Менопауза та остеопороз

На сьогоднішній день 5 % світової популяції становлять жінки віком від 45 до 50 років. За прогнозами ВООЗ до 2015 року 46 % жінок, які проживатимуть на Землі, будуть у віці старше 45 років (пери- та постменопаузальний періоди). Серед 25,5 млн українських жінок на 1 січня 2004 р. більше половини (13,4 млн) становили жінки у перехідному й постменопаузальному періоді. Порівняльна оцінка співвідношення жінок до чоловіків у популяції літніх людей показала, що в Україні у віці 60 років і старше на 100 чоловіків припадає 180 жінок, у Росії — 224 жінки, у Німеччині — 140, в Японії — 145 жінок. Очевидно, що сучасна жінка проводить третину свого життя в постменопаузальному періоді, який супроводжується значним зниженням його якості за рахунок розвитку порушень з боку багатьох органів і систем.

Найсерйознішими ускладненнями цього періоду є метаболічні порушення, спричинені низьким рівнем естрогенів. До них належить і постменопаузальний остеопороз, який зумовлює суттєве збільшення кількості переломів тіл хребців, кісток передпліччя й шийки стегнової кістки. У 65 років близько 25 % жінок вже мають компресійні переломи хребців, а 20 % — переломи кісток передпліччя. При цьому серед жінок європеоїдної раси у віці 50 років і більше летальність у результаті ускладнень після остеопоротичних переломів шийки стегнової кістки становить 2,8 %, що дорівнює показнику летальності при злоякісних пухлинах молочної залози. Все вищезазначене вказує на актуальність вивчення небезпечного прояву постменопаузального періоду — системного остеопорозу та його ускладнень.

Патофізіологія менопаузи. Період переходу до менопаузи (пременопауза) характеризується прогресуючим виснаженням фолікулярного апарату яєчників та зниженням рівня естрадіолу в крові, підвищенням рівня ФСГ, зниженням секреції інгібіну яєчниками, зменшенням частоти овуляторних циклів та зниженням фертильності.

Універсальною гормональною характеристикою постменопаузального періоду є підвищення рівня гонадотропних гормонів на тлі дефіциту естрогенів. Для постменопаузального періоду характерні такі гормональні критерії: високий рівень ФСГ, при цьому індекс ЛГ/ФСГ менший одиниці; низький рівень естрадіолу (< 80 пмоль/ л), при цьому індекс естрадіол/естрон менший одиниці; низький рівень секс-стероїд-зв’язуючого глобуліну (ССЗГ) та інгібіну Б.Вік настання менопаузи. Зі збільшенням тривалості життя збільшився й середній вік настання менопаузи. У країнах з високим рівнем життя менопауза реєструється у віці 51–52 років. Середній вік менопаузи в Україні за результатами наших досліджень становить 48,7 року. В 1 % жінок реєструється передчасна менопауза, в 1 % менструації продовжуються до 60 років. Час настання природної менопаузи запрограмований генетично, проте чинники зовнішнього середовища можуть впливати на цей показник. Більш ранньому її настанню сприяють паління цигарок, стреси, хронічні захворювання, прийом гормональних контрацептивів та ін.

У часовому аспекті менопаузальні розлади поділяють на ранні, середньочасові та пізні. Ранні симптоми (починаються до менопаузи): власне клімактеричний синдром (із вазомоторними та психоемоційними порушеннями), зміни ритму менструацій і порушення менструального циклу, дисгормональна міокардіодистрофія. Вазомоторні симптоми включають припливи жару, пітливість, серцебиття, запаморочення; психоемоційні — дратівливість, плаксивість, порушення сну, парестезії, стомлюваність.

Середньочасові симптоми спостерігаються протягом 1–5 років після настання менопаузи й проявляються дерматологічними (сухість шкіри, поява зморшок, ламкість нігтів, сухість і випадіння волосся), урогенітальними порушеннями (атрофічний вагініт, диспареунія, рецидивуючий кольпіт, атрофічний цистоуретрит, нетримання сечі, висхідна рецидивуюча урологічна інфекція, пролапс геніталій), артеріальною гіпертензією, остеоартрозом.

