Н-холіноблокуючі засоби гангліоблокуючі засоби

Препарати цієї групи блокують проведення нервових імпульсів у синапсах симпатичних і парасимпатичних вузлів, знижують загальний тонус автономної нервової системи. Водночас пригнічується ендокринна функція мозкової речовини надниркових залоз, внаслідок блокади н-холінорецепторів хромафінних клітин, зменшення синтезу і надходження у кров адреналіну, а також блокуються хеморецептори сонних клубочків, з наступним зменшенням рефлекторних збуджувальних впливів на дихальний і судиноруховий центри довгастого мозку.

Переважна більшість гангліоблокаторів належить до біс-четвертинних амонієвих (метонієвих) сполук (бензогексоній, пентамін, гігроній), причому для гангліоблокуючої дії має значення відстань між двома четвертинними атомами азоту (оптимальною є відстань 0,6 — 0,7 нм). Проте четвертинна структура не є обов'язковою передумовою гангліоблокуючої дії, оскільки аналогічні ефекти викликають і деякі третинні аміни, наприклад, пірилен. Ган-гліоблокатори як конкурентні антагоністи ацетилхоліну з нульовою внутрішньою активністю, перешкоджають взаємодії медіатора та інших н-холіноміметиків з н-холінорецепторами автономних вузлів, хромафінних клітин надниркових залоз і хеморецепторів сонного клубочка. У великих дозах вони блокують н-холінорецептори центральної нервової системи і нервово-м'язових синапсів.

Блокада н-холінорецепторів симпатичних вузлів спричиняє зниження артеріального тиску внаслідок зменшення систолічного об'єму крові і зниження периферичного опору судин, що може призвести до ортостатичного колапсу. Одночасне «фармакологічне перерізання» парасимпатичних вузлів викликає низку небажаних ефектів: тахікардію, зниження секреції слинних залоз (ксеростомія), перистальтики кишок (атонічний запор, обсти-пація), тонусу гладких м'язів інших органів, розлади сечовипускання, мідріаз і параліч акомодації з відповідними розладами зору. Деякі гангліоблокатори (димеколін, пахікарпін) стимулюють скоротливість матки; їх застосовують у випадках слабкості пологової діяльності.

Основним препаратом гангліоблокуючої дії є бензогексоній (l,6-6ic-(N-TpH-метиламоній)-гексану дибензолсульфонат). Його практично цінним ефектом є зниження артеріального тиску. У травному каналі абсорбується повільно і лише частково, тому застосовується переважно парентерально. Не проникає крізь гемато-енцефалічний та плацентарний бар'єри. Після внутрішньовенного введення впродовж першої доби з сечею виводиться близько 90 % прийнятої дози препарату. Бензогексоній належить до гангліоблокаторів тривалої дії (3 — 4 год). Після повторного застосування ефективність його зменшується. Він має здатність до кумуляції.

Застосовується при гіпертензивній хворобі І і II ступеня, облітеруючому ендар-териті і спазмі периферичних судин, при кишковій, печінковій і нирковій кольці, бронхіальній астмі, набряку легень, для керованої артеріальної гіпотензії.

Найсерйознішим ускладненням може бути ортостатичний колапс.

За хімічною будовою і фармакологічною дією подібним до бензогексонію є пентамін (З-метил-1,5-біс-(М,г>І-диметил-Ы-етиламонш)-3-азапентану дибромід), який дещо поступається йому за активністю і тривалістю ефекту. Як біс-четвертинна амонієва сполука, він погано абсорбується у травному каналі, не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр.

Проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр і плаценту. Слабко зв'язується білками плазми. Виводиться нирками, переважно в незміненому вигляді. Зменшує перистальтику кишок і скорочення сечового міхура, пригнічує секрецію слини і шлункового соку, викликає параліч акомодації. Застосовується, як і інші гангліоблокатори, переважно при тяжких формах артеріальної гіпертензії. Є ефективним при трофічних захворюваннях.

Показання до застосування пентаміну такі самі, як для бензогексонію.

Димеколін активніше, ніж бензогексоній, блокує н-холінорецептори і стимулює м'язи матки (як окситоцин). Застосовується при артеріальній гіпертензії, спазмах периферичних судин, виразковій хворобі шлунка, а також для стимуляції пологів, артеріальної керованої гіпотензії (короткочасного різкого зниження артеріального тиску для зменшення кровови-трати під час хірургічних операцій).

