Нейрогуморальні “мішені” для лікування хронічної серцевої недостатності
Революція” в лікуванні хронічної серцевої недостатності (ХСН), спричинена впровадженням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), дала потужний поштовх для розробки нейрогуморальної концепції патогенезу ХСН і подальшого вивчення стану ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Було з’ясовано значення активації окремих компонентів РААС на різних стадіях дисфункції міокарда і ХСН, зокрема на тканинному рівні, доведено наявність певних обмежень терапії інгібіторами АПФ щодо блокади ефектів ангіотензину II і альдостерону. З іншого боку, отримано чимало доказів визначальної ролі РААС для формування клінічних проявів і прогнозу виживання пацієнтів з ХСН. З позицій доказової медицини заслуговують на обговорення такі аспекти лікування ХСН нейрогуморальними модуляторами:
1) доцільність досягнення цільових доз інгібіторів АПФ;
2) вибір оптимального b-адреноблокатора (b-АБ) в доповнення до інгібіторів АПФ;
3) можливості додаткового покращення перебігу та прогнозу виживання хворих з ХСН при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (АРА) або антагоністів альдостерону (ААС).
Рівні нейрогуморальної модуляції у хворих з ХСН
Класичні уявлення про ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, на підставі яких у клінічну практику почали впроваджувати нейрогуморальні модулятори, можна представити так. Ангіотензиноген, який виробляється у печінці, під впливом реніну, секреція якого здійснюється в нирках, перетворюється на декапептид ангіотензин І. Під дією ангіотензинперетворюючого ферменту утворюється ангіотензин ІІ з притаманними йому антидіуретичним, вазоконстрикторним, проліферативним ефектами, сприянням активації симпатоадреналової системи, дисфункції ендотелію тощо. Ангіотензин ІІ стимулює вироблення альдостерону, який діє на рецептори в нирках і затримує рідину в організмі.
Блокада, а точніше, модуляція нейрогуморальної системи, гіперактивованої у хворих з ХСН, може здійснюватися на різних рівнях (рис. 1). Цікаво нагадати послідовність впровадження у клінічну практику засобів, які зараз застосовуються при ХСН. Спочатку з’явилися b-АБ (пропранолол, метопролол), далі — антагоністи альдостерону (спіронолактон), після цього — антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (саралазин) та інгібітори АПФ (каптоприл). Але наприкінці 1980-х – на початку 1990-х років, зважаючи на результати класичних досліджень CONSENSUS [5], V-HeFT II [3] i SOLVD [17], саме інгібітори АПФ стали основою патогенетичного лікування ХСН. Це вплинуло на послідовність призначення базисних терапевтичних засобів у різних клінічних ситуаціях.
Оптимальні дози інгібіторів апф у хворих з ХСН: дослідження Atlas
Інгібітори АПФ — ключові засоби патогенетичної корекції дисфункції міокарда та лікування ХСН. Принципові механізми дії цих препаратів полягають у системному пригніченні утворення ангіотензину II, блокаді розпаду бpадикініну, активації утворення пpостагландину Е і пpостацикліну, зменшенні синтезу альдостеpону, катехоламінів, корекції ендотеліальної дисфункції та безпосередньому ефекті вазодилатації. Лікування інгібіторами АПФ сприяє зниженню аpтеpіального тиску, покращенню водно-сольового балансу (затримка калію) і чинить значну “оpганопротекторну” дію: пpотидіє гіпеpтpофії та ремоделюванню гладких м’язів судин, забезпечує зворотний розвиток гіпеpтpофії відділів сеpця і захист клубочків нирок. Інгібітори АПФ зменшують нейрогуморальні порушення, пов’язані з дисфункцією міокарда і завдяки цьому сприятливо модифікують перебіг захворювання, збалансовано зменшують пеpед- і післянавантаження на шлуночки серця, pозміри камеp сеpця, протидіють виникненню ішемії та збільшують фракцію викиду лівого шлуночка (ЛШ). З огляду на такий широкий спектр сприятливих ефектів і доведену здатність покращувати перспективи виживання та якість життя хворих з ХСН, інгібітори АПФ рекомендують усім хворим із систолічною дисфункцією ЛШ, незалежно від наявності та виразності симптомів ХСН, за відсутності протипоказань [1, 18].