Пізні метаболічні порушення виникають через 5 років після менопаузи й включають остеопороз, ішемічну хворобу серця, хворобу Альцгеймера.

Постменопаузальний остеопороз. Про роль естрогенного дефіциту в порушенні метаболізму кісткової тканини й розвитку остеопорозу не було відомо до того часу, поки у 1941 році Fuller Albright не звернув увагу на факт, що за відсутності будь-яких метаболічних захворювань кісток остеопороз часто виникає в жінок у постменопаузальному періоді, особливо після ранньої або штучно викликаної менопаузи. Згодом ці дані були підтверджені численними дослідженнями як в експерименті, так і в клініці. Роль статевих гормонів у патогенезі остеопорозу безперечна. Швидкість втрати кісткової тканини значно вища в більшості жінок з передчасною менопаузою, особливо штучною, а мінеральна щільність кісткової тканини (МЩКТ) достовірно нижча в молодих жінок з anorexia nervosa, для яких характерний гіпогонадизм, та у спортсменок зі стійкими порушеннями менструального циклу.У патогенезі остеопоротичних переломів суттєва роль належить трьом чинникам — ризику падіння, пошкоджуючій силі та зниженій МЩКТ. Вірогідність падінь залежить від багатьох факторів — віку, способу життя, навколишнього середовища й зростає в літньому та старечому віці у зв’язку з наявністю хронічних захворювань (паркінсонізму, гіпертонічної хвороби, остеохондрозу хребта, остеоартрозу великих суглобів та ін.) і медикаментозною терапією (застосуванням седативних та гіпотензивних засобів, міорелаксантів тощо). Міцність кісткової тканини визначається кількістю та якістю кісткової маси. Зниження МЩКТ хребта, стегнової кістки та зап’ястка на 10 % призводить до збільшення ризику перелому в 1,5–3 рази.

Епідеміологія постменопаузального остеопорозу. У 11–12 % населення європейських країн розвивається остеопороз, а 40 % жінок, які досягли віку 70 років, і 50 % населення віком 75 років і більше мають переломи.

Приблизно в кожної третьої жінки після 65 років трапляється як мінімум один перелом кісток. Сумарний ризик остеопоротичних переломів у віці 50 років становить 39,7 % для жінок і 13,1% — для чоловіків. На 4 з 10 жінок чекає один або більше остеопоротичних переломів протягом життя.

Механізми та фактори ризику розвитку постменопаузального остеопорозу. Уже в перименопаузальному періоді спостерігається підвищення швидкості ремоделювання кісткової тканини з переважанням резорбції над формуванням, знижується абсорбція кальцію з їжею внаслідок порушень його всмоктування в тонкому кишечнику, збільшується втрата кальцію з сечею. Проте якщо в жінок у перименопаузі темп втрати кісткової тканини незначний, то з настанням менопаузи інтенсивність його зростає. Чинниками ризику постменопаузального остеопорозу є, окрім віку, порушення оваріо-менструального циклу, малорухомий спосіб життя та ін.:

- вік

- первинна аменорея

- вторинна аменорея

- рання менопауза:

• ідіоматична

• після оваріоектомії

- довготривала іммобілізація та нерухомість

- належність до європеоїдної або монголоїдної раси

- куріння цигарок

- зловживання алкоголем

- гіподинамія

- аліментарні фактори (недостатнє вживання кальцію, зловживання кофеїном та ін.)

- використання деяких лікарських препаратів:

• кортикостероїдів

• метотрексату

• циклоспорину

• антиконвульсантів

• тривале застосування гепарину

• великих доз тироксину

• агоністів ГнРГ

• антацидних засобів, які містять алюміній

- деякі захворювання (ендокринні порушення, захворювання нирок та кишково-шлункового тракту, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, розсіяний склероз та ін.)

