Патогенетичне лікування імуноопосередкованих гломерулопатій

Імуноопосередковані гломерулопатії (ІОГП) — найчастіші патологічні стани нирок у клініці внутрішніх хвороб. Йдеться насамперед про первинний гломерулонефрит (гострий — ГГН, швидкопрогресуючий — ШПГН, хронічний — ХГН). У терапевтичних (нефрологічних) клініках лікують і хворих із системними хворобами сполучної тканини (найчастіше — з системним червоним вовчаком — СЧВ) у разі домінуючого ураження нирок, нерідко — у разі дебюту СЧВ у вигляді ГН. ІОГП можуть виникати як ускладнення інфекційного ендокардиту, як вторинна патологія у хворих на хвороби крові (мієло-, лімфолейкози, мієломна хвороба), при злоякісних пухлинах (паранеопластична нефропатія). Хворі зазначених категорій у разі прихованого перебігу первинної хвороби, її дебютної маніфестації у вигляді сечового або нефротичного синдрому тільки на етапі диференціальної діагностики можуть перебувати у віданні терапевта (нефролога). З уточненням діагнозу (з'ясування походження ниркових симптомів) хворі повинні лікуватися у відповідних спеціалізованих відділеннях. Успішне лікування первинної хвороби, сприяючи зниженню (зникненню) антигенемії, може супроводжуватися зменшенням проявів ГН.Перш ніж перейти до викладу патогенетичного лікування ІОГП, зауважимо, що питання їх етіотропної терапії в медичній літературі не ставиться як безперспективне.

Основними ланками запального процесу при ІОГП, на які з більшим чи меншим ефектом можна вплинути за допомогою патогенетичних підходів у лікуванні, є: значні відхилення в імунному гомеостазі хворого (утворення імунних комплексів з їх фіксацією на базальній мембрані капілярів клубочків або, в разі автоімунного механізму, утворення антитіл до базальної мембрани, інших структур ниркової паренхіми з подальшим каскадом активації та взаємодії цілої низки біологічно активних речовин); виникнення локальної, нерідко — й системної гіперагрегації та гіперкоагуляції; порушення мікроциркуляції, гемодинаміки, особливо внутрішньониркової з виникненням гіпертензії, в тому числі й внутрішньоклубочкової, що призводить до гіперфільтрації та протеїнурії (остання є наслідком підвищення проникності капілярів).Оскільки активне патогенетичне медикаментозне лікування може загрожувати побічною дією, небезпечними ускладеннями, слід зважувати активність хвороби, а отже — прогноз її перебігу, ефективність лікування, з одного боку, та протипоказання до певних медикаментів, ризик ускладнень при їх застосуванні — з іншого.

Ознаками активності ІОГП є: наявність нефротичного синдрому, ступінь протеїнурії, меншою мірою — еритроцитурія, лімфоцитурія, висота титру імунних комплексів, антитіл до базальної мембрани капілярів клубочків, трансаміназна активність сечі, ступінь екскреції фібронектину, 2-мікроглобуліну, а також ДНК-топоізомерази І і ІІа в біоптаті нирки, такі морфологічні типи ГН, як мезангіокапілярний, фокально-сегментарний склероз або гіаліноз, наявність екстракапілярної півмісяцевої проліферації у понад 50-60 % клубочків, грубі морфологічні зміни в тубуло-інтерстиціальному апараті нирки. Зазначені морфологічні зміни в нирковій паренхімі, а також старший вік хворих, тривалість хвороби, часті загострення, крім небезпеки швидшого прогресування ГН, прогностично несприятливі щодо ефективності лікування і частіше вимагають поєднання імунотропних (глюкокортикоїдів — ГК і цитостатиків — ЦС) та інших препаратів.

Перш ніж перейти до викладу можливостей медикаментозно-патогенетичного лікування ІОГП, варто вказати й на роль дієти як патогенетично зумовленого чинника лікування. Йдеться насамперед про квоту білка в харчовому раціоні (до виникнення ниркової недостатності), що має бути обмеженою до 1 г/кг маси тіла, особливо в разі гіпертензивної стадії ХГН. Деякі російські автори до сьогодні рекомендують режим голоду і спраги за умови нефротичного варіанту ГГН.

