Патологія нирок гомо- та гетерозиготного генезу з формуванням ХНН у різному віці

Існує ціла група хвороб, клінічні прояви яких з'являються в дитячому віці, а розвиток ХНН починається у шкільному або пубертатному віці. Частина хворих потребують лікування з приводу ниркової недостатності ще в дитячому віці. У інших пацієнтів симптоми ХНН формуються дуже повільно і необхідність замісної терапії виникає лише у зрілому віці. До переліку цих хвороб слід віднести спадковий нефрит та нефрит с туговухістю (синдром Альпорта), нігте-надколінний синдром, первинну гіпероксалурію та інші.

Спадковий нефрит та класичний синдром АльпортаСиндром Альпорта (спадковий нефрит) - прогресуюче генетично обумовлене порушення гломерулярної фільтрації, яке супроводжується еритроцитурією і розвитком хронічної ниркової недостатності. Класично відомий синдром Альпорта має також екстраренальні ознаки, а саме глухоту чи порушення зору, яке частіше проявляється у хворих жіночої статі. Тобто, в нефрологічній практиці діагноз синдрому Альпорта, як правило, запідозрюють клінічно у віці 5-7 років за наявності еритроцитурії із супутнім високочастотним зниженням слуху та верифікують на підставі результатів нефробіопсії і генетичного тестування. За сучасними даними, синдром Альпорта є найчастішою причиною еритроцитурій в дитячому віці. Це пов'язано насамперед із впровадженням генної діагностики. Згідно генетичних досліджень, частота синдрому Альпорта значно перевищує відомий нефрит з туговухістю і сягає 1:5000-10000 населення. Таким чином, випадково виявлена еритроцитурія у дітей найчастіше є ознакою одного із варіантів синдрому Альпорта. Проте, набутий гломерулонефрит, що, як правило, діагностується лікарем за відсутності глухоти, посідає лише п'яте місце серед причин гломерулярних еритроцитурій. Про це свідчать результати морфологічних досліджень нефробіоптату. Морфологи стверджують таку послідовність причин еритроцитурій за частотою: синдром Альпорта, Ig A нефропатія, синдром стоншеної базальної мембрани, нормальні гломерули, гломерулонефрит та васкуліти. Діагностичні морфологічні ознаки синдрому Альпорта включають проліферацію мезангіальних клітин і матриксу, стоншення стінок капілярів та тубулоінтерстиціальні зміни, які виявляються не раніше 5-7 року життя. У подальшому розвиваються інтерстиціальний фіброз, тубулярна атрофія і дилятація, утворюються пінні клітини (спінена цитоплазма), стоншуються та подвоюються базальні мембрани клубочків та канальців, lamina densa набуває плетеної як корзина структури. Із збільшенням тривалості синдрому Альпорта, який визначається генотипом хворого, гломерулосклероз та інтерстиціальний фіброз прогресують, розвивається хронічна ниркова недостатність. Імунофлюоресцентні дослідження на ранній стадії не інформативні. Пізніше виявляються гранулярні депозити С3 комплементу та імуноглобуліну М. За допомогою імунофлюоресцентних методів дослідження нефробіоптату виявляються дефекти кількості альфа-ланцюгів колагену, що є патогномонічною ознакою синдрому Альпорта. Патогенетичною основою морфологічних змін при захворюванні є дефіцит колагену 1V типу в базальних мембранах клубочка та канальців. Колаген 1V типу, який є головним компонентом базальної мембрани, являє собою спіральну молекулу із трьох альфа ланцюгів. Альфа 1(1V) та 2(1V) ланцюги кодуються 13-ю хромосомою, присутні у всіх базальних мембранах і виявляються з 11 тижня гестації в нирках. Спочатку їх вміст в нефронах досить значний, але із розвитком плоду значно зменшується. Альфа 3(1V), альфа 4(1V) кодуються другою і альфа 5(1V) і альфа 6(1V) Х22q хромосомою, є більш специфічними та з'являються в нирках на 11 (альфа 3(1V), альфа 4(1V) і альфа 6(1V) та 21 (альфа 5(1V) тижнях гестації. Альфа 1, 2, 5 та 6 знаходяться в епітеліальній базальній мембрані, альфа 1-5 в базальній мембрані гломерул. Наявність альфа 5 в обох видах мембран дозволяє проводити діагностику по біопсії шкіри за наявності дефекту при синдромі Альпорта ([email protected]). Альфа 3(1V) і альфа 4(1V) ланцюги присутні в гломерулярній та частково тубулярних базальних мембранах. Альфа 5(1V) розподіляється в гломерулярній