- низький індекс маси тіла (ІМТ < 19 ум. од.), який визначається за формулою: ІМТ = [маса (кг) / зріст (м)]2

- наявність остеопорозу та остеопоротичних переломів у батьків

- рано виявлена крихкість кісток.

За даними численних досліджень нормальний рівень естрогенів, зокрема естрадіолу, та низький рівень ССЗГ є важливими захисними чинниками, які попереджають втрату кісткової маси та розвиток вертебральних і невертебральних переломів у постменопаузальному періоді. У жінок із низьким рівнем естрадіолу в сироватці крові спостерігається удвічі підвищений ризик вертебральних переломів незалежно від показників МЩКТ (Rotterdam Study; Goderie-Plomp H. W. et al., 2004).

Численними дослідженнями доведена остеопротекторна дія естрогенів на кісткову тканину, проте її механізм з’ясований недостатньо. Естрогени впливають на кістку як безпосередньо через специфічні рецептори й локальні медіатори, так і через інші системні гормони (паратиреоїдний гормон, кальцитонін, кальцитріол та ін.).У 1987–1988 рр. дві незалежні групи вчених встановили наявність рецепторів до естрогенів, прогестерону та андрогенів на остеокластах і остеобластах — клітинах кісткової тканини (Arnett T. R. et al., 1987; Komm B. S. et аl., 1988). Естрогени діють на остеокласти як безпосередньо, так і опосередковано: прямий швидкий вплив естрогенів на остеокласти полягає в зниженні продукції ними лізосомальних ензимів і, в результаті цього, зниженні інтенсивності резорбції; опосередкована дія на остеокласти полягає в модуляції сигналів з остеобластів на попередники остеокластів під час утворення остеокластів.

Крім взаємодії зі специфічними рецепторами в кістковій тканині, естрогени активно втручаються в кальцієвий обмін, сприяючи депонуванню кальцію в кістці й знижуючи його екскрецію із сечею та через кишечник. Встановлено, що зниження продукції статевих гормонів призводить до зниження секреції кальцитоніну. Крім того, виявлено позитивний кореляційний зв’язок між рівнем естрогенів та кальцитоніну. Застосування естрогенотерапії в постменопаузі зумовлює підвищення рівня кальцитоніну.У жінок з постменопаузальним остеопорозом знижується інтенсивність синтезу кальцитріолу, оскільки естрогени впливають на активність 1α-гідроксилази — ферменту, що перетворює в нирках 25-гідроксихолекальциферол [(25(ОН)D3), кальцидіол] на найактивнішу форму вітаміну D3 — 1,25-гідроксихолекальциферол [1,25(ОН)1D3, кальцитріол]. Таким чином, дефіцит естрогенів у постменопаузальному періоді порушує баланс між рівнем кальцію в сироватці крові, паратиреоїдним гормоном, кальцитріолом та кальцитоніном, що разом із підвищенням темпів резорбції кісткової тканини призводить до виникнення постменопаузального остеопорозу.

Зменшення МЩКТ (рис. 1) призводить до підвищення ризику переломів і збільшення їх кількості. Проведені нами дослідження показали, що у 55 років ризик переломів мають 6,1 % жінок, а після 55-річного віку цей показник із кожним п’ятиріччям прогресуюче зростає: 55–59 років — 29,2 %; 60–64 роки — 41 %; 65–69 років — 55,7 %; 70 років і більше — 76,9 %.При аналізі частоти переломів кісток дистального відділу передпліччя серед жіночого населення міста Вінниці (Поворознюк В. В., Костюк В. Г., 2001) нами показано істотне їх збільшення у жінок старших вікових груп (рис. 2).

