Лікування реактивних артритів хламідійного та герпес–вірусного генезу. Використання антибактеріальної та противірусної терапії в комбінації з системною ензимотера

Етіотропне лікування реактивних артритів (РеА) інфекційного генезу є досить складним завданням, адже інфекційна фаза цієї хвороби швидко переходить в аутоімунну з необхідністю застосування імуносупресивних препаратів на фоні активного розмноження відповідних збудників. Водночас, використання антибактеріальних чи противірусних препаратів зумовлює ряд побічних ефектів з ураженням соматичних систем та розвиток резистентності організму хворого до цих ліків [4]. Тому активно продовжується пошук комплексних підходів до лікування РеА, що пов’язано також із соціальною проблемою — високою та швидкою інвалідизацією таких хворих, найчастіше — молодого працездатного віку. Одним із сучасних і перспективних напрямів лікування інфекційно-аутоімунного запалення, характерного для РеА, є системна ензимотерапія [8], яка, крім імунотропного (на системи цитокінів, адгезивних молекул, лігандів, гуморальних протеїнових факторів запалення, фагоцитозу тощо), алергічного (на вихід гістаміну, брадикініну, активність комплементу, арахідонової кислоти тощо), ендопротеолітичного впливів (на фібриноліз, кініногенез, еластоліз, колагеногенез тощо), має рецепторно-провідникову дію, що може регулювати сигнальні системи і забезпечувати ремодулюючу дію на клітини-мішені, зокрема на ендотеліоцити та синовіоцити [7] Звичайно, цікаво було б прослідкувати два основні шляхи активації клітинної імунної відповіді за умов впливу СЕТ: з одного боку, це метаболізм фосфатидилінозитолу і активація кальційзалежних кіназ і фосфатаз зі включенням транскрипційних факторів нуклеарної родини та серинтеонінових кіназ, з іншого — активація білків з властивостями гуанілтрифосфату, що включає екстрацелюлярні регулятори кіназ, білкові кінази, активовані стресом, і кіназу р38 [5].

Нас зацікавило питання дії етіотропних протиінфекційних препаратів на самі імуноцити, які часто є резервуаром для хламідійної та герпес-вірусної інфекцій, активацію в них месенджерних процесів та особливості специфічної імунної відповіді на ці збудники після проведеного лікування. Ми намагалися оцінити за допомогою наявності специфічної ДНК та відповідної антитілозалежної імунної відповіді, а також основних продуктів активації аденілатциклазної системи — циклічних аденозин- (cAMP) та гуанін-монофосфатів (cGMP) ефективність застосування протиінфекційних препаратів разом з СЕТ у лікуванні хворих на РеА хламідійного та герпес-вірусного генезу. Дослідження проводилося в 2001–2004 рр. на базі відділення ревматології та імунотерапії Львівської обласної клінічної лікарні, яка є клінічної базою кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького.

Метою нашої роботи була оцінка клініко-лабораторної ефективності та активності аденілциклазної системи в сироватці та мононуклеарах крові хворих на РеА герпес-вірусного та хламідійного генезу за умови застосування ацикловіру (гевірану), спіраміцину (роваміцину) в комбінації з системною ензимотерапією (вобензимом).

Матеріали та методи

Нами було обстежено 86 хворих на гострий та підгострий РеА, які поступали на стаціонарне лікування у відділення ревматології та імунотерапії Львівської обласної клінічної лікарні. Серед них було 38 жінок, 48 чоловіків у віці 16–42 роки, з тривалістю хвороби від 1–14 місяців. Моноартрит був діагностований у 41 хворого, поліартрит — у 35. Інфекційний генез РеА був підтверджений анамнестичними та клінічними даними, молекулярно-генетичними та специфічними імунологічними показниками. Розподіл хворих на РеА за виявленими інфекційними маркерами був таким: 52 хворих мали хламідійний генез РеА, 34 — герпес-вірусний. Хворі з комбінованою інфекцією не були включені в це дослідження, відбір таких хворих продовжується, і вони будуть досліджені в наступних наших роботах.

