Клінічно маніфестні ураження нирок з розвитком ХНН виключно у дітей. Ембріональні пухлини

Більшість генетично детермінованих захворювань клінічно реалізуються переважно на першому році життя. В нефрологічній практиці виділяють три групи хвороб, успадкування яких на цей час однозначно доведено. Це тубулопатії, які часто маніфестують в 3-6 місячному віці кризами дегідратації з гіпертермією, захворювання гломерул - гломерулопатії та кістозні дисплазії, які можуть розвиватися з елементів канальця та клубочка. Успіхи в діагностиці останніх стали можливими після поширення застосування молекулярного аналізу.

Тубулопатії першого року життя

Тубулярні порушення мають ознаки внутрішньоутробно. Полігідроамніон характерний для синдрому Барттера, нефрогенного діабету, обструктивної уропатії. Олігогідроамніон може бути ознакою ренальної дисплазії або тубулярного дисгенезу. Збільшена концентрація хлоридів в амніотичній рідині спостерігається при синдромі Барттера. Маленькі нирки свідчать про ниркову дисплазію. Навпаки, великі нирки можуть бути проявом аутосомнорецесивного полікістозу нирок.

Серед тубулопатій першого року життя молекулярні генетичні порушення найбільш вивчені при синдромі Барттера і кістозних дисплазіях. Тубулопатії з аутосомнорецесивним типом успадкування, які характеризуються гіпокаліємічним метаболічним алкалозом, підвищеним рівнем реніну плазми за рахунок гіперплазії ЮГК, гіперальдостеронізмом з нормальним артеріальним тиском, гіперхлоремією, гіпокаліємією і гіпокалійурією, гіперкальційурією із нефрокальцинозом (не у всіх хворих), гіперпростагландинурією, гіпонатрійурією об'єднуються під назвою синдром Барттера. Характеристика варіантів синдрому представлена в таблиці 1 (Hildebrandt F. (1998).

Неонанатальному синдрому Барттера властиві поліурія, полідипсія, приступи гіпертермії, блювоти, гіпотонія м'язів та гіпокаліємічні парези, гіперкальціурія і нефрокальциноз, який швидко призводить до розвитку ХНН. У дорослому віці (третій тип) можливий розвиток сечокам'яної хвороби. Враховуючи, що в патогенезі провідна роль належить гіперангіотензинемії та гіперпростагландинемії ефективним в лікуванні вважається призначення селективних інгібіторів простагландинсинтетази, петльових діуретиків та, можливо, інгібіторів ангіотензинпереутворюючого ферменту (Папаян А.В., Савенкова Н.Д.,1997). Антенатальний синдром Барттера може поєднуватись з нейросенсорною глухотою (дефект локалізується в 1р31 хромосомі) (Vollmer M., 2000).

Аналогічна синдрому Барттера симптоматика може спостерігатись при лікуванні петльовими діуретиками та вродженій хлоридній діареї. Синдром Жительмана характеризується аутосомнорецесивним типом успадкування і клінічно схожий на тіазидчутливу картину при діуретичній терапії. Цей синдром характеризується гіпотензією, гіпокаліємією, гіпомагніємією, метаболічним алкалозом, гіпокальційурією з наступним розвитком гіпертензії. Диференційну діагностику треба проводити з сімейною аутосомнорецесивною гіпомагніємією з гіперкальціурією та нефрокальцинозом, яка прогресує до ХНН (Kari J.A., 2003). Синдром характеризується розвитком в дитинстві (1,5 роки), наявністю судом, карпопедального спазму, полідипсією, поліурією, рахітом та можливим розвитком інфекції сечових шляхів. Лікування симптоматичне: корекція вмісту магнію та тіазидні діуретики.

Серед кістозних дисплазій, які клінічно маніфестують у дітей першого року життя, генетично розшифровані полікістоз нирок з аутосомнодомінантним (кісти походженням із будь якої частини нефрона) та аутосомнорецесивним (кісти із проксимальних канальців) типом успадкування (таблиця ) (Harris PC.,1998) та описаний вище НС фінського типу.

Реалізація полікістозу здійснюється через рецептор епідермального фактору росту та сигнальний фактор Snx 1 (Murcia N.S., 1998), вражає обидві нирки та печінку, викликає гіпертензію та закінчується розвитком ХНН. Для виявлення кіст застосовують УЗД, комп'ютерну томографію з підсиленням контрастними речовинами, магнітно-резонансне дослідження. При полікістозі спостерігають 3 і більше кіст в одній нирці.