Профілактика та лікування постменопаузального остеопорозу. Оскільки з медичних і соціально-економічних позицій запобігти втраті кісткової маси та грізним ускладненням остеопорозу (переломам) легше й дешевше, особливу увагу необхідно приділяти профілактиці (табл. 1).Основними задачами профілактики системного остеопорозу є

- досягнення максимально можливого піку кісткової маси в період дозрівання, формування скелета з максимальними міцнісними характеристиками;

- зниження та запобігання негативного впливу екзогенних та ендогенних чинників на кісткову тканину;

- запобігання втраті кісткової маси та, по можливості, підвищення щільності кісткової тканини.

Раціональне харчування займає важливе місце в профілактиці остеопорозу в усіх вікових періодах. Воно відіграє важливу роль у формуванні піку кісткової маси в молодому віці та темпах втрати кісткової тканини в жінок у постменопаузальному періоді. На даний час у розвинутих країнах світу дотримуються норм добового вживання кальцію 1000–1500 мг/добу, проте результати численних досліджень свідчать про недостатній вміст кальцію в харчових раціонах різних популяцій. Більшість жінок у постменопаузальному періоді, які живуть у Німеччині, вживають менше 800 мг кальцію на добу; 61 % жінок у пременопаузі та 75 % пацієнток у постменопаузі, які живуть в Австралії, вживають кальцію менше рекомендованих норм, а 29 % жінок у постменопаузальному періоді — менше 500 мг/добу.

Проведені нами дослідження показали, що фактичний раціон харчування постменопаузальних жінок української популяції також характеризується вираженим дефіцитом основних макро- та мікронутрієнтів, у тому числі кальцію. Лише у 3,2 % жінок вміст кальцію в раціоні був вищим 1000 мг/добу (рекомендована норма 1000–1500 мг/добу), у половини він становив менше 200 мг/добу (рис. 3).За даними численних досліджень надходження кальцію з харчовими продуктами є більш доцільним порівняно з використанням фармакологічних засобів. Основними джерелами кальцію є молочні (молоко, сири тощо), рибні продукти, горіхи, цвітна та морська капуста. Засвоєнню кальцію перешкоджають продукти з високим вмістом щавлевої кислоти (шпинат, агрус, смородина, ревінь), а також захворювання кишково-шлункового тракту (виразкова, жовчнокам’яна хвороби, хронічні гепатити та ін.). Крім кальцію, продукти харчування повинні включати достатню кількість білків (м’ясо, боби) та, що особливо важливо, вітаміну D. Останній міститься у великій кількості в морській рибі, яйцях, какао, вершках.

У нещодавніх дослідженнях, проведених в 11 країнах Європи в межах програми Euronut Seneca, було показано, що зниження рівня кальцидіолу в крові нижче 30 нмоль/л відмічається в 47 % жінок старшого віку, а лікування препаратами кальцію у поєднанні з вітаміном D зумовлює зниження частоти переломів кісток скелета на 25–70 %.Нещодавно група найавторитетніших експертів Американського національного фонду остеопорозу представила рекомендації щодо застосування кальцію та вітаміну D.1. Лікування препаратами кальцію є економічно ефективним навіть у жінок із нормальними показниками МЩКТ.2. На тлі лікування препаратами кальцію ризик переломів знижується не менше, ніж на 10 %.3. У хворих із дефіцитом вітаміну D лікування препаратами кальцію та вітаміну D знижує ризик переломів на 30 %.4. Адекватне вживання кальцію (з їжею чи за рахунок прийому препаратів) слід рекомендувати всім жінкам незалежно від прийому інших антиостеопоротичних засобів.

Дані доказової медицини свідчать про ефективність препаратів кальцію та вітаміну D у профілактиці та лікуванні остеопорозу (табл. 2).У зв’язку з існуючим дефіцитом різних макро- й мікроелементів у фактичному раціоні харчування жінок старших вікових груп доцільним є використання комплексних препаратів, які містять не тільки кальцій та вітамін D, але й мікроелементи, що дублюють кальційзберігаючі функції та позитивно впливають на метаболізм кісткової та хрящової тканини, насамперед — бор, цинк, мідь і марганець (кальцемін).Аналіз літературних даних свідчить про те, що на тлі прийому кальцію в рекомендованих дозах побічні ефекти розвиваються надзвичайно рідко (приблизно з такою самою частотою, як і в групі хворих, що приймали плацебо).

