Кашель як прояв побічної дії серцево-судинних засобів

Кашель — захисний рефлекс, що сприяє звільненню дихальних шляхів від чужорідних речовин або патологічного секрету. Виникнення кашлю зумовлено подразненням кашльових рецепторів носа, вух, задньої стінки глотки, трахеї, бронхів, плеври, діафрагми, перикарда, стравоходу. Зовнішні та внутрішні фактори, а саме — коливання температури та вологості повітря, аерополютанти, тютюновий дим, назальний слиз, харкотиння, запалення слизових оболонок дихальних шляхів, подразнюють кашльові рецептори, впливають на іритантні, швидко реагуючі на механічні, термічні, хімічні подразники С- рецептори, що переважно стимулюються медіаторами запалення (простагландинами, брадикінінами, субстанцією Р та ін.). При цьому утворюється імпульс, що передається через аферентні волокна n.vagus до центру в довгастому мозку, де розміщений кашльовий центр. Рефлекторна дуга замикається еферентними волокнами блукаючого, діафрагмального та спінальних нервів, що йдуть до м’язів грудної клітки, діафрагми та черевного преса. Скорочення цих м’язів сприяє закриванню голосової щілини, її подальшому відкриванню та виштовхуванню з великою швидкістю повітря, що супроводжується кашлем.

Кашель є симптомом різних захворювань. Найчастіше його появу оцінюють як ознаку ураження органів дихання, однак слід пам’ятати, що кашель може бути симптомом захворювань серцево-судинної системи, розладів травного каналу, мати центральне походження, бути проявом психосоматичних розладів. Останнім часом все частіше з’являються повідомлення щодо виникнення кашлю як побічної дії застосування лікарських препаратів. Розпізнавання цього симптому має велике значення, оскільки інколи його поява може суттєво погіршити стан пацієнта, і тоді побічна дія превалює над ефектом самого лікарського препарату. Насамперед це стосується хворих із тяжким перебігом артеріальної гіпертензії (АГ), ішемічною хворобою серця (ІХС) та поєднанням їх із хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ).Серед препаратів, що застосовуються для лікування ІХС та АГ, чільне місце займають інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), блокатори β-адренорецепторів (β-адреноблокатори). Відомо, що побічними ефектами препаратів цих груп є поява або посилення кашлю та бронхіальної обструкції. Вираженість цих проявів при застосуванні різних препаратів неоднакова, тому метою даної публікації є підвищення рівня поінформованості лікарів щодо механізмів, поширеності та особливостей перебігу кашлю при застосуванні ІАПФ та β-адреноблокаторів.Інгібітори АПФ (сьогодні їх нараховується близько трьох десятків) — це єдиний клас препаратів, але вони відрізняються один від одного за типом зв’язування ферменту, міцністю зв’язків, тривалістю дії, шляхами елімінації тощо. За даними порівняльних клінічних досліджень ІАПФ як монотерапія є ефективними у 60–70% хворих та користуються неабиякою популярністю серед практикуючих лікарів. Саме тому ми звернули увагу на одне з найбільш поширених ускладнень цієї групи препаратів, що зменшує сферу їх використання, — сухий кашель. За різними даними частота його виникнення становить від 1 до 48%. У хворих на АГ кашель спостерігається у 16% випадків, при хронічній серцевій недостатності (ХСН) — у 26%.Через незначну кількість пацієнтів у більшості досліджень неможливо встановити реальну поширеність кашлю як побічного ефекту. Є дані щодо виникнення кашлю при застосуванні окремих препаратів, найчастіше — лізиноприлу (табл.1).