Аутосомнорецесивний тип зустрічається 1:6000-40000 новонароджених. На ранніх етапах кісти розвиваються в проксимальних канальцях, потім у збиральних трубочках. Рідко кісти зустрічаються у печінці, підшлунковій залозі та селезінці.Клінічна картина визначається відсотком дилятованих канальців, а саме: пренатальний - >90% (тривалість життя - години), неонатальний - 60% (тривалість життя - місяці), дитячий і підлітковий - 20% (до 10 років), ювенільний - <10% (50 і більше років) (Kher K.K., Makker S.P.,1992). Останні два типи складають до 30% від всього аутосомнорецесивного типу полікістозу. Первинна діагностика проводиться антенатально з 24 тижня при УЗД, після чого приймається рішення про переривання вагітності. У випадку, якщо обидва батьки є носіями рецесивного гену, імовірність полікістозу у дитини складає 50 %, за наявності гену у одного з батьків - 25% (Zak C.B., 1999). Пренатальний тип полікістозу нирок супроводжується патологічним перебігом вагітності із маловоддям, обумовленим малою кількістю сечі, що є продуктом уражених нирок. В зв'язку із здавленням плоду дитина народжується із синдромом Поттера (сплющений ніс, западаюче підборіддя, епікант, гіпертелоризм, аномалії кінцівок), гіпоплазією легень та спонтанним пневмотораксом при народженні, олігурією. Неонатальний полікістоз нирок характеризується великою черевною порожниною при народженні за рахунок збільшених кістозно змінених нирок із втраченою кортикомедулярною диференціацією (41%) (Hildebrandt F., 1998). Кісти також виявляються в печінці (6%), що призводить до розвитку портальної гіпертензії, гіперспленізму. Іншими ознаками є гіпертензія (30%), рецидивуючі мікробно-запальні ураження нирок (12%) (Hildebrandt F.,1998), еритроцитурія і поліурія. У підлітків АРПКН характеризується гепатоспленомегалією, анемією і тромбоцитопенією, портальною гіпертензією.

З розвитком ХНН нирки зменшуються в розмірах. В лікуванні застосовують дієту з виключенням кофеїнових продуктів, симптоматичні гіпотензивні препарати, інгібітори АПФ. За наявності необхідності призначення антибіотиків застосовують ципрофлоксацин, який пенетрує всередину кісти. Не застосовуються нестероїдні протизапальні препарати (Zak C.B.,1999), забороняються контактні види спорту. При розвитку початкової стадії ХНН проводять ранню двобічну нефректомію та трансплантацію нирки, а при вираженому фіброзі печінки - поєднану трансплантацію нирки і печінки (Zak C.B.,1999). Аутосомнодомінантний полікістоз нирок зустрічається 1:200-1000. Пренатальний і перинатальний типи зустрічаються рідко, до 10 років у 11%, у віці 10-19 - 33%, 20-29 % - 42% випадків. Неонатальний тип частіше зустрічається у матерів з АДПКН, характеризується збільшенням розміру нирок, аномаліями сечової системи та швидким розвитком ХНН. У новонароджених виявляються збільшені нирки, у подальшому з'являється еритроцитурія, гіпертензія. У старшому віці діагноз верифікується на підставі генеалогічного анамнезу, наявності кіст за даними ультразвукового дослідження, гіпертензії, асимптоматичних кіст печінки, підшлункової залози, селезінки, інтракраніальних аневризм, аневризм аорти, пролапсу мітрального клапана, гематурії. За рахунок кіст сім'яних протоків можлива інфертильність у чоловіків. Дорослий тип аутосомнодомінантного полікістозу нирок починає свій розвиток з підліткового віку в 17% випадків у вигляді асиметричного збільшення однієї із нирок (Fick-Brosnahan G. Et al., 1999). Клінічний перебіг більш сприятливий, ніж при аутосомнорецесивному типі кістозу, терапія симптоматична. Методом лікування у випадку розвитку ХНН є трансплантація нирки, яка може проводитись ще до початку діалізу.

На ранніх етапах розвитку полікістозу можлива диференціальна діагностика згідно до ультразвукових характеристик (таблиця)

Ускладненням кіст є розрив кісти (еритроцитурія), варікоз судин кісти (еритроцитурія), розрив нирки (макрогематурія), інфікування кісти (лейкоцитурія, розвиток пієлонефриту), формування обструктивної нефропатії, утворення конкрементів, малігнізація.

За наявності кіст у корковому шарі і відсутності генів полікістоз можна думати про гломерулярну кістозну хворобу (ГКХ). Захворювання характеризується аутосомнодомінантним типом успадкування та двома клінічними типами: неонатальним та підлітковим. Нирки мають нормальний або трохи зменшений розмір, чітку диференціацію шарів, гіперехогенність, наявність кіст в корковому шарі розміром не більше 1 см. Кісти утворюються із гломерул. У новонароджених швидко розвивається ниркова недостатність, у дорослому віці розвиток ХНН повільний.