Лікування постменопаузального остеопорозу. В останнє десятиріччя медицина збагатилася значним арсеналом лікувальних антиостеопоротичних засобів (табл. 3). На підставі прогнозованих для наступного тисячоліття демографічних змін слід припускати, що остеопороз із його витратними технологіями лікування та реабілітації переломів, у тому числі за допомогою хірургічних методів, займатиме за фінансовими витратами одне з провідних місць у бюджеті охорони здоров’я.

Вищевказані групи препаратів збільшують МЩКТ і знижують ризик переломів, проте кожна з них має свої переваги та ризики побічних ускладнень, які можуть зробити для практичного лікаря один засіб кращою альтернативою порівняно з іншими залежно від клінічного стану хворого. При цьому обов’язковим при їх призначенні є адекватне щоденне надходження вітаміну D (400–800 МО) та елементарного кальцію (1000–1500 мг).

Замісна гормональна терапія (ЗГТ). Одним із важливих і патогенетично обґрунтованих методів лікування постменопаузального остеопорозу є ЗГТ статевими стероїдами. В Європі ЗГТ застосовують близько 20 % жінок, які її потребують: у Данії — 37 %, у Франції — 28 %, в Іспанії — 18 %, у Великобританії — більше 7 %, в Україні — менше 2 %. На думку багатьох авторів, незначний відсоток використання ЗГТ в Україні певною мірою зумовлений існуючими до останнього часу традиційними протипоказаннями до неї, екстраполяцією побічних ефектів і ускладнень гормональних контрацептивів на препарати ЗГТ.

Основними принципами призначення ЗГТ є використання препаратів, які містять натуральні естрогени з мінімально ефективною дозою гормонів, обов’язкове застосування прогестинів у препаратах при збереженому ендометрії, своєчасне призначення лікування (якомога раніше у випадку виникнення естрогендефіцитного стану), диференційований підхід (вибір оптимальних режиму й препарату для ЗГТ з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнтки).Найбільш розповсюдженим є прийом таблетованих форм комбінованих препаратів зі щоденним прийомом естрогенів та включенням прогестагенів у другу половину кожного лікувального циклу (двофазні препарати). Використовуються різні режими ЗГТ: циклічна переривиста комбінована терапія, безперервна комбінована терапія та ін.

Доведено, що в жінок з остеопорозом ЗГТ збільшує кісткову масу хребта, передпліччя та всього скелета. Значна кількість проспективних епідеміологічних досліджень підтверджує факт зниження ризику перелому стегнової кістки та передпліччя (на 50–70 %) на тлі прийому ЗГТ. Мінімальна тривалість терапії, необхідної для профілактики остеопоротичних переломів, залишається предметом дискусії, оскільки доведена її ефективність при курсовому лікуванні протягом 5–10 років. Проте тривала замісна гормонотерапія (понад 5 років) призводить до збільшення ризику раку молочної залози.

Селективні модулятори естрогенної активності представлені, зокрема, синтетичним стероїдом тиболоном, мають слабку естрогенну, прогестагенну та андрогенну дію й більше 20 років використовуються в Європі з метою профілактики та лікування симптомів, пов’язаних із менопаузою. Тиболон, подібно до естрогенів, зменшує інтенсивність резорбції кісткової тканини, вираженість клімактеричних симптомів, не стимулюючи клітини ендометрію та молочної залози. Його ефекти пояснюють не тотальним заміщенням естрогенодефіциту, а його тканиноспецифічною дією, яка полягає в конверсії в метаболіти з різною біологічною активністю, зв’язуванні зі стероїдними рецепторами та локальному специфічному метаболізмі в тканинах.