В одному з досліджень, до якого увійшли 47 000 пацієнтів, що приймали ІАПФ протягом року, кашель виник у 8% чоловіків та 11% жінок. Існують також дані, що у жінок кашель з’являється частіше, ніж у чоловіків (співвідношення 7:3), у представників різних рас — частота його різна. Цікаво, що інші побічні ефекти ІАПФ також частіше зустрічаються у жінок. Зокрема, дерматит розвивається у 0,14% чоловіків та у 0,23% жінок; ангіоневротичний набряк спостерігається в 2 рази частіше у жінок. У людей, що не палять, частота кашлю в 2 рази вища, ніж у курців. Сухий кашель найчастіше виникає протягом першого місяця лікування ІАПФ, але лише через кілька тижнів чи місяців після виникнення розглядається як побічний ефект від прийому цих препаратів. Звичайно кашель зникає за 1–4 дні після відміни ІАПФ, але інколи може тривати до 4 тижнів. Кашель майже завжди рецидивує при повторному призначенні препарату чи іншого представника цієї групи селективності. ІАПФ можуть посилювати кашльові позиви у хворих на бронхіальну астму (БА) та емфізему легень, тому що ця категорія пацієнтів особливо вразлива щодо розвитку зазначеного побічного ефекту цих препаратів. Механізмами виникнення кашлю при прийомі ІАПФ є: гальмування розпаду брадикініну та збільшення синтезу простагландину Е2; пригнічення деградації нейрокініну А; стимуляція ендогенної субстанції Р та накопичення її в легенях. Брадикінін, діючи через β1- та β2-рецептори бронхіол, здатний зумовити бронхоконстрикцію. Крім того, брадикінін стимулює вивільнення гістаміну з тканинних базофілів, наслідком чого є зменшення просвіту бронхів. Крім АПФ (кініназа ІІ, карбоксикатепсин) у метаболізмі брадикініну беруть участь кініназа І (аргінінкарбоксипептидаза, карбоксипептидаза N), серинова карбоксипептидаза Y, тіолова ендопептидаза Н. Усі ці ферменти підтримують певний рівень брадикініну. Період напіврозпаду брадикініну у великому колі кровообігу дорівнює 17–24 с, у малому колі він руйнується ще швидше. ІАПФ-залежний кашель може виникати в осіб, які мають спадковий дефект кіназ або інгібіторів калікреїну (синтезує брадикінін з кініногену). Субстанція Р, впливаючи через А1-рецептори, також спричиняє бронхоконстрикцію.β-адреноблокатори вважаються еталонними препаратами у лікуванні багатьох захворювань, зокрема АГ, ІХС, аритмій, застійної серцевої недостатності, пролапсу мітрального клапана, вегетативних кризів, гіпертрофії міокарда. Механізм дії β-адреноблокаторів зумовлений їх здатністю блокувати вплив медіаторів на β-адренорецептори міокарда та зменшувати вплив катехоламінів на мембранну аденілатциклазу кардіоміоцитів зі зменшенням утворення цАТФ, що визначає їх фармакодинаміку. Проте використання β-адреноблокаторів обмежене можливістю розвитку побічних ефектів. З обережністю слід призначати їх пацієнтам похилого та старечого віку, при бронхообструктивних захворюваннях, облітеруючих захворюваннях судин, цукровому діабеті, застійній серцевій недостатності, загрозі розвитку імпотенції. Окремою проблемою при лікуванні неселективними та малоселективними β-адреноблокаторами є наявність у хворого супутніх хронічних обструктивних захворювань органів дихання, адже ці препарати можуть викликати бронхоспазм чи напад ядухи у хворих на БА. Слід пам’ятати, що β-адреноблокатори погіршують перебіг анафілактичних реакцій на різні алергени тощо. Неселективні представники цієї групи ліків підвищують пресорний і зменшують бронхорозширюючий ефект адреналіну; при виникненні медикаментозної анафілаксії в осіб, що отримували β-адреноблокатори, спостерігається рефрактерність до адреналіну. Особливий інтерес представляє собою така ознака, як ступінь селективності, що дозволяє застосовувати ці препарати у випадках наявності відносних протипоказань, зокрема при ХОЗЛ. Ступінь селективності — це здатність вибірково впливати на β1-адренорецептори серця. Індекс кардіоселективності визначає можливий ризик виникнення побічних ефектів. Існують дані про те, що ризик смерті протягом 2 років у хворих на ХОЗЛ, що перенесли інфаркт міокарда, без терапії β-адреноблокаторами становить 27,8%, тоді як на фоні лікування препаратами цієї групи — 16,8%; ризик летальності у таких пацієнтів — 40% (р<0,001).