізолону дозволяє знизити дозування макролідів або взагалі відмінити їх. У ході багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження 187 трансплантованих пацієнтів, що отримували потрійну терапію (циклоспорин, МФМ 2 г/добу і стероїди), було порівняно кліренс креатиніну, частоту відторгнення і рівень холестерину в крові через 6 місяців після припинення прийому циклоспорину в експериментальній групі. В групі відміни циклоспорину спостерігали 8 помірних і одне тяжке відторгнення, що були успішно проліковані, у порівнянні з контрольною групою — 2 випадки. Після усунення випадків відторгнення середній рівень кліренсу креатиніну був вищим у тій групі, де було припинено прийом циклоспорину А (+7,5 мл/хв). Відміна циклоспорину зумовила нижчий рівень загального холестерину і холестерину ЛПНГ.

Сіролімус отримав ліцензію FDA для клінічного використання в 1999 р. і як додаток до терапії циклоспорином — в Європі у 2002 р. Цей препарат не є нефротоксичним, виявляє антипроліфереативну дію щодо відторгнення, діє синергічно і еквіпотентно з циклоспорином. Спостерігався розвиток дозозалежних зворотних тромбоцитопенії та гіперхолестеринемії. Перше велике багатоцентрове рандомізоване контрольоване дослідження порівняло сіролімус (Рапамьюн) з азатіоприном у реципієнтів ниркових трансплантатів, що отримували лікування циклоспорином. За результатами дослідження, незважаючи на зменшення частоти і тяжкості відторгнення у групі сіролімусу, функція нирок протягом одного року спостереження була кращою в групі азатіоприну, цей ефект не залежав від рівня циклоспорину в крові. Інше клінічне дослідження, метою якого було порівняльне вивчення застосування сіролімусу та циклоспорину для первинної імуносупресії (кожна група отримувала азатіоприн і стероїди), виявило подібні рівні відторгнення в обох групах, але кращу функцію нирок протягом одного року мали пацієнти, що отримували сіролімус. Подібне дослідження порівняло сіролімус з циклоспорином А у пацієнтів, які також отримували МФМ. Рівні відторгнення в обох групах мало відрізнялися, а рівень креатиніну був значно нижчим у пацієнтів, що отримували сіролімус.Велике міжнародне рандомізоване контрольоване дослідження вивчало ефективність і безпечність відміни циклоспорину через 3 місяці використання режиму циклоспорин + сіролімус (у порівнянні з групою, де циклоспорин не відмінявся). Було продемонстровано, що гостре відторгнення частіше спостерігалося після відміни циклоспорину А (9,8 % проти 4,2 %), однак у групі відміни покращилися функція нирок і артеріальний тиск. Крім того, в контрольній групі (з циклоспорином) вищою була частота вірусних інфекцій. Невелике одноцентрове дослідження засвідчило, що ініціююча імуносупресія з використанням базіліксімабу + МФМ + сіролімус зумовила наслідки трансплантації нирки, подібні до режиму з використанням циклоспорину. У всіх цих контрольованих дослідженнях рівні виживання трансплантата і рівні смертності та частоти інфекції протягом одного року після трансплантації для груп циклоспорину А і сіролімусу були приблизно рівними. Даних щодо довготривалої ефективності сіролімусу поки що не отримано. Проте, незважаючи на дані стосовно ефективності препарату щодо запобігання ранньому відторгненню, ще не встановлено, чи зумовлює цей факт покращення довготривалого прогнозу.

Література

[1] Canadian Multi-Centre Trial Group. A randomised clinical trial of cyclosporine in cadaveric renal transplantation// N Engl J Med. – 1983. – V. 309, № 14. – Р. 809–815.

[2] European Multi-Centre Trial Group. Cyclosporine in cadaveric renal transplantation: one-year follow-up of a multi-centre trial// Lancet. – 1983. – V. 2. – Р. 986–989.

3] Pescovitz M.D., Barone G., Choc M.G. Jr et al. Safety and tolerability of cyclosporine micro-emulsion versus cyclosporine: two-year data in primary renal allograft recipients: a report of the Neoral Study Group// Transplantation. – 1997. – V. 63. – Р. 778–780.

[4] Pollard S.G., Lear P.A., Ready A.R. et al. Comparison of micro-emulsion and conventional formulations of cyclosporine A in preventing acute rejection in de novo kidney transplant patients. The UK Neoral Renal Study Group// Transplantation. – 1999. – V. 68. – Р. 1325–1331.

[5] Pirsch J.D., Miller J., Deierhoi M.H. et al. A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. FK506 Kidney Transplant Study Group// Transplantation. – 1997. – V. 63. – Р. 977–983.

[6] Mayer A.D., Dmitrewski J., Squifflet J.P. et al. Multicenter randomised trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection: a report of the European Tacrolimus Multicentre Renal Study Group// Transplantation. – 1997. – V. 64. – Р. 436–443.