Кістково-гнійна інфекція: збудники та антибіотикотерапія

Гнійна інфекція кісток та суглобів була і залишається однією з найважливіших проблем травматології та ортопедії. На сьогодні захворювання на гострий гематогенний остеомієліт складають 8–12 % від числа всіх гнійно-запальних захворювань, причому 80–90 % хворих — діти. У 10– 30 % хворих процес переходить у хронічну стадію з формуванням залишкових порожнин, секвестрів, нориць, з періодичними загостреннями.

У осіб з відкритим переломом довгих кісток кінцівок частота остеомієліту становить 10,3–20,4 % і має тенденцію до збільшення, причому у 15–30 % хворих процес також переходить у хронічну стадію. В загальній структурі інвалідності від травм опорно-рухового апарату частка остеомієліту становить 13 % [1, 6, 8].

Хірургічне лікування у комплексі з хіміотерапією та іншими консервативними засобами не завжди забезпечує ліквідацію первинної інфекції: післятравматичний остеомієліт у 61–74 % хворих супроводжується пізніми післяопераційними рецидивами. При внутрішньосуглобових переломах гнійно-запальні процеси, хронізація та пізнє рецидивування трапляються у 1,5 рази частіше [2, 3, 6].

Головні причини незадовільних результатів лікування хронічного остеомієліту зумовлені його морфологічними особливостями: наявністю кісткових порожнин, обмежених склеротичним валом, порушеннями кровообігу з осередками некрозу. У глибині склерозованої, погано васкуляризованої кістки часом залишаються мікроабсцеси, дрібні секвестри з залишковою мікрофлорою, що призводить до рецидиву [6, 8].

Основою етіопатогенетичного лікування хронічного остеомієліту та післятравматичного артриту є радикальна хірургічна операція. А головним і визначальним у комплексі консервативного лікування цих захворювань та профілактиці їх рецидивів більшість авторів вважають проведення адекватної і раціональної антибіотикотерапії [1, 3, 4, 6, 8].

Для досягнення максимального ефекту від застосування антибіотиків необхідно ретельно дотримуватися комплексу правил раціональної антибіотикотерапії інфекційних процесів з урахуванням їх локалізації. Проте першою і найголовнішою вимогою є відповідальність антибіотикотерапії, а саме — використання антибіотика, ефективність якого до виділеного збудника доведена in vitro і який хворий приймає не менше доби. Це означає, що для мікробіологічного обгрунтування призначення препарату необхідно виділити та ідентифікувати мікроб з клінічного матеріалу, довести його участь як збудника інфекційного процесу і визначити його чутливість до антибіотиків [2, 14].

Інфікувати кістково-м’язову тканину у разі травми чи операції можуть різні види мікроорганізмів ендогенного чи екзогенного походження [2, 15].

Табл. 1 Мікрофлора виділень за гнійних ускладнень переломів довгих кісток кінцівок, внутрішньосуглобових переломів та гематогенного остеомієліту у дорослих

Ендогенні інфекції зумовлюються мікроорганізмами, які вегетують на слизових оболонках, на поверхні або в глибоких шарах шкіри, активних осередків запалення. Вважають, що хірургічні інфекції у 32–50 % випадків мають ендогенне походження. Інфекція часто реалізується на фоні супресії загального або місцевого антибактеріального імунітету. Сильними супресорами імунітету є сама травма, металоконструкції, ендопротези, наявність до травми чи операції осередку умовно-патогенних мікроорганізмів у будь-якому органі.

Головними збудниками гнійних ускладнень переважно ендогенного походження є золотистий стафілокок, Str. pyogenes, E. coli, P. mirabilis, Mycobacterium spp., неспорогенні анаероби, актиноміцети. З мікроорганізмів, що в останнє десятиліття стали відомі як збудники раневої інфекції, остеомієліту, септичного артриту, можна виділити аероби Corynebacteium haemolyticum та hoffmanii, Eikenella corrodens, Haemophilus aphrophilus, Kingella kingae, Moraxella osloensis та анаероби Propionibacterium acnes, Capnocytophaga ochracea, Fusobacterium necrophorum. Вони вегетують переважно у ротовій порожнині, періодонті, глибоких шарах шкіри, кишковому та сечовидільному трактах здорової людини.

