Клінічний досвід застосування Мікосисту та Гропринозину у хворих з хронічними кандидозними вульвовагінітами
В останні роки проблема кандидозного вульвовагініту набула великого значення. Сьогодні ця нозологія посідає друге місце серед усіх інфекцій піхви, стрімко підвищується рівень захворюваності. Частота виникнення кандидозного вульвовагініту за останні 10 років збільшилася майже вдвічі. До 25-річного віку більше ніж у 50 % жінок діагностують це захворювання. За даними закордонних дослідників, у 75 % жінок репродуктивного віку протягом життя відбувається хоча б один епізод кандидозного вульвовагініту. Збудник його — гриби Candida, найчастіше Сandida аlbicans (за даними різних досліджень – від 65 до 95 %), рідше – інші види грибів цього роду [3, 8, 9].Факторів ризику розвитку цієї патології багато, зокрема: захворювання з порушенням імунологічних реакцій, застосування кортикостероїдів, які пригнічують імунітет [3, 8, 9], а також усунення конкурентної дії нормальної бактеріальної флори під впливом антибіотиків. Із сучасних антибіотиків росту Candida більше сприяють цефалоспорини (особливо цефтріаксон), ніж, наприклад, аміноглікозидні препарати.
Спектр захворювань і патологічних станів неспецифічної природи, що обтяжуються грибковою інфекцією, досить широкий: тривалий прийом пероральних контрацептивів, тяжкі інфекційні захворювання, ендокринні порушення (особливо цукровий діабет), променева, хіміотерапія тощо.Щодо патогенезу багато дослідників зазначають, що захворювання розвивається ендогенно і зумовлене не лише властивостями збудника, а й ослабленням резистентності організму. Особливу роль у розвитку кандидозного вульвовагініту відіграють імунодефіцитні стани. Важливе значення для захисту організму від кандидозної інфекції мають клітинні фактори імунітету (іноді кандидоз навіть розглядається як один із проявів імунологічної недостатності, особливо недостатності Т-ланки), нейтрофільний фагоцитоз та функціонування натуральних кіллерів [3, 4, 8, 9].
Основною метою лікування кандидозного вульвовагініту є ерадикація збудника. На сучасному етапі існують два основні напрями лікування хворих на кандидозну інфекцію:- етіопатогенетична протикандидозна терапія, головне місце в якій належить новим протигрибковим засобам (зокрема флуконазолу);- комплексний метод лікування, який включає поєднане використання сучасних протигрибкових засобів та імунотерапії.
Ми застосовували в комплексній терапії хворих на кандидозний вульвовагініт препарат Мікосист (флуконазол), що має властивість специфічно інгібувати синтез грибкових стеролів, необхідних для побудови клітинної мембрани грибів, та імунотропний препарат Гропринозин®.
Гропринозин — високоефективний імуномодулятор широкого спектра дії. Він підсилює диференціювання пре-Т-лімфоцитів, стимулює індуковану мітогенами проліферацію Т- і В-лімфоцитів, підвищує функціональну активність Т–лімфоцитів, у тому числі їх здатність до утворення лімфокінів. Препарат стимулює активність натуральних кіллерів (NK-клітин), навіть у здорових людей, макрофагів — по відношенню як до фагоцитозу, так і до процесінга та презентації антигена, завдяки чому в організмі підвищується число антитілопродукуючих клітин; активізує синтез інтерлейкіну-1, мікробіцидність, експресію мембранних рецепторів, здатність реагувати на лімфокіни та хемотаксичні фактори [2, 4, 10–12]. Отже, препарат має тимозиноподібну дію, стимулює переважно клітинний імунітет, що особливо ефективно в умовах клітинного імунодефіциту.
Метою роботи було вивчення ефективності комплексного застосування протигрибкового препарату Мікосист і препарату для імунокорекції Гропринозин® та можливостей підвищення ефективності лікування хворих на кандидозний вульвовагініт.
