Нові можливості у лікуванні інсулінзалежного цукрового діабету

Одним із головних напрямів реалізації комплексної програми, ухваленої Указом Президента України від 21 травня 1999 р., є забезпечення лікарськими засобами хворих на цукровий діабет, поліпшення системи їх соціального захисту. Вибір того чи іншого виду інсуліну для кожного хворого потребує урахування його індивідуальної чутливості та переносимості препарату. В Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка АМН України проведено клінічну апробацію нових препаратів інсуліну, отриманих методом генної інженерії, — Восуліну Р і Восуліну Н, ідентичних за своєю структурою інсуліну людини (кристалічний преципітат ізофану інсуліну).

У клінічних випробуваннях препарату Восулін Н брали участь 30 хворих на цукровий діабет (13 чоловіків і 17 жінок), які перебували на стаціонарному лікуванні у клініці Інституту. З них в 11 пацієнтів був цукровий діабет І типу, у 18 — ІІ типу. Середній вік пацієнтів у досліджуваній групі становив 52,6 ё 2,82 року. Індекс маси тіла (ІМТ) — в середньому 27,57 ё 1,32 кг/м2. Восулін Н, розфасований у флакони, застосовували за допомогою інсулінових шприців, каліброваних на 40 Од/мл. Супутня патологія була представлена такими нозологічними одиницями: ішемічна хвороба серця (ІХС), атеросклероз аорти та вінцевих судин (8 пацієнтів), гіпертонічна хвороба (13), хронічна венозна недостатність вен нижніх кінцівок (4), дисметаболічна енцефалопатія (3), ідіопатична дисліпідемія (1), дифузний зоб без порушення функції щитоподібної залози (1), виразкова хвороба шлунка (1), вторинна артеріальна гіпертензія (3), аденома передміхурової залози (1), хронічний простатит (4), еректильна дисфункція (4), хронічний бронхіт (1), остеохондроз хребта (8), мастопатія (1), ендометріоз (1). Основні показники динаміки вуглеводного обміну у хворих, які приймали Восулін Н, наведені у таблиці 1: спостерігається достовірне зниження глікемії натще, постпрандіальної глікемії та глюкозурії, що свідчить про ефективну гіпоглікемізуючу активність досліджуваного препарату.

Привертає увагу поступове покращення показників глікемічного профілю за 21 день прийому препарату та формування необхідного рівня глікемії протягом дня. Рівень глікемії контролювали натще, об 11-й та 16-й годині. Достовірне її зниження у ці години підтверджує характерну особливість саме інсуліну середньої тривалості дії, яким є Восулін Н.