Це рекомендовано [7] не тільки з огляду на білок харчового раціону, що призводить до клубочкової гіперфільтрації, а отже — до збільшення протеїнурії та прискорення нефросклерозу, але й на хлорид натрію (кухонну сіль), який слід обмежувати (до 6-8 г/добу) хворим на гломерулопатії і періодично навіть вилучати у разі гіпертензії і порушення водного балансу. У разі нефротичного синдрому водний баланс має перебувати під контролем.

Застосування в нефрологічній практиці протизапальних препаратів нестероїдної природи, популярних при лікуванні ГН у 70–80-х роках минулого століття, не підтримується вченими світу, крім нефрологів Росії, які, вказуючи на можливу побічну дію (посилення еритроцитурії, підвищення артеріального тиску, виникнення азотемії), все-таки не обминають їх у рекомендаціях. Останнім часом вчені вказують на можливість застосування в нефрології, в тому числі при ГН, німесуліду — селективного інгібітора ЦОГ-2, позбавленого недоліків попередніх широковживаних індометацину, ібупрофену, диклофенаку та інших [2].Загальновизнаними препаратами імунодепресивно-протизапальної дії в нефрологічній практиці є глюкокортикоїди, терапевтична активність яких пояснюється пригніченням утворення антитіл (аутоантитіл), активації комплементу, продукції імунних комплексів, прискоренням елімінації останніх, зниженням трансмембранної проникності, гальмуванням клітинної відповіді на мітогени бластогенезу лімфоцитів, пригніченням вивільнення активованими лімфоцитами лімфокінів, зменшенням продукції інтерлейкінів, імуноглобулінів, вивільнення лізосомальних ензимів, продукції лейкотрієнів, тромбоксанів, простагландинів, сповільненням росту фібробластів, синтезу мукополісахаридів, колагену. Протизапальний ефект ГК зводиться до гальмування міграції та акумуляції лейкоцитів у вогнищах запалення, змін клітинних реакцій на кініни, гістамін, простагландини, хемотаксичні чинники.

Найчастіше в медичній практиці із ГК застосовується преднізолон (5,0 мг) та інші еквівалентні препарати глюкокортикоїдного ряду: метилпреднізолон 4,0 мг, тріамцінолон 4,0 мг, дексаметазон 0,75 мг, бетаметазон 0,6 мг, флупреднізолон 2,0 мг.Преднізолон (еквівалентну дозу іншого ГК) призначають у розрахунку 1 мг/кг маси тіла хворого на добу. Після поступового досягнення такої дози лікування триває 4-6 тижнів з наступним поступовим зниженням до повної відміни або підтримуючої дози у разі тривалого продовження лікування, особливо при гломерулопатіях на фоні системних хвороб сполучної тканини.

У разі високої активності ІОГП рекомендують пульс-терапію ГК: 1,0-1,5 г/добу преднізолону внутрішньовенно, крапельно, щоденно або через день 3-5 разів.

У випадках стероїдорезистентності, яка може бути генетично обумовленою або набутою, про що можна судити після 3-6 тижнів лікування, відновити стероїдочутливість хворого іноді вдається застосуванням плазмаферезу.

Ефективність монотерапії ГК вища у хворих молодшого віку, при меншій тривалості захворювання (від місяців до 2-3 років), у разі відсутності гіпертензії і таких морфологічних типах ГН, як мінімальні зміни і проліферативний.

У деяких хворих може виникати стероїдозалежність, позбавитися якої іноді вдається повільним зменшенням дози ГК, приєднанням ЦС.У разі відсутності, недостатності терапевтичного ефекту, а також за наявності протипоказань для ГК, рекомедують призначення цитостатиків, особливо у випадках ІОГП на фоні системних хвороб сполучної тканини. ЦС призначають звичайно після зниження на 0,5-0,75 добової дози ГК з подальшим продовженням лікування двома препаратами.

Із ЦС застосовують антиметаболіти і препарати алкілуючої дії. Популярнішими є алкілуючі (циклофосфамід-циклофосфан, ендоксан; хлорамбуцил), які впливають на всі ланки імунних реакцій. Рідше застосовують антиметаболіти (6-меркаптопурин; азатіоприн), що гальмують продукцію антитіл, знижують активність Т-супресорів. Циклофосфамід, 6-меркаптопурин, азатіоприн призначають по 1,5-2,0 і 3,0-4,0 мг/кг/добу, хлорамбуцил — по 0,1-0,2 мг/кг/добу.