Наголосимо, що до цього часу не здійснювали досліджень з порівняння ефективності різних інгібіторів АПФ у хворих з ХСН. У міжнародних і національних стандартах для лікування ХСН рекомендують застосовувати один з препаратів, випробуваних у контрольованих дослідженнях: каптоприл, еналаприл, лізиноприл, периндоприл, фозиноприл або раміприл [1, 18]. Критеріями вибору того чи іншого препарату є переносимість, тривалість фармакологічної дії, кратність прийому, вартість, адекватні докази ефективності. Крім того, завжди існують індивідуальні відмінності “відповіді” та переносимості лікування, очевидно пов’язані з певними особливостями фармакокінетики препаратів, такими як ліпофільність, наявність метаболізму “першого проходження” через печінку, час до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові, період півжиття, переважні шляхи елімінації. Інгібітори АПФ звичайно радять призначати в “оптимальних”, або “цільових” дозуваннях, для яких у відповідно організованих дослідженнях доведена здатність покращувати прогноз виживання хворих. Наприклад, ефект каптоприлу у хворих після перенесеного інфаркту міокарда із систолічною дисфункцією ЛШ досягався при добовій дозі 100–150 мг [11], а в класичних дослідженнях еналаприлу доза препарату становила 20 мг на добу [5, 17]. Втім, з різних причин у реальній клінічній практиці дози препаратів нерідко нижчі за цільові. Зазначимо, що сприятливий вплив інгібіторів АПФ на клінічний перебіг захворювання нерідко з’являється вже від початку титрування препарату, тоді як у більшості з проведених досліджень залежність досягнутого ефекту від дози інгібіторів АПФ не вивчали.
До цього часу здійснили лише одне дослідження з “жорсткими” критеріями оцінки результатів лікування, в якому порівнювали ефективність препарату з групи інгібіторів АПФ залежно від дози. У рандомізованому подвійному сліпому, з паралельними групами дослідженні ATLAS [10] порівнювали результати лікування лізиноприлом у дуже високих (32,5–35 мг) і дуже низьких (2,5–5 мг) добових дозах. У дослідження включили 3164 пацієнтів з ХСН ІІ–IV функціональних класів за NYHA і систолічною дисфункцією ЛШ (фракція викиду (ФВ) ЛШ Ј 30 %), середній вік 63,6 року. Після відкритої оцінки переносимості препарату протягом одного місяця пацієнти були рандомізовані в групи лікування різними дозами лізиноприлу, яке тривало 39–58 місяців.
Смертність у групі лікування лізиноприлом у високій дозі була на 8 % нижчою, ніж при застосуванні препарату в низькій дозі (р = 0,128). Сумарна кількість випадків смерті і госпіталізацій зменшилась на 12 % (р = 0,002), кількість госпіталізацій внаслідок серцево-судинних причин — на 16 % (р = 0,05), внаслідок ХСН — на 24 % (р = 0,002). Результати лікування не залежали від віку хворих. Дуже важливою знахідкою було те, що збільшення дози лізиноприлу не супроводжувалося істотним зростанням кількості побічних ефектів препарату, у тому числі кашлю, гіперкаліємії та гіпотензії [10]. Зважаючи на отримані результати, робоча група з ХСН Європейського кардіологічного товариства рекомендувала застосовувати лізиноприл для лікування ХСН у дозі 5–20 мг на добу [18]. Можливість індивідуального вибору дози препарату зумовлена двома найважливішими результатами дослідження ATLAS. По-перше, призначення лізиноприлу навіть у невеликій дозі дозволяє реалізувати сприятливий вплив препарату на прогноз виживання хворих. По-друге, найбільш потужний ефект профілактики декомпенсації кровообігу досягається при збільшенні добової дози лізиноприлу до 20 мг, причому без погіршення переносимості терапії.