базальній мембрані, капсулі Боумена, частково - в дистальних канальцевих базальних мембранах. Альфа 6(1V) ланцюг присутній в капсулі Боумена і частково знаходиться в тубулярній мембрані та на початку розвитку капілярних петель гломерул. Нормальні гломерулярні капіляри фільтрують плазму через базальну мембрану, багату альфа 3, 4, і 5 ланцюгами колагену 1V типу. Найчастіше при синдромі Альпорту відсутнім є альфа 5 ланцюг, який заміщується ембріонально незрілими альфа 1 і 2 ланцюгами колагену 1V типу та колагенами V і V1. Їх наявність супроводжується неконтрольованим виробленням протеаз (колагеназ і катхепсинів). Останні призводять до розщеплення базальної мембрани за відсутності зміцнюючої дії альфа 5 ланцюга. За типом успадкування визначають синдром Альпорта, домінантний зчеплений з Х-хромосомою (мутації гену COL4A5), аутосомнодомінантний (COL4A3 і COL4A4 хромосоми 2, частіше у чоловіків) та аутосомнорецесивний (COL4A3 або COL4A4). Виділяють також XL субтип з дифузним лейоміоматозом та мегакаріоцитарною тромбоцитопенією (мутації генів, які кодують альфа 5 і 6 ланцюги). Всього налічується більше 200 різних мутацій колагену 1V типу, які встановлюються шляхом генеалогічного та генетичного аналізів (таблиця ).Загалом налічується більше сотні різних мутацій. Існує розділення на генетичні типи, які можуть визначати клінічний перебіг синдрому Альпорта. Так при класичному синдромі Альпорта, пов'язаному із Х-хромосомою, виділяють несприятливі мутації NC1-домену (15% мутацій de novo), що характеризуються розвитком ХНН до 20 років, туговухістю у 80% хворих та порушенням зору у 40% випадків. Помірно несприятливий розвиток синдрому Альпорта характеризується ураженням 21-47 ексону (15-5% de novo мутацій): ХНН у віці 26 років, 65% туговухості та 30% уражень зору. Найменші клінічні прояви спостерігаються при гліциновій мутації 1-20 ексонів (5% de novo мутацій): розвиток ХНН у 30 років, ураження слуху у 70% та ураження зору у 30% хворих (O.Gross, 2002). Сучасна клінічна класифікація передбачає наявність ювенільного (розвиток ХНН до 30 років) та дорослого типів синдрому Альпорта. Хворі жіночої статі за наявності зчепленого з Х-хромосомою синдрому Альпорта, мають прогностично сприятливий перебіг захворювання. За наявності інших типів успадкування клінічна симптоматика суттєво не залежить від статі. Таким чином, "класичний" синдром Альпорта (гематуричний варіант гломерулонефриту, глухота та розвиток хронічної ниркової недостатності) не є єдиною формою захворювання, а, навпаки, є мало поширеною формою. Тобто, наявність випадково виявленої гломерулярної еритроцитурії викликає необхідність перш за все диференціації з генетичними формами синдрому Альпорта. Більш того, навіть за наявності класичного синдрому Альпорта глухота може бути відсутня. Клінічна картина синдрому Альпорта визначається еритроцитурією та екстраренальними ознаками, які за проявами та часом виникнення залежать від дефекту генотипу. Якщо в дебюті захворювання еритроцитурія супроводжується протеїнурією, то це свідчить про більш важке ураження нирок. Клінічними проявами синдрому Альпорта може бути також нефротичний синдром з еритроцитурією. Лейкоцитурія, за її наявності, носить мононуклеарний абактеріальний тип і відображає присутність інтерстиціального процесу. Зростання рівня креатиніну супроводжує прогресування синдрому до ниркової недостатності. Але зростання клінічних проявів та швидкість прогресування ниркової недостатності визначаються мірою експресії мутантного гена у конкретного хворого і можуть значно відрізнятися. Дефекти генотипу визначаються відсутністю (або зменшенням кількості) колагену. Альфа 3-5 ланцюги колагену 1V типу присутні, крім гломерул, в базальній мембрані капсули кришталика, корнеальній епітеліальній і кохлеарній мембранах, базальних мембранах шкіри та легень. Звідси клінічне ураження нирок, очей, вуха та сполучнотканинні стигми дисембріогенезу. При зчепленому з Х-хромосомою синдромі Альпорта (80% всіх випадків) виявляють мутації альфа 5 ланцюга 1V типу колагену. При дифузному лейоміоматозі спостерігається майже повна відсутність альфа 3-5(1V). При