В залежності від інфекційного збудника хворі були розподілені на групи, які після проведеного обстеження отримували відповідні етіотропні препарати: перша група хворих на РеА отримували спіраміцин (роваміцин) по 9 млн/добу, друга група хворих на РеА — ацикловір (гевіран) по 1200 мг/добу, контрольна група — різні інгібітори ЦОГ-2; в комплексне лікування дослідних груп, крім зазначених препаратів, був включений вобензим по 30 табл./добу. Контрольні і дослідні групи хворих були співставними за віком, статтю, тривалістю і тяжкістю захворювання.Дослідження у всіх групах хворих проводилися до і після проведеного лікування, на 18–21-й день при виписці хворих зі стаціонару. Клінічні показники включали оцінку суглобового, больового, запального індексів [3]. Молекулярно-генетичні дослідження: визначення специфічних ДНК Chlamidia trachomatis (Chlam), Herpes simplex virus (HSV) 1/2 методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЦР) тест-системами ”Амплі Сенс”, “ДНК-сорб-В” для виділення ДНК із клінічного матеріалу, “Амплі Сенс-200” для ампліфікації ділянки ДНК HSV1/2, Chlamidia trachomatis (Центральний НДІ епідеміології МОЗРФ, Росія), ампліфікатор Percen Elmer 2700 (Швейцарія). Кількісна оцінка рівня специфічних антитіл класу М та G до відповідних збудників проводилася за допомогою тест-систем: HSV1/2-UBI (США), Chlamidia trachomatis — “Sanofi Diagnostics Pasteur” (Франція), на імуноферментному аналізаторі “Stat Fax 303 Plus” (Awaareness Technology Inc, USA). Циклічні нуклеотиди оцінювалися методом афінної хроматографії, тест-системи для cAMP та cGMP (Amarsham, GB). Молекулярно-генетичні дослідження проводилися на кафедрі медичної генетики, клінічної імунології та алергології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика (член-кор. АМН України Горовенко Н. Г.), біохімічні дослідження — в Інституті біохімії НАН України (к. б. н. Коцюруба А. В.), специфічні імунологічні дослідження — в імунологічній лабораторії кафедри клінічної імунології та алергології ЛНМУ (проф. Чоп’як В. В.). Статистичну обробку кількісних даних проводили методом варіабельної статистики з урахуванням середніх величин, показників варіабельності, шляхом статистичної оцінки міжгрупової різниці середніх величин із визначенням критерія Стьюдента за допомогою програми SPSS (версія 9.0 для Windows). Для оцінки достовірності отриманих результатів був прийнятий рівень похибки р < 0,05.

Результати та їх обговорення

У хворих на РеА, які отримували протиінфекційну етіотропну терапію, при виписці зі стаціонару спостерігалися: больовий синдром — у 58 пацієнтів (67,4 %), суглобовий — у 46 (53,5 %), запальний — у 40 (46,5 %). В дослідних групах хворих, які отримували в комплексному лікуванні СЕТ, були встановлені такі патологічні синдроми: больовий — у 36 хворих (41,9 %), що на 25,5 % менше, ніж у контрольних групах, суглобовий — у 24 хворих (27,9 %), менше на 39,5 %, запальний — у 12 хворих (13,9 %), менше на 32,6 %.

У таблиці 1 представлено виявлені специфічні ДНК у мононуклеарах хворих на РеА хламідійного та герпес-вірусного генезу до і після лікування інфекційними етіотропними препаратами (контрольні групи), а також зі включенням в комплексне лікування СЕТ (дослідні). Отже, серед хворих на РеА, які отримували лише етіотропну терапію, ДНК-позитивних (Chlam) було 38,5 %, ДНК-позитивних (HSV) — 41,2 %. Серед хворих, які отримували комбіновану терапію зі включенням СЕТ, ДНК-позитивних (Chlam) було 7,8 %, ДНК-позитивних (HSV) — 11,8 %.

Аналіз специфічної імунної відповіді, що базується на оцінці рівня відповідних імуноглобулінів класу М та G до Сhlamidia trachomatis, Herpes simplex virus 1/2, дозволив нам оцінити стан ефекторних імунних процесів у пацієнтів. Як видно з даних, представлених у таблиці 2, підвищений рівень IgM (Chlam) у групі хворих, що отримували терапію протиінфекційними препаратами, був встановлений у 53,8 %, а IgM (HSV) — у 47 %; водночас хворі, які отримували додатково СЕТ, мали підвищений рівень IgM (Chlam) у 7,8 % випадків (на 40,6 % менше, ніж у контрольній групі), а IgM (HSV) — у 17,6 % випадків (менше на 29,4 %).Аналіз синтезу специфічних імуноглобулінів класу G до Сhlamidia trachomatis, Herpes simplex virus 1/2, не засвідчив відмінностей між групами хворих, які отримували різні види лікування. Цікавим виявився факт інтенсивності синтезу цих антитіл у групі хворих, які отримували в комплексі СЕТ. Як видно з рисунку 1, після проведеного лікування кількість хворих з середнім рівнем підвищених антихламідійних IgG зросла, а з низьким рівнем підвищених імуноглобулів G — зменшилася. Кількість хворих, які отримували противірусне лікування та СЕТ, зі значним підвищенням IgG до HSV 1/2 достовірно збільшилася.