Вибір оптимального b-АБ при ХСН: дослідження Comet
Впровадження b-АБ стало другою, після інгібіторів АПФ, вагомою “сходинкою” в поліпшенні перебігу та прогнозу виживання хворих з ХСН. Доцільність застосування b-АБ при ХСН обґрунтована пошкоджуючою дією на міокард хронічної симпатичної активації з підвищенням рівня норадреналіну в плазмі. Позитивні ефекти блокади b-адренорецепторів у пацієнтів з ХСН пояснюють безпосередніми механізмами захисту міокарда, сприятливими нейроендокринними та гемодинамічними ефектами. Препарати з групи b-АБ зменшують підвищену частоту серцевих скорочень, збільшують тривалість діастолічного наповнення ЛШ і поліпшують коронарне кровопостачання. Очевидно, саме корекція хронічної ішемії міокарда та запобігання епізодам гострої ішемії є важливими чинниками профілактики декомпенсації кровообігу, зменшення ризику розвитку життєвонебезпечних аритмій і покращення скоротливості серцевого м’яза. Парадоксально, але за здатністю коригувати порушення насосної функції міокарда b-АБ, яким теоретично притаманна негативна інотропна дія, є найбільш ефективними серед сучасних засобів лікування ХСН. Втім, найважливішим клінічним наслідком призначення b-АБ є відчутний патоморфоз перебігу ХСН зі зменшенням кількості епізодів декомпенсації кровообігу та потреби в госпіталізаціях.З позицій доказової медицини препарати з групи b-АБ визнані обов’язковими засобами лікування ХСН у хворих із систолічною дисфункцією ЛШ, у доповнення до інгібіторів АПФ [18]. У кiлькох великих рандомізованих дослідженнях, здійснених у другій половині 1990-х років, доведено здатність бісопрололу, метопрололу тартрату, метопрололу CR/XL і карведилолу забезпечувати ефект профілактики декомпенсації кровообігу, покращувати показники функціонального стану лівого шлуночка (ЛШ) та перспективи виживання хворих з ХСН ішемічної та неішемічної етіології [2, 8, 9, 19]. Наголосимо, що в більшості з проведених досліджень ефект зменшення загальної смертності / прогресування до термінальної стадії ХСН був подібним при застосуванні різних представників групи b-АБ. Тому до кінця не ясно, які фармакологічні властивості b-АБ, рекомендованих у сучасних терапевтичних стандартах, є найважливішими у хворих з ХСН. Порівняно з метопрололом — препаратом, для якого вперше в контрольованому дослідженні доведено здатність запобігати прогресуванню ХСН до термінальної стадії [19], бісопролол відрізняється більшим ступенем селективності і більшою тривалістю фармакологічної дії, можливістю застосування один раз на добу; карведилол — неселективний b-АБ з додатковими вазодилатуючими та антиоксидантними властивостями. У дослідженні COMET [16] вперше здійснювали пряме порівняння ефектів двох препаратів з групи b-АБ у хворих з ХСН. Це було багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване дослідження ефективності карведилолу і метопрололу у пацієнтів з різним ступенем тяжкості ХСН. Метою дослідження було визначення клінічного значення фармакологічних відмінностей двох b-АБ. На відміну від метопрололу — селективного блокатора b1-адренорецепторів з потужною кардіопротекторною дією та відмінними доказами ефективності при різних кардіологічних захворюваннях, карведилол — неселективний b-АБ з додатковими фармакологічними властивостями a1-адреноблокатора і антиоксиданта. Припускалося, що наведені особливості фармакологічної дії карведилолу забезпечать додатковий ефект підвищення ефективності лікування ХСН, порівняно з непролонгованою формою метопрололу тартрату.
У дослідженні взяли участь 3029 пацієнтів із ХСН ІІ–ІІІ функціональних класів за NYHA, ФВ ЛШ Ј 35 %, а також принаймні однією госпіталізацією з огляду на серцево-судинні причини протягом останніх 2 років. Всі пацієнти отримували стабільне лікування діуретиками протягом і 2 тижнів, а також інгібіторами АПФ (за відсутності протипоказань) протягом і 4 тижнів. Рандомізовано призначали метопролол тартрат або карведилол. Початкові дози препаратів становили відповідно 5 мг двічі на день або 3,125 мг двічі на день. Здійснювали титрування до максимально переносимої дози або цільової дози метопрололу 50 мг двічі на день, карведилолу 25 мг двічі на день. У середньому були досягнуті дози 85 мг для метопрололу і 42 мг для карведилолу. На момент закінчення дослідження у листопаді 2002 року середній період спостереження становив 57,9 року, загальний — 14 621 “людино-років”. За останнім показником COMET стало найбільшим із проведених на сьогоднішній день досліджень з лікування ХСН (друге за цим показником — дослідження ATLAS).За однією з первинних кінцевих точок дослідження — рівень смертності від усіх причин — було досягнуто достовірне зменшення ризику на 17 % при застосуванні карведилолу, порівняно з метопрололом (P = 0,0017). Відмінність між препаратами щодо впливу на смертність почала виявлятися через 6 місяців після початку лікування, не стосувалася механізму смерті (раптова чи на фоні прогресування ХСН), не залежала від статі, віку, класу NYHA, причини ХСН, ФВ ЛШ, частоти серцевих скорочень, систолічного артеріального тиску та наявності цукрового діабету. За іншою первинною кінцевою точкою — сумою випадків смерті та госпіталізацій від усіх причин — групи лікування карведилолом і метопрололом достовірно не відрізнялися. Отже, переваги карведилолу визначалися винятково кращим впливом на смертність, і механізми досягнення цього ефекту на даний час активно обговорюються.