аутосомнорецесивному успадкуванні втрачаються альфа 3 і 4 ланцюги, альфа 5 - з базальної гломерулярної мембрани, але альфа 5-6 зберігаються в капсулі Боумена та дистальній тубулярній мембрані. Ураження зору проявляються як передній лентиконус при пошкодженні капсули кришталика, перимакулярні дефекти (мембрана Bruch), задня поліморфна дистрофія (мембрана Descemet), рецидивуюча корнеальна ерозія (корнеальна епітеліальна мембрана). Глухота спостерігається при ураженні кохлеарної базальної мембрани та гладкого м'язу вуха. За наявності макротромботичної (гігантські тромбоцити) тромбоцитопенії, спадкового аутосомнодомінантного нефриту та туговухості із розвитком ХНН на третій - п'ятій декаді життя діагностують синдром Епштейна. Fetchner's синдром характеризується катарактою, цитоплазматичними включеннями в нейтрофілах та еозинофілах, туговухістю та спадковим нефритом. Alstrom's аутосомнорецесивному синдрому належать ознаки пігментного ретиніту із повною втратою зору до 20 років, нейросенсорної туговухості, хронічного інтерстиціального нефриту при малих розмірах нирок із формуванням ХНН у віці 20-30 років, первинний гіпогонадизм (полікістоз яєчників) із нормальним розвитком вторинних статевих ознак та розвиток інсулін незалежного діабету другого типу у віці після 20 років. Дефектний ген MYH9 (non-muscle myosin heavy chain 9) локалізується в 22q хромосомі (Knebelmann B., 2001). Критерії діагнозу синдрому Альпорта: наявність гематурії та порушень слуху (зору за рахунок стоншення капсули кришталика та переднього лентіконусу у жінок) у родичів чоловічої статі, розвиток захворювання в 7-11 річному віці, розвиток порушень функцій нирок, характерна картина за даними нефробіопсії (мезангіальна проліферація, стоншення стінки капілярів, інтерстиціальний фіброз, тубулярна дистрофія і дилятація, стоншення тубулярної базальної мембрани, наявність "пінних" клітин) або біопсії шкіри. Х-хромосомний домінантний синдром Альпорта (COL4A5), аутосомнодомінантний і аутосомнорецесивний синдром Альпорта (СOL4A3 i COL4A4). При проведенні диференційної діагностики слід пам'ятати про БОР-синдром (брахіо-ото-ренальний), який є аутосомнодомінантним і характеризується втратою слуху, прогресуючим розвитком ХНН та наявністю білатеральних преаурікулярних вдавлень, брахіальних кіст, фістул або асиметрією розташування вух. З боку органів сечової системи можуть бути подвоєння нирок і сечоводів та міхурові-сечоводні рефлюкси. Диференційна діагностика проводиться також з IgA нефропатією. Генетичний дефект Ig A нефропатії локалізований в 6 хромосомі (6q22-23). Специфічної терапії синдрому Альпорта не існує, що пояснюється неможливістю відновлення відсутнього колагену. Вивчається ефективність застосування інгібіторів АПФ та БРА в уповільненні прогресування захворювання, що визначається антипроліферативними властивостями останніх. Призначення ліків, які не виявляють протисклеротичного ефекту, наприклад омега-3, мембраностабілізаторів є сумнівним, а глюкокортикоїдних гормонів - недоцільним. Є експериментальні успіхи в генній терапії шляхом введення нормальних генів в гломерулярні клітини за допомогою транспортних форм, наприклад, аденовірусних капсидів (векторна терапія). Перспективним вважається введення нормальних генів антенатально (специфічна генна терапія). Трансплантація нирки є дуже ефективною. Менше, ніж 5% пацієнтів формують антигломерулярний нефрит в пересадженій нирці. Разом з тим, морфологічна і генетична діагностика синдрому Альпорта майже не освоєна в Україні. Як наслідок, за наявності еритроцитурії, що не пов'язана з урологічними чинниками, найчастішим діагнозом є гематурична форма хронічного гломерулонефриту. В цьому разі призначаються мембраностабілізатори, ліки, що покращують реологічні властивості крові та впливають на судинну проникність, нестероїдні протизапальні та делагіл. Сучасні дані свідчать, що нестероїдні протизапальні препарати категорично не можуть призначатись при гломерулонефритах за виключенням, можливо, мовалісу і німуліду, які, імовірно, не погіршують ниркову гемодинаміку. Тому стартова терапія найчастіше може включати