Лікування ЦС в максимальній дозі триває 4-8 тижнів (залежно, як і при лікуванні ГК, від ефективності, побічної дії та ускладнень) з подальшим (упродовж місяців) зменшенням дози препарата до відміни або (особливо у хворих із СЧВ) до підтримуючої дози.

Останніми роками у випадках неефективності вищевказаних схем лікування призначають циклофосфамід по 1,0 г раз на місяць протягом 6 і більше місяців. Деякі автори вважають, що пульс-терапія циклофосфамідом, не поступаючись за ефективністю постійному прийому препарату, викликає менше ускладнень. А за нашими даними, такий лікувальний підхід супроводжується вищим ефектом, ніж застосування ГК і ЦС у звичайних дозах, у осіб старшого віку [6].

Застосування циклоспорину А (сандимуну) при ІОГП обумовлене його імунодепресивною дією через пригнічення утворення і вивільнення лімфокінів і, як результат, пригнічення диференціації та проліферації Т-клітин. Призначають препарат по 3-5 мг/кг/добу з бажаним контролем його концентрації в крові (70-170 нг/мл) протягом 2-18 місяців. Інші автори вважають, що необхідно досягати концентрації препарату в крові 225 нг/мл з відміною протягом місяця після 26-тижневого лікування. Можливість нефротоксичного впливу циклоспорину А ("циклоспоринова нефропатія", обумовлена спазмом приносної артеріоли з наступним апоптозом) потребує контролю динаміки у хворого клубочкової фільтрації, концентрації в крові креатиніну, сечовини, калію, в сечі — 2-мікроглобуліну. Уникнути нефротоксичного впливу циклоспорину можна сумісним призначенням групи препаратів блокаторів кальцієвих каналів, бозентану — змішаного антагоніста А- і В-рецепторів ендотеліну.

Цитостатичну і антипроліферативну дію має мікофенолату мофетил (селсепт), який в останні 2-3 роки почали застосовувати при ІОГП по 1,0-2,0 г/добу, протягом 4-8 місяців.Мікофенолату мофетил після перорального застосування, завдяки його перетворенню на мікофенолову кислоту як інгібітора інозинмонофосфатдегідрогенази, бере участь у подвоєнні пулу гуанозин-5-трифосфату, який через гальмування проліферації еукаріотичних клітин впливає на клітинно-опосередковані імунні механізми, зменшує міоінтимальну проліферацію. Препарат сприяє зменшенню гліколізування адгезивних молекул, лімітуючи міграцію лімфоцитів, блокуючи адгезію нейтрофілів і тромбоцитів до ендотелію. Препарат не має нефротоксичних властивостей, ефективний у разі виникнення "циклоспоринової нефропатії".

Сприяють елімінації імунних комплексів та антитіл плазмаферез, лімфосорбція, з яких рекомендують починати лікування, поєднуючи з "ударними дозами" ГК, хворих на ШПГН, СЧВ, у разі стероїдорезистентності.

Діапазон дії гепарину, низькомолекулярних гепаринів при лікуванні ІОГП широкий: різнобічність антикоагулянтного впливу, поліпшення мікроциркуляції, антимітогенна дія на міоцити судин, мезангій клубочка, гальмування апоптозу, синтезу ендотеліну, активація ліполізу, натрійурезу і діурезу, гіпотензивний ефект. Препарати гепарину особливо показані у разі нефротичного синдрому, в комплексі з антиагрегантами, ГК, ЦС, з вливанням свіжозамороженої плазми. Загальноприйнята доза стандартного гепарину — 10 тис. Од. двічі на добу підшкірно в ділянці передньої стінки живота, 3-4 тижні. Відповідно дозують низькомолекулярні гепарини (клексан, фрагмін, фраксипарин), які, порівняно зі стандартним гепарином, сприяють підвищенню антипротеїнуричного ефекту, зменшенню гіподиспротеїнемії, не потребують частого коагулогічного контролю [3].

Основними контрольними показаннями для призначення гепаринотерапії є: кількість тромбоцитів у крові не менше 130 х 109/л, протромбіновий індекс понад 100, вміст фібриногену в плазмі понад 5 г/л, вміст у крові продуктів деградації фібрину до 30 мг/л (за умови фібриногенемії понад 5 г/л), фібринолітична активність крові за еуглобуліновим лізисом понад 2,5 год, наявність фібринмономерних комплексів.