Чи дозволяють результати дослідження COMET однозначно говорити про переваги карведилолу у хворих з ХСН? Інтерпретація отриманих результатів вимагає урахування кількох застережень. По-перше, використані дози препаратів з групи b-АБ відрізнялися, якщо їх порівнювати з цільовими дозами цих препаратів. Згідно з рекомендаціями Європейського кардіологічного товариства з лікування ХСН [18], цільова добова доза карведилолу становить 50 мг, метопрололу — 150 мг. Реально досягнута доза карведилолу була наближена до цільової, метопрололу — майже вдвічі менша за цільову. Ймовірно, саме тому b-блокуючий ефект карведилолу виявився потужнішим. Про це свідчило більш виражене зменшення частоти серцевих скорочень протягом 4-х місяців після початку спостереження і систолічного артеріального тиску — на багатьох етапах дослідження. Кількість випадків побічних ефектів, які зумовили відміну лікування, була подібною в обох групах. По-друге, ефект метопрололу міг стати відчутнішим у випадку застосування пролонгованої форми цього препарату. Зокрема, у раніше здійсненому дослідженні MERIT-HF [8] використовували форму метопрололу зі сповільненим вивільненням діючої речовини (метопролол CR/XL), яка забезпечила достовірне покращення прогнозу виживання хворих з ХСН. Крім того, наслідки дослідження COMET для клінічної практики будуть сильно залежати від порівняльної фармакоекономічної оцінки результатів лікування карведилолом і метопрололом.
Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ — альтернатива чи доповнення до інгібіторів АПФ: дослідження Charm
Застосування інгібіторів АПФ не завжди дозволяє зменшити рівень циркулюючого ангіотензину ІІ, що зумовлено активацією альтернативних шляхів утворення ангіотензину ІІ — своєрідним “феноменом вислизування”. Ідея застосування препаратів з групи АРА полягає у намаганні уникнути деяких побічних ефектів інгібіторів АПФ і забезпечити більш повну блокаду РААС. Припускають, що блокада рецепторів ангіотензину ІІ 1-го типу забезпечує більш повну, порівняно з інгібіторами АПФ, блокаду РААС. Повільніший початок дії АРА дозволяє уникнути гіпотензії після першого прийому препарату. Крім того, ці препарати не пригнічують розпад брадикініну; при їх застосуванні рідше виникають побічні ефекти з боку нирок і кашель, механізми виникнення яких пов’язані з накопиченням брадикініну. Втім, завдяки “брадикініновому шляху” інгібітори АПФ забезпечують додатковий ефект вазодилатації, важливий при патогенетичному лікуванні хворих з ХСН.
Перше велике порівняння ефективності АРА та інгібіторів АПФ здійснили в дослідженні ELITE [14]. У ньому 722 пацієнти з ХСН ІІ–ІV функціональних класів NYHA і ФВ ЛШ не більше 40 %, віком понад 65 років, рандомізовано отримували лосартан в дозі 50 мг на добу або каптоприл у дозі до 150 мг на добу, протягом 48 тижнів. Основною метою дослідження було порівняння змін функції нирок при терапії обома препаратами. Відмінностей між клінічними групами не було виявлено: стійка гіперкреатинінемія виникала однаково часто в обох групах — у 10,5 % спостережень. Загалом, хворі краще переносили лосартан, і менше пацієнтів передчасно припинили терапію цим препаратом, ніж каптоприлом (12,2 % проти 20,8 %, р = 0,002). Кількість побічних ефектів, пов’язаних з прийомом лосартану, в тому числі кашлю, виявилася меншою (36,6 % проти 47,8 %, р = 0,003). Однак несподівано виявили високодостовірне зменшення захворюваності і смертності при застосуванні лосартану порівняно з каптоприлом, насамперед за рахунок зменшення кількості випадків раптової смерті. Загальна смертність склала відповідно 4,8 % і 8,7 %, а зменшення ризику — 46 % (р = 0,035).З метою уточнення впливу тривалого лікування лосартаном на смертність у хворих з ХСН далі здійснили дослідження ELITE-II [12]. У нього загалом включили 3152 пацієнти віком понад 60 років з симптомною ХСН ІІ–ІV функціональних класів NYHA і систолічною дисфункцією ЛШ. При порівнянні результатів лікування лосартаном у дозі 50 мг на добу і каптоприлом у дозі 150 мг на добу протягом 1,5 року не спостерігали достовірних відмінностей смертності від усіх причин (17,7 % проти 15,9 %, р = 0,16), частоти раптової серцевої смерті або зупинки серця з успішною реанімацією (9,0 % проти 6,3 %, р = 0,08). Водночас перевагами препарату з групи АРА були краща переносимість, менша частота виникнення сухого кашлю, прийом один раз на добу. З огляду на отримані дані, у стандартах з лікування ХСН лосартан розглядається як альтернативний засіб лікування тих хворих із систолічною дисфункцією міокарда і ХСН, які не переносять інгібітори АПФ.Ідея забезпечення більш повної блокади РААС шляхом поєднання інгібіторів АПФ і АРА до останнього часу не отримала достатньо переконливих доказів. У дослідженні VAL-HeFT [4] призначення вальсартану, у доповнення до інгібіторів АПФ, не вплинуло на загальну смертність, але дозволило достовірно — на 13,3 % (р = 0,009) — зменшити суму випадків смерті від усіх причин і госпіталізацій внаслідок ХСН. Втім, при обговоренні результатів цього дослідження виявили несприятливу взаємодію препарату з групи АРА з іншими стандартними засобами лікування ХСН — b-АБ. Зважаючи на це, а також враховуючи істотне збільшення вартості лікування, питання про доцільність застосування комбінації інгібіторів АПФ і АРА у лікуванні ХСН залишилося відкритим.