гепарин, курантил, мембраностабілізатори та делагіл в різних комбінаціях і послідовності. Але, враховуючи, що всі названі препарати суттєво не гальмують процеси проліферації і склерозу виникає питання про доцільність призначення цих медикаментів. Можливо, в разі лише клінічно встановленого діагнозу (без морфологічного підтвердження) ізольованого синдрому гострого гломерулонефриту, гематуричної форми гломерулонефриту, Ig A нефропатії, доброякісної еритроцитурії або підозри на один із варіантів синдрому Альпорта патогенетично більш виправданим є призначення препаратів антипроліферативної дії, насамперед ІАПФ або антагоністів рецепторів до ангіотензину 11. Тривале застосування цих препаратів може призупинити прогресування ниркового процесу. Диференційна діагностика синдрому наведена в таблиці.ПЕРВИННА ГІПЕРОКСАЛУРІЯ

Первинна гіпероксалурія (оксалоз першого типу) - метаболічний дефект рецесивного типу успадкування. Відрізняють два ензимних чинники захворювання, які локалізуються в печінці. Перший - дефіцит гліоксалат-аланінової амінотрансферази з надмірним виділенням гліколату (до 100 мг при нормі до 15 мг/добу), гліоксалату та оксалатів. Другий тип - ензимний дефіцит D-гліцератдегідрогенази із синтезом відсутньої у здоровому організмі D- гліцеринової кислоти та надлишком оксалатів. Наслідком дефіциту цих ферментів є перетворення щавелевої кислоти на оксалат та значне зростання останнього в крові та сечі. Добова екскреція оксалатів при обох варіантах ензимного дефекту становить понад 150-200 мг на добу або більше 1 ммоль/л/1,73м2 (при нормі до 1 мг/кг на добу або менше 0,5 ммоль/л/1,73 м2), що є патогномонічною ознакою оксалозу. Надлишок концентрації оксалатів у крові призводить до відкладення кристалів (депозитів) в суглобах, кістках, стінках судин та легенях, що супроводжується ураженням цих органів із больовим, набряковим та запальним синдромами. Внаслідок надлишку оксалатів у проксимальних канальцах епітелій останніх руйнується, що призводить до склерозу. Імовірно, одночасно спостерігається процес відкладення оксалатів у клубочках і, як результат, утворення оксалатних конкрементів та внутрішньонефронного кальцинозу. Клінічні ознаки захворювання у вигляді болів у животі, уражень суглобів та виникнення сечового синдрому (масивна оксалатурія, еритроцитурія та протеїнурія) виявляються в дитячому віці. За наявності бактеріурії та нейтрофільної лейкоцитурії документують інфекцію сечових шляхів. Абактеріальна мононуклеарна лейкоцитурія, що супроводжується зниженням концентраційної функції нирок, свідчить про розвиток інтерстиціального ниркового процесу. Діагноз первинної гіпероксалурії ставиться на підставі надмірної концентрації оксалатів у крові понад 10 мкмоль/л, збільшеного виділення оксалатів із сечею та утворення оксалатного уролітіазу (у подальшому нефрокальцинозу) у вигляді кальцію оксалату моногідрату (вівіліту) на відміну від вторинної гіпероксалурії (вівіліт+веделіт). В різні строки від дебюту захворювання, що пов'язано з фенотипічними проявами оксалозу, розвивається ХНН, яка від 30 до 60% встановлюється раніше, ніж діагноз первинної гіпероксалурії. Патогномонічним є також відсутність бактерії Oxalobacter forminges, яка викликає деградацію оксалатів в кишечнику. Підвищена абсорбція оксалатів в кишечнику виявляється за допомогою тесту 13С2-оксалату. Радикальні методи лікування відсутні. Запобіжними засобами зменшення відкладення оксалатів у сечових шляхах є призначення гіпооксалатної дієти, магне-В6, цистону, уролесану, ортофосфату та стимуляція діурезу. Враховуючи наявність ензимного дефекту, профілактично-лікувальні засоби повинні використовуватись постійно. В залежності від чутливості хворого до піридоксину відрізняють чутливу до вітаміну В6 (доза від 5 до 20 мг/кг на добу) та нечутливу форми. Остання прогностично несприятлива. Доцільним є лікування за допомогою Oxalobacter forminges. Трансплантація нирки може бути ефективною за наявності чутливої до піридоксину клінічної форми. В інших випадках внаслідок рецидивуючого уролітіазу рекомендована поєднана трансплантація нирки і печінки або превентивна трансплантація печінки (EBPGRT, 2000).