В останні роки для уповільнення втрати поліцистину 1 запропоновано застосування пиоглитазону (Muto S., 2003).

Слід також пам'ятати про можливість розвитку кіст у хворих, що знаходяться на тривалій діалізній терапії. Ці кісти не перевищують 1 см у діаметрі, бувають у кількості 1-5 у корковому та мозковому шарах. Нирки в розмірі не збільшуються, навіть, інколи, зменшені.Слідуючі групи вроджених захворювань нирок - тубулопатії з порушеннями розвитку скелету. Зчеплений з Х-хромосомою сімейний вітамін Д резистентний рахіт характеризується домінантною зчепленою з Х-хромосомою гіпофосфатемією, затримкою фізичного розвитку, рахітом, остеомаляцією, порушеннями в реабсорбції фосфатів і обміні вітаміну Д. Зустрічаємість 1:20 000. Молекулярний дефект пов'язаний з мутацією в РНЕХ гені - регуляторі натрій-фосфатного транспорту щіткової кайми тубулярних мембран нирки. В 22% мутації носять спорадичний характер. РНЕХ ген складається з 22 ексонів і вміщує в собі гомології до металопротеазних генів (нейтральної ендопептидази 24.11 та ендотелінконвертуючих ензимів 1 і 2). Лікування передбачає призначення фосфатів в 4-5 прийомів на добу і вітаміну Д, що може призвести до таких ускладнень як нефрокальциноз і гіперпаратиреоідизм. Існує ціла група інших тубулопатій, але їх молекулярна генетика ще знаходиться на етапі вивчення. Саме наведені вище захворювання та синдроми на сьогодні можна остаточно діагностувати на підставі генетичного аналізу.

Синдром Фанконі - генералізована дисфункція проксимального канальця, яка пов'язана із порушеною реабсорбцією амінокислот, бікарбонатів, глюкози, фосфатів, калію, натрію, магнію, кальцію, сечової кислоти та низькомолекулярних протеїнів. Синдром характеризується поліурією, полідипсією, кризами дегідратації, гіперхлоремічним метаболічним ацидозом, підвищеною активністю лужної фосфатази, затримкою розвитку та вітамін D- резистентним рахітом. Синдром Фанконі спостерігається при тирозинемії, цистинозі, спадковому порушенні толерантності до фруктози, галактоземії, дефіциті цитохром-С оксидази. Dent's хвороба - група вроджених тубулярних розладів, які пов'язані із мутацією ниркового гену хлоридного каналу. Захворювання характеризується зчепленим з Х-хромосомою рецесивним нефролітіазом, зчепленим з Х-хромосомою рецесивним гипофосфатемічним рахітом, ідіопатичною низькомолекулярною протеїнурією, та розвитком ХНН. Більш важкий перебіг хвороби спостерігається у пацієнтів чоловічої статі.

Кістозні дисплазії

Серед кістозних дисплазій, які клінічно маніфестують у дітей першого року життя, генетично розшифровані полікістоз нирок з аутосомнодомінантним (кісти походженням із будь якої частини нефрону) та аутосомнорецесивним (кісти із проксимальних канальців) типом успадкування (таблиця ) (Harris PC.,1998) та описаний вище НС фінського типу.

Реалізація полікістозу здійснюється через рецептор епідермального фактору росту та сигнальний фактор Snx 1 (Murcia N.S., 1998), уражує обидві нирки та печінку, викликає гіпертензію та закінчується розвитком ХНН. Для виявлення кіст застосовують УЗД, комп'ютерну томографію з підсиленням контрастними речовинами, магнітно-резонансне дослідження. Аутосомнорецесивний тип зустрічається 1:6000-40000 новонароджених. Клінічна симптоматика визначається відсотком дилятованих канальців, а саме: пренатальний - >90% (тривалість життя - години), неонатальний - 60% (тривалість життя - місяці), дитячий і підлітковий - 20% (до 10 років), ювенільний - <10% (50 і більше років) (Kher K.K., Makker S.P.,1992). Первинна діагностика проводиться антенатально з 24 тижня при УЗД, після чого приймається рішення про переривання вагітності. У випадку, якщо батько і мати є носіями рецесивного гену, імовірність полікістозу у дитини становить 50 %, за наявності гену у одного з батьків - 25% (Zak C.B., 1999). Перинатальний тип полікістозу нирок супроводжується патологічним перебігом вагітності із маловоддям, обумовленим малою кількістю сечі, що є продуктом уражених нирок. У зв'язку із здавленням плоду дитина народжується із синдромом Поттера (сплющений ніс, западаюче підборіддя, епікант, гіпертелоризм, аномалії кінцівок), гіпоплазією легенів та спонтанним пневмотораксом при народженні, олігурією.