У програму досліджень CHARM [6, 7, 20] загалом включили 7601 пацієнтів з симптомною ХСН II–IV функціональних класів NYHA, незалежно від базисної терапії і ФВ ЛШ. Первинною кінцевою точкою трьох незалежних плацебо-контрольованих досліджень була сума випадків смерті від серцево-судинних причин і госпіталізацій внаслідок ХСН. Середня тривалість спостереження становила 37,7 місяця.
У дослідженні CHARM-Added [7] брали участь 2548 пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ (ФВ Ј 40 %), які отримували базисне лікування, в тому числі інгібіторами АПФ. Рандомізовано призначали кандесартан або плацебо. Ймовірність досягнення первинної кінцевої точки достовірно зменшилася на 15 % (р = 0,011). Отже, призначення кандесартану, в доповнення до інгібіторів АПФ, забезпечило додаткове зменшення кількості серцево-судинних подій. У дослідження CHARM-Alternative [6] включили 2028 пацієнтів з ФВ ЛШ Ј 40 %, у яких спостерігали непереносимість інгібіторів АПФ. Застосування кандесартану дозволило зменшити ймовірність первинної кінцевої точки на 23 % (р = 0,0004). У дослідження CHARM-Preserved [20] були включені 3023 пацієнти з клінічними ознаками ХСН на фоні збереженої систолічної функції ЛШ, з ФВ понад 40 %. Їх рандомізували для лікування кандесартаном або плацебо в доповнення до стандартної терапії, яка за наявності інших клінічних показань включала інгібітори АПФ. Застосування кандесартану асоціювалося з тенденцією до зменшення кількості випадків смерті від серцево-судинних причин або госпіталізацій внаслідок ХСН. У групі кандесартану меншою була кількість госпіталізацій пацієнтів (402 проти 566). Імовірно, менш відчутний сприятливий вплив кандесартану у цій сфері дослідження можна пояснити меншою тяжкістю стану і кращим вихідним прогнозом виживання в обраної категорії хворих.
З огляду на результати програми досліджень CHARM, доцільність застосування АРА можна розглядати у всіх пацієнтів з ХСН, незалежно від фракції викиду, віку і статі. Препарати з групи АРА показані пацієнтам з ХСН на фоні систолічної дисфункції ЛШ, які не переносять інгібіторів АПФ. Кандесартан можна також призначати на фоні інгібіторів АПФ для забезпечення більш повної блокади РААС, особливо у тих пацієнтів, у яких неможливо застосувати інші нейрогуморальні модулятори. Питання щодо застосування АРА у пацієнтів з ХСН на фоні збереженої систолічної функції серця вирішується індивідуально і потребує подальшої перевірки у відповідних контрольованих дослідженнях.