Матеріали та методиМи обстежили 52 жінок (основна група), віком від 18 до 51 року, хворих на хронічний вагінальний кандидоз, що проявлявся такими клінічними симптомами: виділення зі статевих шляхів, свербіння, почуття печії та подразнення в ділянці статевих органів, підсилення свербіння під час сну або після статевого акту. При кольпоскопії спостерігалася картина дифузного кольпіту. Проводили мікологічне дослідження вагінальних виділень, для чого матеріал висівали на поживне середовище Сабуро. У всіх випадках були виділені гриби роду Candida. Комплексне імунологічне обстеження пацієнток включало визначення: числа Т–лімфоцитів за допомогою тесту моноклональних антитіл CD3+; субпопуляційного складу Т-лімфоцитів за CD4+ та CD8+, кількості натуральних кіллерів CD16; індивідуальної чутливості лімфоцитів до Гропринозину в реакції активного розеткоутворення (Еа-РУК); функціональної активності Т-лімфоцитів за допомогою реакції бластної трансформації (РБТЛ) з лімфоцитарним мітогеном (ЛМ); кількості В-лімфоцитів за допомогою СD19; рівня циркулюючих імунних комплексів за M. Digeon та співавторами (1977).Контрольну групу склали 20 здорових донорів.З метою визначення імунологічних критеріїв для індивідуального застосування Гропринозину® в комплексній терапії та встановлення раціональної дози препарату проведено дослідження впливу Гропринозину® in vitro на Еа-РУК у хворих основної групи з двома дозами: 0,2 мг/мл і 0,4 мг/мл в 1 мл культуральної рідини, що містить 2 х 106 лімфоцитів. Враховували стимулюючий або пригнічуючий вплив препарату на Еа-РУК (ефект розцінювали як позитивний, якщо різниця з величиною контролю становила 20 % або перевищувала цю величину). Використовували дві дози Гропринозину®, адже застосування лише однієї дози не завжди відображає справжню чутливість лімфоцитів до препарату.
Виявлено 4 варіанти впливу Гропринозину® на інтенсивність активного розеткоутворення:
- стимулюючий (понад 20 %) вплив обох доз препарату;
- стимулюючий вплив мінімальної дози препарату;
- стимулюючий вплив тільки максимальної дози препарату;
- відсутність стимулюючого ефекту обох доз препарату.
Зважаючи на отримані дані, ми призначали Гропринозин® при 1-му та 2-му варіантах дії по 50 мг/кг маси тіла, при 3-му — по 100 мг/ кг протягом 7–10 днів. При 4-му варіанті, тобто у разі відсутності індивідуальної чутливості лімфоцитів до препарату in vitro, Гропринозин® в комплексну терапію не включали [1].
Хворі основної групи були розподілені на 2 підгрупи:
І підгрупа (27 осіб) — була призначена комплексна терапія Мікосистом (за схемою: по 150 мг двічі з інтервалом 72 год, потім, починаючи з 7-го дня від початку лікування, — по 50 мг кожен день протягом тижня) та Гропринозином® — 50 мг/кг (у середньому 1000 мг 4 рази на добу) протягом 7–10 днів;
ІІ підгрупа (25 пацієнток) — отримували Мікосист за тією самою схемою — 150 мг.
Результати та їх обговорення
У таблицях 1 і 2 наведені дані, що характеризують динаміку імунологічних показників у хворих на кандидозний вульвовагініт, до комплексної терапії яких був включений Гропринозин®, і у пацієнток, які одержували традиційну терапію Мікосистом.
Аналіз змін клітинного імунітету обстежених хворих показав, що до лікування кількість Т-лімфоцитів як у І, так і в ІІ підгрупах була достовірно меншою, ніж у здорових осіб. Під впливом лікування із застосуванням Гропринозину® достовірно збільшилася кількість Т-лімфоцитів, і після закінчення терапії ці показники вже не відрізнялися від норми. У хворих ІІ підгрупи вміст Т-лімфоцитів теж підвищувався, але до завершення курсу норми не досяг. Такі самі зміни відбувалися і в динаміці функціонального стану Т-лімфоцитів (в реакції РБТЛ з ЛМ) (табл. 1). У хворих обох підгруп основної групи до лікування була достовірно знижена кількість CD4+ і CD8+ у порівнянні з показниками пацієнтів контрольної групи (р < 0,05).