Розвитку ендоінфекції сприяють імунодефіцит, дитячий вік, ортопедичні та судинні операції, травми та операції в ротовій порожнині, попередня антибіотикотерапія препаратами широкого спектра дії. Особливо актуальним ендогенне інфікування є для хворих з тяжкими і множинними травмами або тяжким перебігом післяопераційного періоду (післяопераційний шок, загальна інтоксикація, приховані гематоми тощо).Екзогенні інфекції можуть бути викликані деякими мікроорганізмами з вищезазначених видів, наприклад, золотистим стафілококом, ентеробактеріями. Однак переважно їх зумовлюють мікроорганізми, що перебувають в оточуючому хворого середовищі. Найчастіше в травматологічних стаціонарах такі інфекції спричиняються псевдомонадами, в першу чергу — P. aeruginosa, іншими неферментуючими — Acinetobacter spp., а також різними видами ентеробактерій, найменше — P. mirabilis та E. coli. З числа видів мікроорганізмів, що набувають клінічного значення в останні роки, переважно екзогенний шлях інфікування характерний для аеробів Aerococcus viridans, Bacillus cereus, Aeromonas gydrophila, Edwardsiella tarda, Enterobacter agglomerans та анаеробів Actinobacillus ligniensii, які вегетують у природному середовищі, воді, рослинах, тваринах і спричиняють септичні артрити та післятравматичний остеомієліт у осіб відповідного фаху у випадку травми з пошкодженням цілісності тканин.

З числа екзогенних інфекцій частіше формуються госпітальні штами, що за наявності порушень в санітарно-протиепідемічному режимі стаціонара можуть зумовити розвиток внутрішньолікарняних інфекцій.

У ході дослідження нами було вивчено видовий склад мікрофлори осередків запалення та гнійних виділень за кістково-гнійної інфекції у понад 1500 хворих, госпіталізованих у клініку кістково-гнійної інфекції Інституту травматології та ортопедії (табл. 1). Головна тенденція у видовому складі мікрофлори за період спостереження (15 років) полягає у зміні співвідношення грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів у бік збільшення питомої ваги перших. Так, у 1980–1985 рр. це співвідношення становило 42 % проти 52 %, у 1996 р. — 57 % проти 40 %, в 2001 р. — 65 % проти 25 %. Зниження питомої ваги грамнегативних бактерій відбулося за рахунок зменшення частоти виділення, в першу чергу, P. aeruginosa — з 23 % у 1989–1990 рр. до 9,1 % у 2001 р. та P. mirabilis — з 19,7 % до 4,5 %. Частота виділення S. aureus зросла до 46,5 %, частка S. pyogenes — в межах 8–12 % [2]. Інші дослідники повідомляють дані, близькі до цих результатів [5, 7, 8, 11, 12].

Рис. 1 Етіологія післятравматичних артритів (І) та остеомієлітів (ІІ) за мікробіологічними та серологічними показниками

1 - % хворих з виділенням мікроорганізмів

2 - % хворих з діагностичним рівнем антитіл

3 - % хворих з уточненою етіологією (комплексне дослідження)

Проте не завжди виділення мікрофлори вирішує питання про дійсного збудника інфекційного процесу. Осередок запалення не завжди є доступним для взяття матеріалу без операції, часом мікроорганізм вдається виділити лише на пізніх стадіях захворювання, і виникають сумніви стосовно істинності збудника. Часто одночасно виділяється 2–3 і більше видів мікроорганізмів, а у 5–30 % хворих не вдається виділити збудника з клінічного матеріалу. Тому для забезпечення відповідності антибіотикотерапії доцільним є комплексне визначення дійсного збудника остеомієліту чи артриту.