Спіронолактон — стандартний засіб лікування тяжкої ХСН: дослідження Rales
Більш повна блокада РААС у хворих з ХСН досягається також при застосуванні антагоністів альдостерону, в доповнення до інгібіторів АПФ. Альдостерон синтезується у клубочковій зоні кори наднирників. Це найпотужніший з відомих мінералокортикоїдних гормонів в організмі людини, який має вагоме значення у патогенезі ХСН і є одним із маркерів її тяжкості. Механізми посиленого утворення альдостерону у хворих з ХСН різноманітні:
- активація РААС і ангіотензину ІІ — провідний фактор збільшення синтезу альдостерону у хворих з ХСН;
- гіпоксія тканин внаслідок зниження серцевого викиду є потужним стресовим фактором і активізує утворення стероїдів у наднирниках;
- при зменшенні хвилинного об’єму кровообігу та об’єму циркулюючої крові подразнюються об’ємні та осмотичні рецептори серця і судин, що, в свою чергу, стимулює секрецію альдостерону;
- при підвищенні центрального венозного тиску подразнення барорецепторів правого передсердя і порожнистих вен також може сприяти утворенню альдостерону з переходом внутрішньосудинного Na+ і води у міжклітинний простір;
- істотне зменшення серцевого викиду, об’єму циркулюючої крові і внутрішньосудинного об’єму рідини супроводжується гіперсекрецією альдостерону;
- важливим фактором зростання вмісту альдостерону у хворих з ХСН є також функціональний стан печінки. Порушення функції печінки при застійній ХСН зумовлює сповільнення метаболізму альдостерону. Відтак його концентрація у плазмі крові збільшується в 3–4 рази. Отже, вторинний гіперальдостеронізм при ХСН зумовлений не лише збільшенням секреції, а й порушеннями інактивації гормону.Добре відомий ефект альдостерону полягає у затримці натрію, а відтак рідини, нирками в обмін на виділення калію і магнію. У свою чергу, при втраті іонів K+ і Mg2+ на фоні порушення структури міокарда у хворих з ХСН можуть виникати шлуночкові аритмії і раптова смерть. Під впливом альдостерону зростає також реабсорбція іонів Na+ у тонкому кишківнику і слинних залозах. Через рецептори в серці і судинах циркулюючий і тканинний альдостерон сприяє активації фібробластів, посиленню утворення колагену і формуванню інтерстиціального фіброзу міокарда. А це, в свою чергу, призводить до збільшення жорсткості лівого шлуночка, посилення діастолічної дисфункції міокарда і ХСН.
Механізм дії ААС полягає не лише у конкурентній блокаді несприятливих впливів альдостерону на рівні рецепторів у різних органах і системах, а й у гальмуванні біосинтезу цього гормону. У клінічній практиці використовують лише один препарат із групи ААС — спіронолактон (верошпірон). Донедавна його здебільшого призначали при ХСН з рефрактерним набряковим синдромом як сечогінний засіб, а також з метою корекції гіпокаліємії на фоні масивної терапії петлевими діуретиками.
Після впровадження інгібіторів АПФ у 80-х роках спіронолактон перестали розглядати як базисний засіб лікування ХСН, тим більше, що його поєднання з інгібіторами АПФ вважали небезпечним через можливий розвиток гіперкаліємії. Цей препарат переважно використовували за тяжкої ХСН, коли необхідні високі дози петлевих діуретиків, які нерідко викликають гіпокаліємію, тоді як оптимальні терапевтичні дозування інгібіторів АПФ збільшують небезпеку гіпотензії.
З початку 90-х років дослідники дедалі більше цікавилися групою ААС. Спочатку було встановлено значення вмісту альдостерону як незалежного провісника прогнозу виживання хворих з ХСН. Та найбільш переконливим аргументом на користь ширшого застосування спіронолактону при ХСН став виявлений феномен “вислизування” альдостерону (ймовірно, також ангіотензину ІІ та інших компонентів нейрогуморальної системи) при тривалому лікуванні інгібіторами АПФ. Тобто ефект блокади утворення альдостерону після початку прийому інгібіторів АПФ зберігається нетривало і пізніше поступово зменшується. Очевидно, далі включаються альтернативні шляхи активації нейрогуморальної системи у хворих з ХСН (ймовірно, на тканинному рівні): 1) утворення ангіотензину ІІ без участі АПФ і 2) синтез альдостерону не через ангіотензин II, а через інші механізми.
Ще однією перевагою ААС, порівняно з іншими засобами лікування ХСН, виявилася здатність цих препаратів запобігати інтерстиціальному і периваскулярному фіброзу, а відтак — процесам ремоделювання в міокарді і судинах. Причому такий ефект забезпечували навіть малі дози спіронолактону.
Таким чином, до середини 90-х років сформувалося чимало підстав для перегляду уявлень про механізми дії антагоністів альдостерону та розширення сфери застосування цих препаратів при ХСН. Зважаючи на сприятливі ефекти ААС на нейрогуморальну систему, ремоделювання серця і судин, ефективність та безпеку тривалого застосування у малих дозах, можна було припустити, що спіронолактон поліпшить виживання хворих з ХСН.