Основними факторами, що визначають можливість застосування β-адреноблокаторів у хворих з відносними протипоказаннями, зокрема бронхообструктивними захворюваннями, є ступінь селективності препарату. Для лікування такої категорії пацієнтів рекомендується використовувати лише селективні β-адреноблокатори. Проте серед сучасних селективних препаратів теж є певні відмінності щодо ступеня селективності, крім того, з’явилися засоби, чиї переваги зумовлені наявністю інших додаткових властивостей (табл.2).Слід враховувати, що негативний вплив β-адреноблокаторів на бронхіальну прохідність зворотно пропорційний ступеню кардіоселективності. Відомо, що при підвищенні дози препаратів вибірковість їх впливу на β1-адренорецептори знижується. Для атенололу та метопрололу межею є доза вище 100 мг на добу, для бісопрололу — вище 20 мг на добу. У зв’язку з цим суттєві переваги мають препарати з високою клінічною ефективністю при застосуванні у низьких дозах.Класичним представником селективних β-адреноблокаторів, що можуть використовуватися у лікуванні хронічних неспецифічних захворювань легень та супутніх захворювань серця, є целіпролол. Це високоселективний β1-адреноблокатор з частковою β2-агоністичною активністю, співвідношення β1/β2-блокуючої здатності становить 100:1. Целіпролол має також певну α2-блокуючу дію, що посилює судинорозширювальну та позитивну ізотропну дію препарату, зумовлює релаксацію гладеньких м’язів бронхів. Ще одним кардіоселективним препаратом групи β-адреноблокаторів є бісопролол. Бісопролол — високоселективний β1-адреноблокатор. Результати досліджень, в яких вивчали зв’язування мічених ліганд з різними тканинами, зокрема тканинами органів людини, показали, що спорідненість бісопрололу до β1-адренорецепторів у 100 разів вище, ніж до α2-адренорецепторів. Такий самий високий ступінь вибіркової дії препарату щодо β1-адренорецепторів доведено за допомогою моделі in vitro на препаратах різних тканин, у тому числі тканин органів людини, а також in vivo. Існують фармакокінетичні переваги бісопрололу перед іншими кардіоселективними β-адреноблокаторами: тривалість періоду напіввиведення (дозволяє прийом препарату 1 раз на добу) та збалансований кліренс (дозволяє застосовувати препарат у хворих із супутніми порушеннями функції нирок та печінки).Можливість застосування бісопрололу у хворих з бронхообструктивними захворюваннями показана у ряді досліджень, зокрема CIBIS та CIBIS ІІ. За даними P.Dorou (1986), у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні в обстежених із ХОЗЛ та стабільною стенокардією протягом 24 годин після прийому бісопрололу в дозі 20 мг показники бронхіальної прохідності були порівняні з показниками після прийому плацебо. Аналогічно не виявилося погіршення бронхіальної прохідності після прийому бісопрололу в дозі 10 та 20 мг навіть у хворих на БА (Chatterijes S.S., 1998). В обох дослідженнях препаратом, що порівнювався, був атенолол, при застосуванні якого бронхіальна прохідність суттєво погіршувалася (рисунок).Однак бісопролол у дозі 20 мг та більше спричиняє ефекти, пов’язані з блокадою β2-адренорецепторів бронхів та гладеньких м’язів судин, відповідно виникають такі ускладнення, як бронхоспазм та погіршення периферичного кровообігу. Цікавими є результати застосування бісопрололу у хворих на ХОЗЛ та гострий інфаркт міокарда. Слід зауважити, що у таких пацієнтів може спостерігатися порушення функції зовнішнього дихання (ФЗД).