За даними літератури, різні дослідники надають перевагу різним діагностичним критеріям: лише виділенню мікроорганізма, мікроскопії клінічного матеріалу, визначенню кількісного обсіменіння тканин в осередку запалення — наявності критичного числа 105 КУО (колонієутворюючих одиниць) мікробів в 1 г матеріалу [8].

Нами дано оцінку кожного із зазначених критеріїв за результатами обстеження 727 дорослих хворих на хронічний гематогенний та післятравматичний остеомієліт, гнійні ускладнення внутрішньосуглобових переломів. Одночасно проводили вивчення інформативності різних видів клінічного матеріалу, визначивши найбільшу діагностичну цінність культурального та мікроскопічного дослідження пунктатів (гематом, абсцесів, синовіальної рідини тощо) та тканин, взятих під час операційного втручання [6].

Особливу увагу приділяли визначенню цінності для етіологічної діагностики досліджуваних захворювань серологічних реакцій — високоінформативного теста для більшості інфекцій. Використовували реакцію аглютинації сироватки хворих з виділеними аутокультурами бактерій у динаміці, реакцію пасивної гемаглютинації з стафілококовими еритроцитарними діагностикумами, визначення рівня антистрептолізину-О S. pyogenus, латексні тести на виявлення Ig G до золотистого стафілокока та стрептококів [3, 4, 6].

Встановлено, що застосування комплексної мікробіологічної та серологічної діагностики дозволяє об’єктивізувати етіологію захворювання у конкретного хворого та уточнити етіологічну значущість головних видів виділюваних мікроорганізмів у хронічних запаленнях кісток та суглобів (рис. 1).

За результатами проведених досліджень можна сформулювати критерії етіологічного діагнозу кістково-гнійної інфекції з урахуванням їх діагностичної значущості:

1. Виділення мікроорганізму, особливо у монокультурі та до антибіотикотерапії, з діагностично значущого і правильно взятого матеріалу (закриті порожнини, операційний матеріал, виділення з глибини нориці після очищення від поверхневих некротичних мас, детриту, гною).2. Виявлення в сироватці крові хворого діагностичного рівня антитіл до імовірного збудника чи зміни титру антитіл у динаміці у 3–4 рази.

3. Мікроскопія нативного матеріалу за Грамом у порівнянні з результатом посіву.

4. Виділення бактерій в кількості > 105 КУО в 1 г тканини при повторних дослідженнях.

Доказовість етіологічного діагнозу підвищується за наявності 2–3 критеріїв одночасно.

Галузь антибіотикотерапії, зокрема кістково-гнійної інфекції, постійно розвивається на основі здобутків науки та практичного застосування препаратів [8, 9, 13, 14]. Ряд антибіотиків застосовують у травматології та ортопедії завдяки певним їх властивостям — остеотропності, біодоступності, відповідному головним збудникам спектра дії, пролонгованості, імуномодулюючим можливостям тощо.

Найчисельніша група — беталактамні антибіотики, на яких і ґрунтується сучасна терапія кістково-гнійної інфекції.З пеніцилінів особливий інтерес викликають “захищені” пеніциліни, поєднані з незворотними інгібіторами беталактамаз: амоксицилін-клавуланат, ампіцилін/сульбактам натрія, тікарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам. Вони активні проти пеніциліназорезистентних бактерій, мають пролонговану дію, розширений спектр.

Табл. 2 Чутливість збудників кістково-гнійної інфекції до антибіотиків (2001, 2003 рр.)