Найпопулярнішим препаратом антиагрегантної дії в нефрологічній клініці є дипіридамол (курантил), що призначають по 200-400 мг/добу в комплексі з імунодепресантами, антикоагулянтами або як монотерапію упродовж місяців. A. Levin (1999) рекомендує при мезангіопроліферативному ГН антиагрегантну терапію до 2-х років. I. Zauner (1995) вважає доцільним призначення аспірину (500 мг/добу) з дипіридамолом (75 мг/добу) до 3 років.

У вигляді монотерапії, в поєднанні з іншими медикаментами застосовують пентоксифілін (трентал, агапурин) по 800-1000 мг/добу (в тому числі 300 мг внутрішньовенно) упродовж 10-15 днів, з продовженням в амбулаторних умовах по 400-600 мг/добу перорально до 1-1,5 місяця. Як інгібітор фосфодіестерази, пентоксифілін поліпшує мікроциркуляцію, пригнічує проліферацію екстрацелюлярного матриксу.Поліпшенням мікроциркуляції, антиагрегантним ефектом супроводжується призначення ксантинолу нікотинату по 2-4 мл 15 %-ного розчину дом'язево або внутрішньовенно 12-14 днів, з продовженням у вигляді перорального прийому по 150-300 мг тричі на день протягом 1-1,5 місяця.

Встановлення патогенетичного значення в розвитку і прогресуванні ІОГП інтрагломерулярної гіпертензії, гіперфільтрації зумовило застосування інгібіторів ангіотензинконвертуючого ферменту (ІАПФ), в тому числі за відсутності гіпертензії. Препарати цього класу, крім реалізації гемодинамічного ефекту (дилатація пре- і особливо постгломерулярних артеріол), впливають сприятливо й на інші ланки патогенезу ІОГП: пригнічення утворення і експресії цитокінів і факторів росту, проліферації мезангіальних клітин, зменшення пасажу макромолекул через мезангій, пригнічення скоротливості його клітин, утворення мезангіального матриксу, зменшення формування великої пористості в базальних мембранах клубочкових капілярів, зменшення протеїнурії.

Пропонується починати лікування одним із понад десяти препаратів групи ІАПФ з підвищенням дози до нормалізації артеріального тиску (за наявності гіпертензії) або досягнення гіпопротеїнуричного ефекту з подальшим зменшенням дози до оптимально підтримуючої. За даними літератури перевага надається еналаприлу. Думку, що ІАПФ ризиковано призначати, якщо креатинінемія перевищує 0,2 ммоль/л, з огляду на можливість зниження клубочкової фільтрації, поділяють не всі. Ефективність застосування препаратів цього класу вища на фоні обмеження в харчовому раціоні тваринного білка до 0,8 г/кг маси тіла, тваринних жирів, призначення препаратів антиліпідемічної дії.

ІАПФ раціонально поєднувати з призначенням ГК, ЦС, з пульс-терапією циклофосфамідом [6].

Дані успішного застосування ІАПФ стосуються різних морфологічних типів ГН.Отримані переконливі позитивні результати застосування в лікуванні ГН блокаторів кальцієвих каналів, що обумовлено їх гемодинамічним ефектом (дилатація приносної артеріоли за умови підвищення її тонусу) і негемодинамічними ефектами: зменшення агрегації тромбоцитів і адгезії лейкоцитів, зменшення проліферації клітин мезангія і утворення мезангіального матрикса, пригнічення утворення вільних радикалів, зменшення утворення кальцифікатів у нирках, протеїнурії, гальмування нефросклерозу. Перевагу слід надавати похідним фенілалкіламінів, бензодіазепіну, доцільно — в поєднанні з ІАПФ. Є застереження щодо використання дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів (P. Ruggementi, A. Perna, 1999).Останнім часом дедалі більше уваги приділяють порушенню ліпідного обміну як вагомого чинника прогресування гломерулопатій. Найпопулярнішими для його корекції, крім відповідної дієти, вважаються статини (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин). Рекомендують уникати поєднання їх з призначенням ЦС, нікотинової кислоти, еритроміцину (небезпека міопатії, рабдоміолізу). Сприятливо впливає на показники ліпідного обміну 3–6-місячний прийом препарату Omega 3 (тріенил-суміш ненасичених жирних кислот).Застосування ІАПФ, блокаторів кальцієвих каналів, гепаринів, антиагрегантів, препаратів протиліпідемічної дії відносять до стратегії неімунної нефропротекції.