Причиною цього є зниження скоротливості міокарда, внаслідок чого розвивається тканинна та респіраторна гіпоксія, порушуються загальна легенева перфузія, альвеолярна гіповентиляція, вентиляційно-перфузійні взаємини, виникає надлишкове шунтування венозної крові в легенях та затруднення дифузії кисню через альвеолокапілярну мембрану. Слід згадати ще одну особливість перебігу поєднаної патології, що пояснює та обґрунтовує призначення β-адреноблокаторів.Загальновідомо, що АГ супроводжується дисфункцією ендотелію, яка зумовлена переважно утворенням вільних радикалів, що здатні руйнувати оксид азоту (NO) та перешкоджати його сприятливому впливу на стінку судин. Оксид азоту — це потужний вазодилатуючий фактор, що постійно виділяється з ендотелію, протидіє вазоконстрикторним агентам, агрегації та адгезії клітин крові. Дефіцит NO призводить до вазоконстрикції, посилює агрегацію тромбоцитів. Дисфункція ендотелію та пригнічення утворення NO — ключові ланки патогенезу АГ. Дисфункція ендотелію посилюється в осіб із ХОЗЛ в умовах хронічної гіпоксії, а також у хворих із поєднанням АГ та ХОЗЛ, що пов’язано з вираженим пригніченням синтезу ендогенного NO. Препаратом вибору має бути засіб із прямою NO-стимулюючою дією. Таким препаратом є ультраселективний β1-адреноблокатор — небіволол. Слід зазначити, що навіть селективні β1-адреноблокатори у випадку їх тривалого прийому в терапевтичних дозах здатні несприятливо впливати на дихальні шляхи, проте, зважаючи на можливу роль оксиду азоту в керуванні просвітом бронхів, дуже цінними є антигіпертензивні препарати, здатні моделювати його ендогенне вироблення. Це твердження базується на даних експериментальних робіт. Так, у кролів небіволол не мав істотного впливу на реактивність дихальних шляхів навіть на фоні тривалого його застосування, на відміну від інших β-адреноблокаторів, таких як атенолол, піндолол, пропранолол, тому що останні не активують шлях L-аргінин/оксид азоту. Починаючи з 2000 року, ретельно вивчаються особливості застосування небівололу у хворих із ХОЗЛ та АГ. Існує багато доказів його безпечності. У здорових добровольців небіволол, на відміну від пропранололу (неселективного β-адреноблокатора) та атенололу (класичного β1-адреноблокатора), не конкурує з дією сальбутамолу. У наступних дослідженнях, проведених у хворих на БА, показано, що небіволол мало впливав на ФЗД. Зниження ОФВ1 на фоні прийому небівололу виявилося статистично значущим, проте середнє відносне зниження його було невеликим (–8,4%). Небіволол частково блокував бронхорозширювальний ефект сальбутамолу, однак цей ефект був аналогічний дії целіпрололу (Cazzola С. et al., 2000).За даними літератури близько 13–48,2% пацієнтів мають поєднані захворювання серцево-судинної системи та обструктивні захворювання органів дихання. Лікування цих хворих вимагає більш прискіпливої оцінки ступеня безпеки та ефективності того чи іншого препарату. Слід враховувати можливість виникнення побічних ефектів, зокрема кашлю. Проте сьогодні лікування багатьох таких хворих неможливе без застосування ІАПФ та β-адреноблокаторів. При застосуванні β-адреноблокаторів слід враховувати, що, по-перше, причина погіршення бронхіальної прохідності може бути різною (загострення основного захворювання, застосування інших препаратів); по-друге, лікування цими препаратами слід розпочинати в період ремісії ХОЗЛ з мінімальної дози та поступово повільно збільшувати дозу до досягнення β-блокуючого ефекту; слід віддавати перевагу препаратам, що мають високий ступінь кардіоселективності. Підхід до вибору адекватного антигіпертензивного препарату має бути індивідуальним, необхідно враховувати дані анамнезу, наявність обструктивних захворювань та стан ФЗД. Проте серед ІАПФ є такі препарати, що можуть застосовуватися при хронічних обструктивних захворюваннях органів дихання, оскільки кашель є симптомом, що може не змінювати параметри ФЗД.