Для перевірки цієї гіпотези було здійснено рандомізоване дослідження RALES [15]. У нього включили 1663 пацієнтів з ХСН ІІІ–ІV функціональних класів за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації і ФВ ЛШ Ј 35 %. На фоні базисного лікування інгібітором АПФ, петлевим діуретиком і, в більшості випадків, дігоксином 822 пацієнтам рандомізовано призначили спіронолактон, а 841-му — плацебо. Первинною кінцевою точкою була смерть від усіх причин. Вторинні кінцеві точки: випадки смерті від захворювання серця і госпіталізації, зумовлені захворюванням серця, а також зміни функціонального класу ХСН. У дослідження не включали пацієнтів з вадами серця, нестабільною стенокардією, печінковою недостатністю, вмістом креатиніну > 221 ммоль/л, калію > 5,0 ммоль/л.Хворі, рандомізовані в групу спіронолактону, спочатку отримували 25 мг препарату один раз на добу. Через 8 тижнів допускали збільшення дози спіронолактону до 50 мг у випадку прогресування ХСН і за відсутності гіперкаліємії.У групі плацебо протягом періоду дослідження померло 386 пацієнтів (46 %), у групі спіронолактону — 284 (35 %). Застосування ААС на фоні базисної терапії ХСН дозволило зменшити кількість летальних випадків на 30 % (відносний ризик смерті 0,70; 95 % довірчий інтервал 0,60–0,82), госпіталізацій — на 36 %. Сприятливий вплив препарату не залежав від ФВ ЛШ, етіології ХСН (ішемічна чи неішемічна), концентрації креатиніну в сироватці, віку, супутнього прийому інгібіторів АПФ чи серцевих глікозидів. Ризик смерті внаслідок серцевих причин зменшився на 31 %, зумовленої прогресуванням ХСН — на 35 %, раптової смерті — на 29 %.Середня доза препарату в групі спіронолактону склала 26 мг. Середній термін спостереження — 24 місяці. Дослідження припинили на 18 місяців раніше від запланованого терміну з огляду на очевидні сприятливі ефекти терапії ААС. У зв’язку з побічними ефектами припинили прийом препарату 8 % пацієнтів у групі спіронолактону і 5 % — у групі плацебо. При застосуванні спіронолактону в малій дозі не спостерігали клінічно вагомої гіперкаліємії; дещо частіше виникала лише гінекомастія у чоловіків. Таким чином, блокада рецепторів альдостерону спіронолактоном, у доповнення до інгібіторів АПФ та (за необхідності) інших компонентів традиційного лікування, є безпечним та ефективним засобом зменшення захворюваності та смертності пацієнтів з ХСН ІІІ–ІV функціональних класів.
У клінічній практиці дозування спіронолактону (верошпірону) повинно визначатися вираженістю набрякового синдрому. У випадку тяжкої декомпенсації з рефрактерними набряками можна почати з “форсованого насичення” спіронолактоном у дозі 150–200 мг на добу, поділеній на два прийоми протягом першої половини дня. Обов’язково контролюють вміст сечовини, креатиніну і калію плазми. Діуретичний ефект стає відчутним здебільшого протягом тижня від початку прийому препарату, після чого добову дозу зменшують до 75–150 мг. А після досягнення стану компенсації продовжують лікування спіронолактоном у мінімальній ефективній дозі. Натомість при помірній чи тяжкій ХСН, яка не супроводжується тяжким набряковим синдромом, слід одразу призначити для тривалого прийому у доповнення до традиційної терапії одну таблетку спіронолактону (25 мг на добу). Достатніми підставами для цього є доведений сприятливий вплив на виживання хворих з ХСН та добра переносимість препарату.
Застосування ААС у поєднанні з петлевим діуретиком нерідко дозволяє зменшити дозу другого препарату та усунути необхідність додаткового призначення калію. Спіронолактон (верошпірон) можна безпечно застосовувати разом з іншими традиційними засобами лікування ХСН. Дуже рідко на фоні поєднання ААС з інгібіторами АПФ виникає гіперкаліємія. Однак навіть при призначенні малих доз спіронолактону слід контролювати вміст калію в крові.
Отже, з позицій доказової медицини до стандартних засобів лікування пацієнтів з помірною або тяжкою симптомною ХСН, які не мають ниркової недостатності та інших протипоказань до ААС, потрібно додавати спіронолактон (верошпірон). Важливо зазначити, що докази здатності поліпшувати прогноз виживання хворих та зменшувати кількість госпіталізацій отримано при застосуванні спіронолактону в малих дозах, що вигідно за фармакоекономічними критеріями, зважаючи на відносно низьку вартість, просте дозування і добру переносимість лікування цим препаратом.