Тиболон ефективно запобігає втраті кісткової маси в жінок у постменопаузі й збільшує МЩКТ поперекового відділу хребта та шийки стегнової кістки відповідно на 4 та 2 %. Крім того, він позитивно впливає на кісткову масу жінок зі встановленим остеопорозом. У дворічному плацебоконтрольованому дослідженні показано, що лікування тиболоном призводить до збільшення кісткової маси на 8 %, тоді як у жінок групи плацебо спостерігалася втрата до 4 %.Нами в експериментальних і клінічних умовах доведена ефективність тиболону в корекції порушень стану кісткової тканини, покращенні міцності кісткової тканини, зменшенні вираженості вертебрального больового синдрому.Кальцитоніни. Первинним місцем впливу кальцитоніну (його органом-мішенню) є кісткова тканина. Кальцитонін уповільнює темпи її резорбції за рахунок пригнічення активності остеокластів і зменшення їх кількості, а також стимуляції остеобластів. Встановлено, що кальцитонін сприяє надходженню кальцію та фосфору до кістки не лише шляхом пригнічення її резорбції, але й утворення гранул фосфату кальцію лабільної форми в міжклітинній рідині навколо остеоцитів.

Кальцитонін володіє вираженим анальгетичним ефектом, що зумовлює його використання у хворих із гострим больовим синдромом, зокрема при переломах тіл хребців.

Мета-аналіз рандомізованих клінічних досліджень, в ході яких вивчали частоту вертебральних та інших остеопоротичних переломів (шийки стегнової кістки, передпліччя) при лікуванні кальцитоніном (Kanis J. А., McCloskey E. V., 1999), показав, що відносний ризик виникнення будь-якого перелому в пацієнтів, які приймали кальцитонін, порівняно з пацієнтами, що не приймали препарат, становив 0,43. Ефект був очевидним як для вертебральних (0,45), так і невертебральних (0,34) переломів.

Бісфосфонати. Головна дія бісфосфонатів на скелет — уповільнення мінералізації кісткової тканини та пригнічення остеокластіндукованої резорбції кісткової тканини. У дослідженні Fracture Intervention Trial-1 (FIT-1) показано, що алендронат знижує ризик переломів стегна на 51 % (р = 0,047), нових компресійних переломів хребців — на 47 %, множинних (2 і більше) переломів хребців — на 90 %. У дослідженні FIT-2 у пацієнток з остеопорозом без переломів тіл хребців у анамнезі встановлено зниження ризику переломів стегнової кістки на 56 %, морфомет¬рично діагностованих переломів хребців — на 44 %, переломів іншої локалізації — на 36 %.Проведені нами дослідження (Поворознюк В. В., Никоненко П. И., 2001) свідчать про те, що алендронат є ефективним засобом у лікуванні постменопаузального остеопорозу. Препарат підвищує щільність кісткової тканини, покращує її міцнісні характеристики, що супроводжується достовірним зниженням вираженості больового синдрому, збільшенням функціональних можливостей пацієнтів.

Таким чином, через суттєве збільшення медичного та соціального значення проблеми остеопорозу необхідно зосередити увагу на профілактиці захворювання. Вкрай важливо починати її якомога раніше, сприяючи формуванню максимального піку кісткової маси в період дозрівання скелета, а надалі — попереджаючи залежну від віку втрату кісткової тканини. У зв’язку з істотним постарінням населення України, збільшенням частки жіночого населення старше 50 років, екологічними та соціальними проблемами, постменопаузальний остеопороз і його ускладнення можуть стати епідемією в нашій державі з непередбаченими медико-соціальними наслідками. Тому виявлення груп ризику, використання сучасних високоінформативних методів діагностики захворювання, цілеспрямована профілактика, лікування остеопорозу та його ускладнень сприятимуть зниженню кількості хворих з остеопоротичними переломами, покращенню якості життя жінок у постменопаузальному періоді.