1 > 60 % штамів

2 30–60 % штамів

3 < 30 % штамів

Другу групу беталактамів складають цефалоспорини 4-х генерацій: особливо цефазолін (І генерація), цефуроксим та цефуроксим аксетил (ІІ генерація) — найчастіше застосовуються для передопераційної профілактики та послідовної парентерально-ентеральної антибіотикотерапії; пролонгованої дії цефтріаксон та активний проти синьогнійної палички цефтазидим (фортум) — цефеми ІІІ генерації. Перспективні також цефалоспорини ІV генерації: цефепім, цефметазол, цефпіром — стійкі до беталактамаз, широкого спектра дії, останні два ефективні також проти всіх анаеробів. Завдяки цьому дані препарати можна застосовувати за тяжкого перебігу остеомієліту чи артриту для емпіричної терапії, до ідентифікації збудника.

До третьої групи беталактамів належать карбапенеми (іміпенем, меропенем) та монобактами (азтреонам). Перші мають широкий спектр дії — проти грампозитивних та грамнегативних аеробних та анаеробних мікроорганізмів. Азтреонам — з вузьким спектром дії на грамнегативні аероби, у тому числі резистентні до аміноглікозидів та цефалоспоринів.

Аміноглікозиди ІІ генерації (гентаміцин, тобраміцин) застосовують переважно за тяжких інфекцій, зумовлених стафілококами та грамнегативними бактеріями. Найбільш важливим є амікацин — напівсинтетичний препарат ІІІ генерації — активний проти мікобактерій, ентеробактерій, псевдомонад та метицилінрезистентних стафілококів, але не діє, як і всі аміноглікозиди, у кислому середовищі.

З тетрациклінів завдяки значній біодоступності та здатності накопичуватися в осередку запалення поширеним залишається використання травматологами доксицикліну.

До глікопептидів належать ванкоміцин і тейкопланін, ефективні проти грампозитивних аеробних та анаеробних бактерій, у тому числі проти пеніцилін- та метицилінрезистентних стафілококів (MRSA). Вони є препаратами вибору за тяжких інфекцій, зумовлених MRSA та ентерококами, стійкими до ампіциліну та аміноглікозидів.

Лінкозаміди (лінкоміцин, кліндаміцин) — високоефективні антибіотики проти грампозитивних аеробних та анаеробних мікробів, зокрема в лікуванні остеомієліту, септичних артритів, особливо у дітей. Мають імуномодулюючі властивості, тривало підтримують концентрацію в кістках та кістковому мозку, не діють на MRSA.

Особливе місце в антибіотикотерапії посідають сучасні фторхінолони — ципрофлоксацин, левофлоксацин та інші. Вони мають бактерицидну дію, високу активність проти грамнегативних бактерій та псевдомонад, високу біодоступність, у тому числі в кістки, та імуномодулюючі властивості. Завдяки цьому можуть застосовуватись у дорослих довго і без негативних ефектів, бо майже не впливають на анаеробну флору і не зумовлюють дисбактеріоз.

З інших антибіотиків заслуговують на увагу анзаміцини (рифампіцин) — з бактерицидною дією проти грампозитивних коків та кислотостійких мікобактерій. Діють також на MRSA. Перспективними є нові препарати анзаміцинів — напівсинтетичний рифабутин та комбінований з триметопримом рифаметоприм — активніші, ніж рифампіцин.

Зі стероїдів найвідомішим є фузидин натрія — має сильну дію проти грампозитивних коків, довго циркулює в крові та накопичується у хрящовій та кістковій тканині, завдяки чому широко використовується для лікування гематогенного стафілококового остеомієліту.

Проти анаеробної флори та в комбінованій антибіотикотерапії широко використовують метронідазол.Світова практика застосування антибіотиків свідчить про необхідність проведення постійного моніторингу резистентності найголовніших збудників кістково-гнійної інфекції до всіх, у тому числі найновіших, антибіотиків у межах не тільки країни, міста, а навіть лікувального закладу чи стаціонарного відділення. Такий моніторинг в Інституті проводиться протягом 20 років, а починаючи з 1999 року — з максимальним дотриманням вимог Міжнародних стандартів з методики визначення чутливості мікроорганізмів до антибіотиків методом дисків та інтерпретації результатів (NCCLS), оскільки тільки такий підхід дозволяє порівнювати свої результати з даними авторів різних країн [2, 13].