Відзначалися також зміни в субпопуляційному складі Т-лімфоцитів. У всіх хворих основної групи до лікування була достовірно зменшена кількість CD4+ і CD8+, причому пригнічення Т-лімфоцитів, які виконують хелперну функцію, було більш значущим, що позначилося на зменшенні імунорегуляторного індексу (співвідношення CD4+/CD8+). Після лікування у пацієнток, які одержували в комплексній терапії Гропринозин, відновлювалися кількісні значення субпопуляцій Т-лімфоцитів і був усунутий їх дисбаланс (нормалізувався імунорегуляторний індекс). А у хворих, які отримували традиційну терапію, відновлювалися тільки значення CD8+, імунорегуляторний індекс залишався зниженим. Така сама динаміка спостерігалася і щодо кількості натуральних кіллерів.
Зміни деяких показників гуморальної ланки імунітету представлені в таблиці 2. Так, кількість В-лімфоцитів (CD19) у обстежених хворих на початку і в кінці лікування достовірно не відрізнялася від відповідного показника у здорових осіб.Кількість циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) до лікування у всіх пацієнтів була значно вищою за норму. Після лікування нормалізація показників відмічалася лише у хворих, в комплексну терапію яких був включений Гропринозин®.
Ефективність лікування оцінювали за результатами клініко-лабораторних тестів на 10–12-й день та через 6–8 тижнів від початку лікування. У таблиці 3 наведені дані про результати клінічного одужання та наявність рецидивів у хворих на хронічний кандидозний вульвовагініт.Слід зазначити, що симптоми захворювання (кількість виділень, відчуття печії та подразнення статевих органів) зменшувалися в обох підгрупах хворих вже на 2–3-й день. У всіх пацієнток І підгрупи, які приймали Мікосист та Гропринозин®, вже після першого курсу лікування відзначалася санація мазків, а пацієнткам ІІ підгрупи, які одержували лише Мікосист, був призначений повторний курс терапії. Через 6–8 тижнів у жодної хворої І групи рецидивів не було, а у ІІ групі рецидиви захворювання виникли у 4 (16 %) пацієнток.
Висновки
1. Запропоновані схеми лікування хворих на хронічний вагінальний кандидоз є ефективними, але схема із застосуванням імуномодулятора Гропринозину® в комплексній терапії є більш раціональною, сприяє усуненню вторинного імунодефіциту, що значно поліпшує клінічний перебіг захворювання та попереджає рецидиви інфекції.
2. Враховуючи високу ефективність запропонованих схем, можна рекомендувати застосування Мікосисту та Гропринозину® для лікування невагітних жінок, хворих на вагінальний кандидоз.
Література
[1] Дифференцированные методы иммунокоррекции при туберкулезе и неспецифических заболеваниях легких: Метод. рекомендации/ Чернушенко Е. Ф., Когосова Л. С., Панасюкова О. Р. и др.
[2] Земсков В. М. Иммуномодулирующие свойства препаратов инозина и их аналогов// Успехи современной биологии. – 1989. – Т. 107. – Вып. 1. – С. 69–78.
[3] Кашкин П. Н., Лисин В. В. Практическое руководство по медицинской микологии. – Л., 1983.
[4] Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения// Клин. медицина. – 1996. – № 8. – С. 7–13.
[5] Deborah M., Campoli R., Eugene M. et al. A Preliminary Review of its Pharmacodinamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy// Drugs. – V. 32, № 5. – P. 382–424.
[6] Corey L., Chiang W. T., Stamm W. E. et al. Effect of isoprinosine on cellular immune responce in initial genital herpes virus infection// Abstract. Clinical Research. – 1989. – V. 27. – P. 41A.