НІГТЕВО-НАДКОЛІННИЙ СИНДРОМ

Нігтево-надколінний синдром (Nail-patella syndrome) або спадкова оніхоостеодисплазія (Q87.2 Синдром недорозвитку нігтів-надколінника за МКХ10)- вроджений синдром, який характеризується ураженням кістково-хрящової системи і нирок. Захворювання має аутосомнодомінантний тип успадкування, тісно пов'язане з другою групою крові А(11). Генетичний дефект локалізується в 1Х хромосомі (9q34). Для хворих із нігтево-надколінним синдромом характерні: 1) гіпоплазія або порушення структури нігтьових пластинок (особливо великих пальців стоп та вказівних пальців), 2) гіпоплазія, відсутність або порушення структури надколінних мисок, 3) кісткові аномалії (проксимальних голівок радіальних і клубових кісток, "кінська" стопа, 4) контрактури суглобів, що заважають повному розгинанню (особливо передпліччя), 5) патологія зору (страбізм, глаукома, птоз, гетерохромія райдужних оболонок), 5) гломерулонефрит із прогресуючим розвитком ХНН. Перелічені ознаки можуть бути відсутніми в повному обсязі у хворих членів сім'ї. Перші ознаки захворювання у вигляді сечового синдрому виникають у шкільному віці. Нефротичний синдром спостерігається не часто. Розвиток ХНН повільний, діалізу потребують хворі з 8-15 річним нефрологічним анамнезом. За даними нефробіопсії виявляють огрубіння базальної мембрани клубочків (тканина, що поїдена міллю), атрофію канальців, фокальний і сегментарний гломерулосклероз, гіперклітинність мезангіуму. Специфічного радикального лікування немає. Імовірно, антисклеротична терапія може подовжувати додіалізний період. Трансплантація нирки є ефективною.

АКРОРЕНАЛЬНИЙ СИНДРОМУ хворих з відсутністю або аномалією будови середніх пальців рук та ніг у віці 10-35 років може виникати сечовий синдром та ниркова гіпертензія. За даними нефробіопсії встановлюють неспецифічні ознаки гломерулосклерозу. Успадкування синдрому не визначене. Формування ХНН залежить від темпу розвитку гломерулосклерозу. Лікування симптоматичне.