Аналіз динаміки рівня глікемії при застосуванні референтного препарату після закінчення лікування свідчить про статистично достовірну ефективну гіпоглікемізуючу активність референтного препарату протягом доби (таблиці 2 та 3).Досягнення та утримання стану компенсації/субкомпенсації вуглеводного обміну стало можливим при застосуванні середньодобової дози інсуліну Восулін Н 27,9 ё 2,22 Од, що суттєво не відрізнялася від попередньої — 27,4 ё 2,47 Од. Доза референтного препарату відповідно становила 26,9 ё 2,16 Од. Разом з оптимізацією лабораторних показників, наведених вище, зменшувалися кількість і виразність характерних для цукрового діабету скарг, а саме: зменшувалися або зникали спрага, відчуття сухості в роті, поліурія, загальна слабкість та швидка стомлюваність. Діурез змінювався в середньому з 4 л за добу на початку випробування до 1,5 л — наприкінці дослідження. Якість життя пацієнтів, які приймали Восулін Н, пов’язана з досягненням у більшості з них стану компенсації хвороби шляхом оптимізації схеми інсулінотерапії. Динаміка скарг, характерних для ускладнень цукрового діабету і не характерних для цукрового діабету взагалі, була також позитивною на фоні супутньої терапії при досягненні стану компенсації/субкомпенсації вуглеводного обміну. Зменшилися чи навіть зникли: біль у ногах, парестезії, втомлюваність. Дані об’єктивного клінічного обстеження свідчать, що частота серцевих скорочень була в межах фізіологічно допустимої норми — від 66 до 80 за 1 хв. Артеріальний тиск у положенні сидячи після 5 хв відпочинку реєструвався на рівні 180–110/100– 60 мм рт. ст. на фоні відповідної гіпотензивної терапії. Переносимість препарату Восулін Н оцінювали на підставі суб’єктивних скарг хворих, даних клінічного обстеження з урахуванням динаміки лабораторних показників, наявності та характеру побічних явищ. Гіпоглікемія як критерій переносимості досліджуваного препарату зафіксована у 5 хворих (11 епізодів), підтверджена лабораторно й супроводжувалася суб’єктивними та об’єктивними проявами (виникненням раптового відчуття голоду, тремором, онімінням кінчика язика, пітливістю, слабкістю). Рівень глікемії при цьому становив від 2,2 до 3,0 ммоль/л. У більшості випадків ступінь її тяжкості був розцінений як легкий, оскільки не потребувалося стороннього втручання і корекція досягалася вживанням їжі з високим вмістом вуглеводів. Виникненню гіпоглікемії сприяла затримка прийомів їжі або її недостатня кількість. Загалом, 28 (93,33 %) хворих відмітили добру переносимість Восуліну Н, 2 (6,67 %) — задовільну. Рівень загальних показників крові, який до лікування Восуліном Н та референтним препаратом був у межах норми, істотно не змінився в процесі випробувань. Показники біохімічного аналізу крові пацієнтів за період дослідження знаходилися в межах нормальних величин. Загальний аналіз сечі показав, що найбільш істотними були зміни її відносної щільності (зменшилася з 1032 до 1012). Достовірних змін з боку протеїнурії, лейкоцитурії, еритроцитурії, мікроскопії осаду до лікування Восуліном Н і після того у більшості хворих не відзначалося. Таким чином, на підставі даних клінічних випробувань препарату Восулін Н можна зробити низку висновків. 1. Гіпоглікемізуюча ефективність препарату Восулін Н мала місце у 93,1 % пацієнтів, вона є порівняною з такою при застосуванні референтного препарату. 2. Для досягнення оптимального глікемічного профілю необхідним є режим дворазового введення препарату. 3. Середньодобова доза препарату Восулін Н, достатня для цукрознижуючого ефекту, становила 27,9 ё 2,22 Од і суттєво не відрізнялася від дози референтного препарату (26,9 ё 2,16 Од). 4. Добра переносимість та безпечність застосування препарату Восулін Н підтверджена відсутністю серйозних побічних ефектів.

У клінічних випробуваннях препарату Восулін Р взяли участь 60 хворих на цукровий діабет, які перебували на стаціонарному лікуванні у діабетологічному відділі та відділі клінічної фармакології Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка АМН України. Пацієнти були поділені на дві групи: до основної увійшли 30 осіб, що приймали Восулін Р, до контрольної — 30 пацієнтів, які лікувалися референтним препаратом. В основній групі було 14 чоловіків і 16 жінок віком від 21 до 70 років (середній вік — 49,3 ё 2,77 року), з тривалістю захворювання на цукровий діабет від 1 міс до 23 років (у середньому 7,89 ё 1,34 року). Серед них у 16 хворих діагностовано цукровий діабет І типу, у 14 — цукровий діабет ІІ типу. ІМТ становив 26,39 ё 0,81 кг/м2 (від 19 до 38 кг/м2). Контрольну групу склали 9 чоловіків і 21 жінка віком від 24 до 65 років (середній вік — 47,52 ё 2,68 року). У 22 хворих був цукровий діабет І типу, у 8 — цукровий діабет ІІ типу, середня тривалість захворювання становила 14,3 ё 2,04 року (коливання цього показника перебували у межах від 0,5 міс до 34 років), ІМТ зафіксовано у межах від 19 до 40 кг/м2, середній показник — 28,64 ё 2,05 кг/м2. Супутня патологія представлена такими нозологічними одиницями: ІХС, атеросклероз аорти та вінцевих судин (16 пацієнтів), хронічний пієлонефрит у стадії стійкої ремісії (8), гіпертонічна хвороба (36), патологія щитоподібної залози у вигляді змішаного зобу в стані еутиреозу (4).Основні показники динаміки вуглеводного обміну у хворих основної та контрольної груп наведені в таблицях 4 та 5. Аналіз даних таблиць демонструє, що як в основній, так і в контрольній групі спостерігалося достовірне зниження показників глікемії натще та постпрандіальної глікемії до лікування та після 21-денної терапії вищевказаними препаратами, що свідчить про високу гіпоглікемізуючу активність обох видів інсулінів. Також встановлено достовірне зниження глюкозурії та добового діурезу в обох групах пацієнтів, що підтверджує досягнення стану компенсації цукрового діабету. Збереження певного рівня глюкозурії у 8 пацієнтів основної та 6 хворих контрольної групи можна пояснити як результат зниженого ниркового порогу (діабетична нефропатія).