Гігроній — біс-четвертинний амін, який короткочасно блокує вузли автономної нервової системи і знижує артеріальний тиск. Його дія наростає протягом 2 —3 хв після внутрішньовенного введення і триває 15 —20 хв. Причиною короткочасності дії гігронію є швидка його біотрансфор-мація в організмі. Застосовується в анестезіології як засіб для керованої артеріальної гіпотензії.

Протипоказаниями для застосування гангліоблокуючих засобів є атеросклероз, недостатність вінцевого кровообігу, артеріальна гіпотензія, глаукома, зниження функції нирок.Для запобігання ортостатичному колапсу, одному з типових видів побічної дії гангліоблокаторів, хворим необхідно лежати впродовж 2 год після введення препарату. При передозуванні гангліоблокаторів застосовують аналептики, антихолінестеразні засоби (прозерин), а-адреноміметики (норадреналін, мезатон), м-холіно-міметики (карбахолін, ацеклідии).

Через численні побічні ефекти гангліоблокатори мають обмежене застосування у лікарській практиці.

Міорелаксанти (курареподібні засоби)

Міорелаксантами (м'язовими релаксантами), або курареподібними засобами, називають речовини, які спричиняють тимчасове оборотне розслаблення або параліч скелетних м'язів. До них належать природні алкалоїди (курарини, меліктин) і синтетичні речовини з неоднаковими механізмами дії (дитилін, панкуроній, ардуан та ін.). Відомі релаксанти, що пригнічують медіаторну трансмісію нервових імпульсів (які підтримують нормальний тонус скелетних м'язів) у холінергічних міжневронних синапсах, і міорелаксанти, які вибірково блокують механізми проведення імпульсів, що стимулюють скелетні м'язи, на холінорецептори постсинаптичного ущільнення ефекторної (м'язової) клітини. Оскільки в названих структурах локалізовані н-холінорецептори, міорелаксанти відносять до засобів вибіркової н-холіноблокуючої дії. Отже, залежно від місця і характеру первинних фармакологічних реакцій розрізняють міорелаксанти центральної дії і периферичної. Наприклад, деякі засоби розслабляють скелетні м'язи шляхом блокади н-холінергічних синапсів сітчастого утвору спинного мозку і тільки частково блокують центральні тонізуючі імпульси. Відносно слабка їх дія не забезпечує достатньої міорелаксації, тому препарати цієї групи використовують переважно в терапевтичній і неврологічній практиці, при спинномозковому і церебральному паралічах з підвищенням м'язового тонусу та при інших захворюваннях, які супроводжуються спастичним станом, дистонією і ригідністю м'язів. У таких випадках призначають похідні піпередину (мідокалм, або тольперизону гідрохлорид), ГАМК (баклофеїд або бензодіазепіну (сибазон, діазепам).

Переважно теоретичне значення мають також речовини периферичної пресинап-тичної дії, які розладнують механізми хімічного проведення імпульсів у нервово-м'язових закінченнях. Наприклад, новокаїн, ботулотоксин, а також надлишок Mg2+ або дефіцит Са2+ пригнічують синтез ацетилхоліну, його вивільнення і надходження до синаптичної щілини, наслідком чого є зниження тонусу скелетних м'язів. Проте досить активних і практично значущих препаратів такого типу дії на фармацевтичному ринку немає.

Найбільшу цінність для анестезіології мають міорелаксанти термінальної, периферичної дії. За механізмом їх поділяють на антидеполяризуючі (недеполяризуючі, конкурентноблокуючі) речовини, або па-хікураре, і деполяризуючі, або лептокураре.