У таблицях 3 та 4 представлено аналіз месенджерних механізмів у мононуклеарах та сироватці крові, що ррунтуються на оцінці стану аденілатциклазної системи в біопробах хворих на РеА, за умови різних видів лікування. Отже, за отриманими даними, відмінностей між хворими на РеА до і після лікування та з різними видами інфекційних РеА не встановлено (табл. 3). Водночас у хворих на РеА (Chlam) рівень сАМР в мононуклеарах крові зростав з 10,2 ё 1,8 до 19,4 ё 2,6 нмоль/л (р < 0,001), а при РеА (HSV) — з 12,8 ё 3,3 до 20,5 ё 3,2 нмоль/л (р < 0,05) (табл. 4). Важливо зазначити, що рівень як сАМР, так і cGMP в мононуклеарах крові хворих на РеА (HSV) був достовірно вищим, ніж у сироватці крові цих хворих.Як свідчать отримані результати, СЕТ забезпечує більш активне проникнення етіотропних протиінфекційних препаратів у мононуклеари крові, які часто можуть містити збудники хламідійної та герпес-вірусної інфекції і цим забезпечувати більшу ефективність і швидшу дію відповідного етіотропного лікування. Підвищення інтенсивності синтезу специфічних IgG після комплексного лікування може сприяти цільовій ефекторній функції імунної системи, спрямованій проти Сhlamidia trachomatis та більш агресивно — проти Herpes simplex virus 1/2. Водночас зменшення синтезу відповідних специфічних IgM є свідченням формування більш фізіологічної імунної відповіді за умов впливу СЕТ. Активне зростання рівнів cAMP та cGMP у хворих на РеА HSV та рівня cAMP у хворих з РеА (Chlam) може свідчити про активізацію мембранно-провідникових та внутрішньоклітинно-сигнальних, а також транскрипційних процесів в імуноцитах. Це може зумовлювати продукцію, насамперед, інтерлейкіну–2, який посилює клітинну імунну відповідь, у тому числі протиінфекційний захист від внутрішньоклітинних інфекцій. Крім того, спостерігається посилення імунорегуляторних механізмів з синтезом гамма-інтерферону, який регулює імуноагресивні процеси внутрішньоклітинно, зумовлюючи баланс продукції цитокінів.Клініко-лабораторна ефективність противірусної та системної ензимотерапії була встановлена у 58,8 % хворих, а антибактеріальної та системної ензимотерапії — у 61,5 %. Відомі факти цільової дії СЕТ на аутоагресивні процеси шляхом впливу на системи цитокінів, адгезивних молекул, лігандів, які є перспективними для тривалого використання цього виду лікування зі включенням 3–4 курсів етіотропної протиінфекційної терапії протягом 12–18 тижнів спостереження за хворими на РеА інфекційного генезу для повної нормалізації їх клініко-лабораторних показників.

Висновки

1. Комбінована етіотропна протиінфекційна терапія із застосуванням СЕТ посилює специфічний противірусний та антибактеріальний ефект на рівні імуноцитів крові хворих на РеА.

2. У ході дослідження встановлено збільшення кількості хворих на РеА, здатних більш посилено продукувати антихламідійні та особливо протигерпетичні (HSV 1/2) антитіла класу IgG при застосуванні протиінфекційного лікування з СЕТ.

3. Активація аденілатциклазної системи у мононуклеарах крові під впливом СЕТ у хворих на РеА інфекційного генезу може бути одним із провідних механізмів, що посилює ефективність і скорочує тривалість їх протиінфекційного етіотропного лікування.

Література

[1] Веремєєнко К. Н., Кизим О. Й., Кікоть Ю. В. та ін. Вплив поліензимних препаратів на систему фібринолізу// Лабораторна діагностика. – 2002. – № 1. – С. 10–12.

[2] Грунина Е. А., Надирова Н. Н., Клунина Т. А. Системная энзимотерапия при реактивном артрите и системной склеродермии. – Тезисы докладов 7-го Российского Конгресса “Человек и лекарство”. – М., 2000. – С. 240.

[3] Коваленко В. Н., Шуба Н. М., Головацький И. В. и др. Оценка эффективности терапии ревматоидного артрита на основе системной энзимотерапии по данным 5-летнего мониторинга// Укр. ревматолог. журнал. – 2002. – № 4 (10). – С. 23–27.

[4] Мазуров В. И., Лила А. М., Столов С. В. и др. Опыт применения системной энзимотерапии при некоторых заболеваниях внутренних органов// Цитокины и воспаление. – 2002. – Т. 1, № 3.

[5] Якобисяк М. Імунологія: Пер. з польської за ред. проф. В. В. Чоп’як. – Вінниця: Нова книга, 2004.

[6] Eim J. LAVH by electrocagulation, post-operative period and systemic enzyme therapy. – World congress of gynaecologic endoscopy. Rome, Italy, June 18–22, 1997.