ЦИСТИНОЗ

Цистиноз - рідка форма системного метаболічного дефекту, яка успадковується аутосомнорецесивним шляхом. Ген (CTNS) локалізований в 17р13 хромосомі і складається із 12 ексонів. Ген CTNS кодує інтегральний мембранний протеїн - цистинозин, який складається із 367 амінокислот. Мутації виявляються у 76% хворих європейського походження. Розповсюдженість цистинозу становить 1:250 при частковому блоці та 1:20 000 за наявності повного метаболічного блоку. Можлива антенатальна діагностика захворювання по рівню цистину в хоріоні або амніоцитах. Захворювання характеризується внутрішньоклітинним накопиченням вільного цистину у багатьох органах, зокрема в кишечнику, кістковому мозку, рогівці, лімфатичних вузлах та проксимальних канальцях нефронів. Відкладенню цистину завжди передує розвиток тубулопатії - синдрому Фанконі. Можливим патогенетичним механізмом є недостатність цистинредуктази, яка відновлює цистин у цистеїн. Внаслідок цього спостерігається надлишкове відкладення цистину, переважно внутрішньо - та за певних умов - позаклітинно. Важливою ознакою є нормальний рівень цистинурії та відсутність утворення цистинових каменів в сечовивідній системі нирок. Захворювання клінічно маніфестує в неонатальному віці (6-12 місяців) найбільш важкою формою, дитячому віці (ювенільна форма) в 12-15 років або у дорослих (20-30 років), при народженні специфічних ознак захворювання не має. У дітей до року розвивається синдром Фанконі. Розвиток ХНН формується за тубулярним типом до 8-10 року життя. За умов проведення пересадки нирки відкладення цистину спостерігається в органах зору, уражує нервову, ендокринну системи, печінку та м'язи. Ювенільна форма проявляється розвитком тубулопатії та відставанням росту. Прогресування до ХНН повільне. У дорослому віці захворювання проявляється переважно вторинним пієлонефритом, нерідко на тлі сечокам'яної хвороби, але не цистинового походження. Відкладення цистину спостерігається в інтерстиції, клітинах канальців і епітеліальних клітинах клубочків, тому при розвитку ХНН виявляється зниження відносної густини сечі та ШКФ одночасно. У дорослому віці формування ХНН спостерігається повільно, поступово. У хворих з окулярним ураженням нирки можуть не страждати. Більшість хворих на цистиноз мають інші рецесивні фенотипічні ознаки, а саме: світле волосся і очі, фотофобію. Сечовий синдром має ознаки інтерстиціального ураження: протеїнурія, абактеріальна лейкоцитурія, еритроцитурія, гіпостенурія. Важливим для встановлення діагнозу є виявлення цистину в рогівці за допомогою щілинної лампи, райдужній оболонці, кон'юнктиві, біопсійних матеріалах лімфатичних вузлів, кісткового мозку та лейкоцитах. В залежності від вмісту цистину в лейкоцитах виділяють три форми захворювання: важку (перевищення норми у 50-100 разів), середньої важкості (перевищення у 20-50 разів) та легку (до 20 разів). Методом лікування цистинозу є призначення цистаміну в дозі 30-50 мг/кг маси на добу, який знижує кількість цистину в лейкоцитах та покращує розвиток дитини, або цистагону. Цистамінові очні краплі уповільнюють корнеальне накопичення цистину. Певну роль відіграє питне та лужне навантаження, дієта з обмеженням цистину та додаткове призначення аскорбінової кислоти. Трансплантація нирки є ефективною, незважаючи на появу цистину в інтерстиції донорської нирки (EBPGRT, 2000). Можливо, цистин надходить до нирки з макрофагами, які з'являються в трансплантованому органі. Разом з тим продовжується накопичення цистину в інших органах, що негативно впливає на якість життя цих хворих.