За час моніторингу досліджено чутливість понад 15 тисяч культур грампозитивних та грамнегативних аеробних бактерій. Встановлено, що чутливість мікробів до певних антибіотиків змінюється з часом, для різних локалізацій процесу, давності застосування препарату загалом та тривалості лікування антибіотиком конкретного хворого. Так, за останні 3 роки спостерігалося зростання резистентності збудників кістково-гнійної інфекції до більшості антибіотиків (табл. 2).

У 2003 році навіть S. pyogеnes групи А залишався високочутливим лише до іміпенему, ванкоміцину та ципрофлоксацину, а ентерококи — до іміпенему та ванкоміцину. До 40–60 % штамів ентеробактерій стали резистентними до цефалоспоринів ІІІ генерації та фторхінолонів. Культури синьогнійної палички різко знизили чутливість до іміпенему, зберігаючи значний рівень чутливості лише до цефтазидиму, амікацину та фторхінолонів.

Щодо головного збудника кістково-гнійної інфекції — S. aureus, то питання його антибіотикорезистентності викликають особливу тривогу. Як відомо, головний механізм резистентності стафілококів пов’язаний з продукуванням беталактамаз, які руйнують природні та деякі напівсинтетичні пеніциліни. Оскільки цей механізм опосередковують плазміди, то він може асоціюватися з резистентністю до макролідів, тетрациклінів, аміноглікозидів. Оксацилін, цефалоспорини та карбапенеми стійкі до дії цих ферментів.

За нашими даними за 2002 рік, серед штамів S. aureus, виділених у хворих з кістково-гнійною інфекцією, 74 % мали беталактамазу. За світовими даними, до 90 % штамів S. aureus продукують цей фермент [14]. Зважаючи на це, сьогодні звичайні стафілококові інфекції лікують оксациліном та цефалоспоринами І (цефазолін), ІІ (цефуроксим) та ІІІ (цефтріаксон) генерації. Ефективні також цефеми ІV генерації або лінкозаміди.Однак S. aureus має також інший механізм резистентності, пов’язаний з продукцією зміненого пеніцилінзв’язуючого білка (PSP2a). Такий стафілокок стає резистентним до метициліну/оксациліну (MRSA), а також до всіх інших беталактамів. Ці препарати втрачають клінічну ефективність, навіть якщо in vitro демонструється чутливість до деяких з них. Часто у MRSA проявляється асоційована резистентність до аміноглікозидів, макролідів, лінкозамідів, левоміцетину [13, 14].

За нашими даними, у 2003 р. серед метицилінчутливих S. aureus (MRSA) резистентних до цефазоліну було всього 5,5 %, до амікацину — 12,8 %, до іміпенему — 0 %, до лінкоміцину — 17,6 % проти 60 %, 70 %, 45 % та 65 % відповідно резистентних до MRSA. Лише до глікопептидів (ванкоміцину, тейкопланіну), рифампіцину та фузидіну зберігається висока чутливість (табл. 2) MRSA, що відповідає світовим даним.

Результати наших досліджень свідчать, що частка MRSA серед стафілококів досягла 12 % і продовжує збільшуватися. За даними ряду країн, вона варіює від 5 % до 40–60 % загального числа виділених штамів S. aureus [13, 15].

Треба зазначити, що в останні роки суттєво зростає виділення S. epidermidis з клінічного матеріалу різної нозології, у тому числі з кістково-гнійною інфекцією, особливо за гнійного ускладнення ендопротезування суглобів. Як відомо, метицилінрезистентних серед S. epidermidis значно більше, ніж серед S. aureus [13, 15].