З метою зменшення мембранної проникності рекомендують комплексне застосування токоферолу, унітіолу, димефосфону, місклерону, делагілу (плаквенілу), есенціале. Оптимальним є проведення такого курсового лікування, особливо у хворих на ГН з гематуричним компонентом: унітіол 5 %-ний — 5 мл дом'язево, щоденно; димефосфон 15 %-ний — 100 мг/кг щоденно у три прийоми; делагіл по 250 мг (плаквеніл по 200 мг) двічі на добу; токоферол — 100 мг щоденно; усе — протягом місяця. Надалі (в амбулаторних умовах) токоферол 50 мг/добу 1–2 місяці, делагіл — 250 мг/добу (плаквеніл 200 мг/добу) протягом 5 місяців.

Стабілізації вільнорадикальних процесів та індукованого ними апоптозу, оптимізації імунного гомеостазу, зменшенню еритроцитурії, протеїнурії сприяє, в тому числі в поєднанні з іншими препаратами, тривалий (1,5–3 місяці) прийом кверцетину, канафлазину.

Ренопротекторну дію мають препарати каштана кінського: ескузан, есфлазид.В останні 2–3 роки з'явилися публікації про сприятливий вплив на перебіг Ig А — ГН багатомісячного прийому рибячого жиру.

Ефективним є призначення хворим на ІОГП системної ензимотерапії (вобензим), що сприятливо впливає на імунний гомеостаз, обмінні процеси, систему гемостазу, фібриноліз, знижує синтез і збільшує виведення цитокінів.

Зменшення рецидивів ХГН можна досягнути призначенням настоянки ехінацеї пурпурової (30 крапель тричі на день протягом 2-х тижнів), що сприяє підвищенню активності Т-хелперів та природних кілерів, зменшує частоту рецидивів ГН.Зважаючи на негативний вплив на структуру нефрона протеїнурії, роблять спроби її зменшення не тільки при діабетичній нефропатії, що виправдало себе, але й застосування з цією метою сулодексиду у хворих на ХГН.

Доведено сприятливий вплив на імунний гомеостаз, обмінні процеси кліматотерапії ХГН, якій, як не дивно, до останнього часу надають значення тільки як чинника, що сприяє посиленню перспірації [7]. Лікування хворих цієї категорії в умовах південного берега Криму (травень-вересень), Середньої Азії (квітень-жовтень), Єгипту, особливо за наявності нефротичного синдрому, можна вважати одним із методів патогенетичного лікування.

Щодо призначення імунодепресивної терапії хворим на ГГН, то слід зауважити, що ставити питання про неї слід тільки за умови формування нефротичного синдрому, стабілізації клініко-лабораторних проявів хвороби впродовж 1,5–2 місяців, у разі неефективності інших медикаментів.

Патогенетична терапія ІОГП вимагає адекватного дозування препаратів, відповідної тривалості, пильного контролю за її ефективністю, побічною дією та ускладненнями, в поєднанні з відповідним режимом, дієтою, санацією вогнищ інфекції.

Література

[1] Есаян А. М., Кучер А. Г., Каюков И. Г. и др. Влияние белковой нагрузки на функциональное состояние почек у больных хроническим гломерулонефритом// Тер. архив. — 2002. — Т. 74, № 6. — С. 19-24.

[2] Іванов Д. Д., Фурманова В. Б. Селективні інгібітори ЦОГ-2: чи є можливість їх безпечного застосування в нефрології?// Ліки. — 2003. — № 2. — С. 15-17.

[3] Ковалів Б. М., Ковалів Ю. Б., Ковалів І. П. Гепарин і гепариноїди у клінічній практиці. — Львів: В-во НТШ, 2003. — 340 с.

[4] Колесник М. О., Лапчинська І. І. Мікофенолат мофетил — перспективи застосування в нефрологічній практиці// Ліки. — 1999. — № 5-6. — С. 3-5.

[5] Пиріг Л. А. Засади подолання резистентності перебігу та запобігання прогресуванню імунозапальних хвороб нирок// Врачебная практика. — 2002. — № 2-3. — С. 12-17.[6] Пиріг Л. А., Дудар І. О. Лікування хворих на гломерулонефрит з нефротичним синдромом циклофосфамідом в ударних дозах// Укр. хіміотер. журнал. — 2002. — № 2. — С. 49-52.