ЦИСТИНУРІЯНа відміну від цистинозу, цистинурія є ізольованим вродженим дефектом зворотнього канальцієвого транспорту цистину і диаміномонокарбонових амінокислот із позаклітинним утворенням надлишку цистину в сечовивідних шляхах. Аналогічне порушення транспорту цистину та амінокислот другого класу спостерігають в кишечнику. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно, є первинною тубулопатією та клінічно маніфестує на другому-третьому десятилітті життя. В нормі 90-99% відсотків профільтрованих цистину, орнітину, аргініну та лізину реабсорбуються в проксимальних канальцах. При цистинурії зворотній транспорт амінокислот відсутній або порушується, внаслідок чого нерозчинні в кислому середовищі сечі кристали цистину випадають в осад. Цистинурія успадковується по аутосомно-рецесивному типу. Ген картований у короткому плечі другої хромосоми (2р). Згідно класифікації Розенберга, виділяють 3 генотипичні варіанти цистинурій. Перший тип характеризується нормальною екскрецію амінокислот у гетерозигот. За наявності гомозиготного стану спостерігають цистинурію, аміноацидурію другого класу (диаміномонокарбонові амінокислоти) та розвиток сечокам'яної хвороби. У хворих спостерігається повний блок кишкового всмоктування, реабсорбції в нирках та відсутність підвищення плазмової концентрації цистину після перорального навантаження. При другому типі спостерігається знижений транспорт цистину (без другого класу амінокислот) в нирках та відсутність підвищеної концентрації плазмового вмісту цистину і диаміномонокарбонових амінокислот після перорального навантаження. Прояви у гетерозигот менші, ніж у гомозигот. Клінічні ознаки цистинозу виявляються у членів сім'ї. Третій тип характеризується наявністю нормального транспорту цистину і амінокислот другого класу в кишечнику, зниженням реабсорбції цистину та диаміномонокарбонових амінокислот в нирках та нормальним збільшенням цистину в плазмі після перорального навантаження. Цистин у вигляді кристалів виявляється лише в кислому середовищі. За наявності лужної реакції сечі цистин переходить в розчинний стан. Тому діагностичне визначення підвищеної концентрації цистину проводять за допомогою нітропрусиду натрію, йодазидного тесту або методу дослідження аміноацидурії. За наявності надлишку цистину в сечі визначають його кількісне перевищення. Внаслідок того, що цистинові кристали можуть утримувати кальцієві депозити, нерідко спостерігається формування комбінованого за складом каміння. Це дозволяє виявляти каміння не лише за даними ультразвукового дослідження, але й при рентгенологічному обстеженні. 100% за складом цистинове каміння, як і уратне, є рентгенологічно неконтрастним. Особі жіночої та чоловічої статі хворіють однаково. Найчастіше цистинурія виявляється на другому-третьому десятку життя. Клінічними ознаками захворювання є болі в попереку та животі, сечовий синдром, представлений гематурією та наявністю ознак інфекції. Для скринінгу застосовують тест із нітропруссидом цианіду, якій змінює колір з фіолетового на червоний. Цианід перетворює цистин у цистеїн, нітропрусид додає сульфід до цистеїну та змінює колір. Позитивний тест також дають наявність ацетону в сечі та прийом ліків, що мають у своєму складі сіру (наприклад, N-ацетил-Lцистеїн). У дітей за наявності цистинурії виявляють затримку фізичного розвитку, що пов'язано із дефіцитом незамінних амінокислот. У підлітків і дорослих захворювання маніфестує сечокам'яною хворобою, складає 8% та 2% серед усіх конкрементів відповідно. Цистинове каміння утворюється переважно у хворих чоловічої статі, що пов'язують з анатомічними особливостями будови сечовивідних шляхів. У подальшому спостерігають розвиток вторинного пієлонефриту, інтерстиціального нефриту, систоло-діастолічної гіпертензії з подальшим формуванням ХНН. В лікуванні велике значення має вживання великої кількості рідини, що зменшує концентрацію цистину, та дотримання дієти, яка обмежує продукти, що містять сіль та метионін (насамперед, молочні). Перевага надається лужним валентностям (оптимум рН 7,2-7,5 (обережно, формування кальцій-фосфатних конкрементів). Пеніциламін та купреніл сьогодні майже не використовують через їх токсичність. Застосовують N- ацетил цистеїн. Велика увага приділяється профілактиці мікробних ускладнень та ліквідації обструктивних уражень сечовивідних шляхів.