Міорелаксанти не-, або антидеполяризуючої, дії (пахікураре). Через конформаційну відповідність н-холінорецепторам нервово-м'язових синапсів, пахікураре конкурують з ацетилхоліном та ионами калію за зв'язок з рецепторним білком. Однак, позбавлені внутрішньої активності, тобто здатності збуджувати рецептор, вони блокують (екранують) його, стабілізують нервово-м'язові закінчення, перешкоджають їх деполяризації, виникненню потенціалу дії і скороченню м'язових волокон. Ефект пахікураре можна припинити препаратами калію або антихолін-естеразними засобами, які сприяють накопиченню медіаторного ацетилхоліну, витісненню ним пахікураре із зв'язку з н-холінорецепторами і відновленню фізіологічної функції нервово-м'язових закінчень. Міорелаксанти в адекватних дозах викликають філогенетично детерміновану послідовність розслаблення м'язів. Спочатку знижується тонус мімічних, ковтальних, м'язів шиї, потім розслаблюються м'язи тулуба, нижніх і верхніх кінцівок. В останню чергу виникає параліч дихальних м'язів грудної клітки і діафрагми. На цьому етапі, у стадії апное, вимикається фізіологічний акт дихання, і без штучної вентиляції легень може настати смерть внаслідок механічної асфіксії. Сильнодіючі міорелаксанти (пахікураре) може застосовувати тільки фахівець (анестезіолог, хірург), підготовлений для кваліфікованого проведення інтубації трахеї і штучної вентиляції легень.Основним представником міорелаксантів недеполяризуючої дії є тубокурарин, виділений із стрілової отрути кураре. Як активний компонент стандартизованого, неогаленового препарату «Інтокострин» він був уперше використаний для розслаблення скелетних м'язів під час наркозу циклопропаном у 1942 р. Тубокурарин-хлорид погано абсорбується у травному каналі, не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр і плаценту. Введений внутрішньовенно, діє швидко, впродовж кількох хвилин, а тривалість міорелаксації досягає 20 — 40 хв. Значна частина препарату біотрансформується у м'язах, 20 — 40 % його виводиться з сечею у незміненій формі. У кінці першої доби у крові виявляють лише сліди препарату. Тубокурарин-хлорид застосовується як міорелаксант під час хірургічних втручань на черевній порожнині, грудній клітці, кінцівках, а також як допоміжний засіб проти-судомної терапії при психічних захворюваннях і для зняття м'язового напруження у хворих на правець, при отруєнні стрихніном. Засоби для інгаляційного наркозу (ефір діетиловий, пентран), антибіотики-аміноглікозиди, амфотерицин В, поліміксин В, лінкоміцин, а також хінідин, аймалін, кислота етакринова, фуросемід, сибазон — підвищують нервово-м'язову блокаду, викликану тубокураринхлорид ом.

Тубокурарин-хлорид зменшує чутливість .міокарда до пресорних катехоламінів, вміст яких у крові значно коливається в умовах інгаляційного наркозу циклопропаном.

Протипоказання: тяжка міастенія, функціональна недостатність нирок, печінки, дихальної системи; обережно призначають немовлятам і дітям молодшого віку. Тубокурарин-хлорид у високих дозах за : рахунок блокади н-холінрецепторів автономних вузлів може викликати артеріальну гіпотензію, а вивільнений під його впливом гістамін може спричиняти бронхо-спазм. При випадковій ін'єкції в артерію викликає некроз тканин. Його можна застосовувати разом з препаратами барбітурової кислоти.

Декураризація проводиться за допомогою антихолінестеразних засобів, наприклад прозерину. Його вводять, як правило, внутрішньовенно (2 — 3 мг) після попередньої ін'єкції атропіну сульфату для усунення мускаринових ефектів прозерину. Не слід одночасно вводити повні дози атропіну сульфату і прозерину, оскільки атропін, перед тим як виявити холіноблокуючу дію, викликає короткочасне збудження центрів блукаючого нерва. Цей ефект може суму-ватися з холіноміметичним ефектом прозерину, внаслідок чого виникає надмірна брадикардія. Враховуючи це, атропіну сульфат вводять за кілька хвилин перед ін'єкцією прозерину. Декураризація досягається також внутрішньовенним уведенням 5 — 10 мл 5 — 10 % розчину кальцію хлориду або глюконату та ін'єкцією ефедрину гідрохлориду. У випадках передозування пахікураре і неповної декура-ризації прозерином можлива рекурариза-ція — рецидив міорелаксації навіть через годину після відновлення дихання. У таких випадках проводять повторну термінову інтенсивну декураризацію.

Ардуан (піпекуронію бромід) застосовують так само, як тубокурарин та інші міорелаксанти недеполяризуючої дії: внутрішньовенно у дозах 0,02 — 0,08 мг/кг маси тіла. Повна міорелаксація настає, залежно від дози, через 2 —3 хв і триває 25 —90 хв. Підтримувальні дози — 0,02-0,03 мг/кг. Не має негативного впливу на серцево-судинну систему. Tt/2 -44 хв. Виводиться з організму нирками. Ефект ардуану швидко знімається прозерином.