Про перспективність застосування ААС у хворих з ХСН свідчать нещодавно отримані дані подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження EPHESUS [13], в якому застосовували селективний антагоніст рецепторів альдостерону еплеренон. Цей препарат характеризується вибірковою дією і, на відміну від спіронолактону, не блокує рецептори глюкокортикоїдів, прогестерону та андрогенів з відповідними побічними ефектами. Пацієнтам з гострим інфарктом міокарда, ускладненим дисфункцією ЛШ і ХСН, рандомізовано призначали еплеренон (початкова добова доза 25 мг, титрування до 50 мг; n = 3313) або плацебо (n = 3319). Первинними кінцевими точками були кількість випадків смерті від усіх причин, а також сума випадків смерті від серцево-судинних причин та госпіталізацій внаслідок ХСН, гострого інфаркту міокарда, інсульту або шлуночкової аритмії.Протягом середнього періоду спостереження 16 місяців зареєстрували 478 випадків смерті у групі еплеренону і 554 — у групі плацебо (зменшення ризику на 15 %, P = 0,008). Серед них 407 випадків у групі еплеренону і 483 у групі плацебо були пов’язані з серцево-судинними причинами (зменшення ризику на 17 %, P = 0,005). Імовірність досягнення комбінованої первинної кінцевої точки (сума випадків смерті і госпіталізацій внаслідок серцево-судинних причин) зменшилася на фоні прийому еплеренону на 13 % (P = 0,002). Спостерігалося зменшення імовірності раптової смерті на 21 %. Частота виникнення гіперкаліємії становила 5,5 % у групі еплеренону і 3,9 % — у групі плацебо (P = 0,002), гіпокаліємії — відповідно 8,4 % і 13,1 % (P < 0,001).Таким чином, застосування еплеренону в доповнення до оптимальної медикаментозної терапії зменшує захворюваність і смертність у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда, ускладненим дисфункцією ЛШ і ХСН. Результати дослідження EPHESUS є новим свідченням на користь застосування ААС як компоненту “потрійної” нейрогуморальної модуляції у хворих з тяжкою ХСН.
Висновки
Незважаючи на очевидні досягнення медикаментозної терапії ХСН, її можливості далеко не вичерпані. Втім кожна сходинка у поліпшенні прогнозу хворих з ХСН дається дедалі важче. ХСН — це нерідко незворотний клінічний синдром, який за механізмами свого формування дуже нагадує “ефект гідри” (J. Cleland). Складові нейрогуморальної системи у хворих з ХСН тісно пов’язані між собою, і тому при блокаді одного з патогенетичних факторів ХСН обов’язково з’являються чи активуються кілька інших. Зазначимо, що до цього часу в контрольованих дослідженнях не доведено позитивного впливу на прогноз виживання хворих багатьох інших нейрогуморальних модуляторів: антагоністів ендотеліну, антагоністів рецепторів цитокінів, інгібіторів вазопептидаз.
Базисними засобами поліпшення прогнозу хворих з ХСН у чинних міжнародних і національних рекомендаціях визнані інгібітори АПФ, b-АБ і антагоністи альдостерону. У великих рандомізованих дослідженнях доведено незалежний сприятливий вплив цих препаратів на виживання хворих з ХСН. Звичайно, впровадження кожного нового засобу лікування ХСН пов’язане з певним ускладненням режиму терапії. Водночас поєднання нейрогуморальних модуляторів з переконливими доказами ефективності є найбільш реальним шляхом профілактики декомпенсації кровообігу, покращення якості життя хворих і зменшення загальних витрат на лікування ХСН.
Література
[1] Робоча група Українського наукового товариства кардіологів. Класифікація хронічної серцевої недостатності. Рекомендації з лікування хронічної серцевої недостатності/ За ред. Л. Г. Воронкова. – К.: Четверта хвиля, 2002.
[2] CIBIS-II Investigators. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial// Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 9–13.
[3] Cohn J. N., Johnson G., Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralasine — isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure// New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 303–310.
[4] Cohn J. N., Tognami G., Glazen R. et al. For the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin receptor blocker valsartan in chronic heart failure// New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 1667–1675.
[5] CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe heart failure: Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS)// New Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 1429–1435.
[6] Granger C. B., McMurray J. J. V., Yusuf S. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial// Lancet (Published online September 1, 2003).