Динаміка показників глікемії протягом дня у хворих основної та контрольної груп представлена в таблицях 6 і 7. Аналіз динаміки рівня глікемії протягом дня та зниження показників глікемії після лікування в обох групах свідчить про ефективну гіпоглікемізуючу активність обох препаратів інсуліну.

Оптимальний рівень глікемії протягом доби досягався шляхом введення інсулінів 1–4 рази на добу. Середньодобова доза становила в основній групі 45,45 ё 3,25 Од, в контрольній — 42,4 ё 3,2 Од. Оскільки переважна більшість хворих отримували комбіновану терапію інсуліном короткої дії та інсуліном подовженої дії (лише 2 пацієнти основної та 3 — контрольної групи лікувалися тільки інсуліном короткої дії), ми також наводимо добові дози препаратів для обох груп хворих. Добова доза Восуліну Р становила 20,62 ё 1,94 Од, референтного препарату — 22,7 ё 1,82 Од. Кінцевий рівень глікемії (21-й день лікування) не мав достовірної різниці в обох групах пацієнтів, що свідчить про споріднену гіпоглікемізуючу ефективність випробовуваних інсулінів. Випадки гіпоглікемії, зафіксовані у 5 хворих, які отримували Восулін Р, підтверджені лабораторно й супроводжувалися суб’єктивними та об’єктивними проявами (виникненням раптового відчуття голоду, тремором, онімінням кінчика язика, пітливістю, слабкістю). Рівень глікемії при цьому становив від 2,7 до 3,5 ммоль/л. З 30 хворих, що приймали референтний препарат, гіпоглікемія зафіксована у 4, вона супроводжувалася аналогічною симптоматикою та становила від 3,1 до 3,5 ммоль/л. У всіх випадках ступінь тяжкості гіпоглікемії розцінений як легкий, оскільки не потребувалося втручання інших осіб і корекція досягалася вживанням вуглеводів. Діурез змінювався у середньому в основній групі з 2,63 л за добу на початку випробування до 1,85 л — наприкінці дослідження; в контрольній групі — з 1,98 до 1,4 л на добу відповідно. Змінам лабораторних показників, наведеним вище, відповідало зменшення кількості й виразності характерних для діабету скарг, а саме: зменшення або зникнення спраги, відчуття сухості в роті, поліурії, загальної слабкості та швидкої стомлюваності. У ході дослідження препарат Восулін Р виявився ефективним (глікемія натще не вище 7,8 ммоль/л, постпрандіальна глікемія — не вище 10 ммоль/л) у 27 (90 %) хворих, неефективним (глікемія натще вище 8 ммоль/л, постпрандіальна глікемія — не вище 10,5 ммоль/л) — у 3 (10 %). Референтний препарат був ефективним у 28 (93 %) пацієнтів, неефективним — у 2 (7 %) відповідно до критеріїв, зазначених у протоколі. Таким чином, сукупність приведених даних дає можливість зробити висновки. 1. Препарат Восулін Р має ефективну гіпоглікемізуючу дію, близьку до такої референтного препарату. 2. Фармакокінетичний профіль Восуліну Р сприяє досягненню оптимального рівня глікемії протягом доби. 3. Середньодобова доза препарату Восулін Р, достатня для цукрознижуючого ефекту, становить 20,62 ё 1,94 Од і суттєво не відрізняється від дози інсуліну, що застосовувався попередньо 19,17 ё 2,5 Од, та від середньодобової дози референтного препарату 22,7 ё 1,25 Од. 4. Добра переносимість та безпечність застосування препарату Восулін Р підтверджені відсутністю серйозних побічних ефектів.