Подібну до ардуану дію мають панкуроній (павулон), векуроній (норкурон), атракурій (тракріум) та ін.

Меліктин — третинна основа, алкалоїд дельфінію із родини жовтцевих (Ra-nunculaceae). Абсорбується у травному каналі й подібно до тубокурарину блокує нервово-м'язову провідність. Його антагоністами є антихолінестеразні засоби.

Міорелаксанти деполяризуючої дії (лептокураре) імітують ефекти ацетилхоліну в зоні нервово-м'язових закінчень. Деполяризуючи постсинаптичні мембрани нервово-м'язових синапсів, вони сприяють виникненню потенціалу дії з наступною частковою фібриляцією м'язових волокон. Проте на відміну від дуже короткотривалої ацетилхолінової деполяризації деполяризація, викликана лептокураре, має затяжний характер і нагадує ефект надлишку медіатора. Під впливом лептокураре затримується відновлення різниці потенціалів з обох боків постсинаптичних мембран нервово-м'язових закінчень. їхні н-холінорецептори набувають рефрактер-ності й не реагують скороченням на нервові імпульси і кванти ацетилхоліну. Безпосередньою причиною тривалої деполяризації постсинаптичних мембран є зумовлена лептокураре блокада ацетилхолінес-терази і значне накопичення ацетилхоліну. Певне значення має також пригнічення лептокураре розпаду макроергічних фосфатних сполук і розлад енергетичних процесів, які забезпечують біохімічні механізми скорочення міофібрил.Лептокураре гідролізуються холінестеразами, їхня дія відносно короткотривала. Антихолінестеразні засоби, що сприяють накопиченню ендогенного ацетилхоліну, потенціюють дію лептокураре. Нервово-м'язову блокаду деполяризуючого типу можна знизити ефедрином, тіаміном або кокарбоксилазою, які впливають на енергетичний баланс н-холінергічних синапсів, прискорюють реполяризацію постсинаптичних мембран і відновлюють їхню чутливість до тонізуючих нервових імпульсів.

Із міорелаксантів деполяризуючої дії найбільш відомий дитилін (лістенон, суксаметонію хлорид) — хлорид, бромід або йодид дихолінового ефіру бурштинової кислоти. У травному каналі абсорбується повільно і частково. Не проникає крізь плаценту. В організмі підлягає ферментному (псевдохолінестеразою) і лужному гідролізу. Виділяється з сечею у формі активних і неактивних метаболітів, близько 10 % — у незміненому вигляді. Ті/2 — 2 — 4 хв.

Відносно мала стійкість дитиліну забезпечує добре контрольовану і легко керовану міорелаксацію. У випадках тяжкої недостатності печінки або генетичного дефіциту псевдохолінестерази Т1/2 дитиліну може зрости до кількох годин. Після внутрішньовенного введення дитиліну в дозі 1 — 1,5 мг/кг повна міорелаксація, якій передує короткочасна фібриляція м'язів язика, лиця, шиї, кінцівок виникає впродовж 40 — 60 с, а повне відновлення тонусу і функції м'язів настає через 5 — 10 хв; міорелаксація виникає через 2 — 3 хв і триває 10 — 30 хв.

Дитилін застосовується при короткочасних діагностичних і хірургічних процедурах (ендоскопія, інтубація трахеї перед наркозом, репозиція кісток при переломах, вивихах, кесарів розтин, стоматологічні операції), а також при протисудомній терапії у психіатричній практиці. Антихолінестеразні засоби, новокаїн, новокаїнамід, хінідин, антибіотики-аміноглікозиди, амфоте-рицин В, тіоТЕФ потенціюють дію дитиліну. Його не застосовують при міастенії, зниженні активності псевдохолінестерази (захворювання печінки, анемія). Протипоказаннями є також набряк легень, шок.

Побічна дія: зниження активності сироваткової псевдохолінестерази, брадикардія (особливо у дітей і підлітків) або тахікардія, аритмія, підвищення внутріш-ньоочного тиску, алергічні реакції. Іноді через 10—12 год після введення дитиліну може виникнути біль у м 'язах. Ускладненням застосування дитиліну може бути подвійна блокада, коли міорелаксація деполяризуючого типу змінюється розслабленням м'язів конкурентного типу. Вона виникає після повторного введення малих доз дитиліну. У таких випадках декура-ризацію проводять прозерином.