Міжнародний стандарт інтерпретації чутливості мікробів до антибіотиків рекомендує у разі виділення стафілококів, резистентних до оксациліну, лікувати інфекцію глікопептидами. Ряд авторів за легкої чи середньої тяжкості MRSA-інфекції рекомендують застосовувати рифампіцин чи фузидін у комбінації з ципрофлоксацином, зважаючи на чутливість конкретного збудника in vitro, а тяжку MRSA-інфекцію лікувати тільки глікопептидами (ванкоміцин, тейкопланін) або лінезолідом — першим представником нового класу антибіотиків (оксазолідінони) [14].

Все вищезазначене ще раз підкреслює справедливість вимоги ВООЗ стосовно проведення лише відповідної антибіотикотерапії за антибіотикограмою конкретного збудника у конкретного хворого. Проте у випадку тяжких інфекцій (гнійного артриту, гострого гематогенного чи післятравматичного остеомієліту) до отримання лабораторних даних має призначатися емпірична, ініціальна антибіотикотерапія.Аналіз літератури, зокрема багатьох сучасних довідників, та власний досвід свідчать, що в цих випадках треба призначати найбільш ефективні препарати чи комбінації з гарантовано низьким, за даними конкретного моніторингу, рівнем резистентності ймовірних збудників, уникаючи невиправданого виснаження захисних сил організму та розвитку поліорганної недостатності [13].

В узагальненій схемі емпіричної антибіотикотерапії (табл. 3) альтернативний антибіотик призначають за неефективності первинного протягом 2–3 діб з огляду на імовірність присутності найчастіших збідників інфекцій з неефективною антибіотикотерапією — MRSA, MRSE, ванкоміцинрезистентного ентерокока, мультирезистентних синьогнійної палички, Enterobacter spp. чи клебсієл.

Після отримання лабораторних даних у терапію вносяться корективи.

Сучасний стан антибіотикотерапії як галузі науки, нові тенденції в антибіотикотерапії — у підходах до загальної та локальної терапії, до величини дозування та кратності введення препарату (відсутність ударних доз, одноразове введення), послідовна парентерально-ентеральна хіміотерапія, різні шляхи введення (ендолімфальний, внутрішньоартеріальний, внутрішньокістковий тощо), змінена тривалість курсів у бік збільшення, конкретизація взаємодії антибіотиків та імунітету й інші проблеми — роблять призначення антибіотикотерапії дуже відповідальною справою [6, 8, 13, 14]. Водночас підвищуються вимоги до стандартизації методик визначення чутливості мікробів до антибіотиків in vitro, обррунтованості інтерпретації отриманих результатів та до взаємодії лікаря з мікробіологом для об’єктивної оцінки клінічної ефективності антибактеріальних препаратів.

Література

[1] Амирасланов Ю. А., Светухин А. М., Митиш В. А. и др. Основные принципы лечения больных с хроническим остеомиелитом длинных костей// Вестник хирургии. – 2000. – Т. 159, № 2. – С. 91–96.

[2] Бідненко С. І. Збудники кістково-гнійної інфекції, сучасна хіміотерапія та хіміопрофілактика. – К.: Атлант, 2000.

[3] Бідненко С. І., Коструб О. О., Лютко О. Б. та ін. Мікробна етіологія післятравматичних артритів нижньої кінцівки та чутливість збудників до антибіотиків// Вісник ортопедії, травматології та протезування. – 2001. – № 1 (28). – С. 75–78.

[4] Бідненко С. І., Грицай М. П., Івченко Д. В. та ін. Мікробіологічний спектр збудників хронічного остеомієліту довгих кісток верхньої кінцівки та антибіотикотерапія захворювання// Укр. мед. альманах. – 2002. – Т. 5, № 1. – С. 17–20.

[5] Біліченко Л. І., Островський І. Я. Застосування зинацефу в комплексному лікуванні хворих з хронічним післятравматичним остеомієлітом// Ортопедия, травматология и протезирование. – 2001. – № 3. – С. 74–76.

[6] Відновна хірургія деструктивних форм кістково-суглобового туберкульозу і остеомієліту та їх наслідків/ За ред. І. П. Вернигори та Г. В. Гайка. – К.: Книга плюс, 2000.