Неонатальний полікістоз нирок характеризується великою черевною порожниною при народженні за рахунок збільшених кістозно змінених нирок (41%) (Hildebrandt F., 1998). Кісти також виявляються в печінці (6%), що призводить до розвитку портальної гіпертензії, гіперспленізму. Іншими ознаками є гіпертензія (30%), рецидивуючі мікробно-запальні ураження нирок (12%) (Hildebrandt F.,1998), еритроцитурія і поліурія. З розвитком ХНН нирки зменшуються в розмірах. В лікуванні застосовують дієту з виключенням кофеїнових продуктів, гіпотензивні препарати, ІАПФ. За наявності необхідності призначення антибіотиків застосовують ципрофлоксацин, який пенетрує внутрішньо в кістки. Не застосовуються нестероїдні протизапальні препарати (Zak C.B.,1999), забороняються контактні види спорту. При розвитку початкової стадії ХНН проводять ранню двобічну нефректомію та трансплантацію нирки, а при вираженому фіброзі печінки - поєднану трансплантацію нирки і печінки (Zak C.B.,1999).Аутосомнодомінантний полікістоз нирок зустрічається 1:500-1000 новонароджених. Неонатальний тип характеризується збільшенням (зменшенням) розміру нирок, аномаліями сечової системи та швидким розвитком ХНН. У подальшому діагноз верифікується на підставі генеалогічного анамнезу, наявності кіст за даними УЗД, гіпертензії, асимптомних кіст печінки, підшлункової залози, селезінки, інтракраніальних аневризм, аневризм аорти, пролапсу мітрального клапану, гематурії. Розвиток дорослого типу аутосомнодомінантного полікістозу нирок починається з підліткового віку в 17% випадків у вигляді асиметричного збільшення однієї з нирок (Fick-Brosnahan G. et al., 1999). Клінічний перебіг більш сприятливий, ніж при аутосомнорецесивному типі кістозу. Методом лікування у випадку розвитку ХНН є трансплантація нирки, яка може проводитись ще до початку діалізу.

За наявності кіст у корковому шарі і відсутності генів полікістоз можна думати про гломерулярну кістозну хворобу (ГКХ). Захворювання характеризується аутосомнодомінантним типом успадкування та двома клінічними типами: неонатальним та підлітковим. Нирки мають нормальний або трохи зменшений розмір, чітку диференціацію шарів, гіперехогенність, наявність кіст в корковому шарі розміром не більше 1 см. Кісти утворюються із гломерул. У новонароджених швидко розвивається ниркова недостатність, у дорослому віці розвиток ХНН повільний.

Наступна група вроджених захворювань нирок - тубулопатії з порушеннями розвитку скелета. Зчеплений з Х-хромосомою сімейний вітамін-Д-резистентний рахіт характеризується домінантною зчепленою з Х-хромосомою гіпофосфатемією, затримкою фізичного розвитку, рахітом, остеомаляцією, порушеннями в реабсорбції фосфатів і обміні вітаміну Д. Частота 1:20 000. Молекулярний дефект пов'язаний з мутацією в РНЕХ гені - регуляторі натрій-фосфатного транспорту щіткової окрайки тубулярних мембран нирки. У 22% мутації носять спорадичний характер. РНЕХ ген складається з 22 ексонів і вміщає в себе гомології до металопротеазних генів (нейтральної ендопептидази 24.11 та ендотелінконвертуючих ензимів 1 і 2). Лікування передбачає призначення фосфатів в 4-5 прийомів на добу і вітаміну Д, що може призвести до таких ускладнень як нефрокальциноз і гіперпаратиреоідизм.

Література

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.:Универсум Паблишинг, 2000.- 239с.

2. Іванов Д.Д.Застосування дилтіазему в нефрологічній практиці// Ж-л практ. Лікаря.- 1999.- №4.- С. 50-52.

3. Іванов Д.Д. Діабетична нефропатія та сучасний погляд на її лікування// Лікі України.- 2002.- № 6.- С.6-8.

4. Іванов Д.Д. Гіперактивність симпатичної системи та ризик розвитку хронічної ниркової недостатності// Врачебная практика.- 2002.- № 2.- С. 26-30.

5. Нефрологія /за ред. акад. Л.А.Пиріга. Київ: Здоров'я, 1995.- 276 с.

6. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. С-П.:Сотис, 1997.- 718с.