ХВОРОБА ФАБРІХвороба Фабрі (дифузна ангіокератома) - рідке генетичне захворювання, яке викликається ензимним дефіцитом альфа-галактозидази і керамідтригексозиду А. Ензим відповідає за деградацію гліколіпідів в лізосомах. Дефект успадковується рецесивно і пов'язаний з делецією або мисенсмутацією Х хромосоми. Внаслідок дефіциту ферменту спостерігається надмірне накопичення глікосфінголіпідів, насамперед глоботріаосілкераміду 3, у вісцеральних органах та ендотелію судин, в тому числі - у нирках. Хвороба зустрічається у одному випадку на 40 тисяч чоловічого населення, найповніше виявляється у гомозиготних чоловіків. Всього нараховується більше 160 генних мутацій. Найхарактернішими клінічними проявами хвороби Фабрі є ангіокератома, що клінічно проявляється кератинізованими судинними вузликами на шкірі і слизових оболонках. Це є першими клінічними ознаками захворювання, які виявляються в шкільному віці. На шкірі темно-червоні та пурпурово-червоні папули (ангіокератоми) найчастіше виявляються в ділянці між колінами і пупком, на слизових оболонках - в ротовій порожнині. У хворих спостерігається корнеальна дистрофія, помутніння рогівки, катаракта (частіше у жінок), дефекти мітральних клапанів. З боку шлункового тракту виникають скарги на біль після прийому їжі, діарею. Ураження нервової системи як ембріологічно схожої тканини проявляються зниженням слуху, транзиторними ішемічними атаками, геміпарезами, акропарастезіями з пекучими болями, їх інтенсивність зменшується з маніфестацією ниркових симптомів. Вегетативні порушення проявляються у вигляді гіпогідрозу, ортостатичної гіпотонії, порушенням толерантності до холоду, набряків ніг, незалежних від гипоальбумінемії та кардіоваскулярних уражень. Патологічні зміни внутрішніх органів пов'язані з ураженням судин: лівошлункова гіпертрофія, аритмія, ішемія міокарду, церебральні порушення. Час від часу виникають кризи, які характеризуються гострою біллю в кінцівках, що утримуються від хвилин до тижнів, та розвитком емоційного стресу, температурою. Ураження у вигляді мінімального сечового синдрому відбувається повільно і вперше виявляється у підлітків та в дорослому віці. Спостерігають помірну протеїнурію, еритроцитурію, у подальшому розвиваються канальцеві порушення (ізостенурія, зниження секреторно-екскреторних процесів). У пацієнтів жіночої статі і гетерозиготних чоловіків спостерігають легкий атиповий перебіг захворювання. Причиною летального закінчення хвороби найчастіше буває ХНН у 40-50 літньому віці, але причинами смерті також можуть бути інфаркт міокарду та інсульт. Для встановлення діагнозу є важливим виявлення зниження рівня альфа-галактозидази в сечі або сироватці крові, підвищення концентрації керамідтригексозиду А в сироватці крові, наявність пінистих епітеліальних клітин, "зеброподібних" тілець в сечі або "мальтійських хрестів" - макрофагів із збільшеним вмістом гліколіпідів. За допомогою амніоцентезу можливе встановлення зменшення активності альфа-галактозидази, що дає можливість поставити антенатальний діагноз. Пренатальний діагноз можливий на 12 тижні по амніотичній рідині та хоріону і за результатами амніоцентезу в 16 тижнів вагітності. Диференціальний діагноз проводять з ювенільним та ревматоїдним артритами, ревматичною лихоманкою, еритромелалгією, СЧВ, розсіяним склерозом. Консервативне лікування малоефективне. Із мембраностабілізуючих препаратів використовують габапентин, карбамазепін, фенітоін. Є дані про позитивний вплив на функцію нирок при хворобі Фабрі ІАПФ. Посиндромної терапії потребує ураження серця. У 1986 році був клонований дефектний ген. Після цього застосовували внутрішньовенну терапію агалзідази альфа і бета, що призводило до покращення стану хворих та функції нирок. Препаратами вибору в лікуванні хвороби Фабрі є фабразім - агалзідаза-бета (35 мг у флаконі), якій є рекомбінантною формою людської ?-галактозидази та реплагал (агалзідаза - альфа). Фабразим призначається в дозі 1мг/кг внутрішньовенно повільно один раз на 2 тижні. Трансплантація нирки є методом лікування термінальної ХНН, незважаючи на можливий рецидив захворювання в донорському органі (EBPGRT, 2000). Регістр хворих доступний за адресою www.fabryregistry.com, асоціація хворих - www.fabrycommunity.com.

НЕФРОНОФТИЗ ФАНКОНІ І МЕДУЛЯРНА КІСТОЗНА ДИСПЛАЗІЯВ залежності від часу виникнення клінічної симптоматики виділяють три варіанти медулярної кістозної дисплазії: ювенільний нефронофтиз Фанконі, нирково-ретинальна дисплазія та кістозна хвороба мозкового шару нирок дорослих. Ювенільний нефронофтиз Фанконі - аутосомнорецисивна тубулоінтерстиціальна кістозна дисплазія, що не пов'язана із статтю та ген якої NPHP розташований в довгому плечі 3q21-q22 хромосоми. Продукт гену названий нефроцистин. Морфологічним субстратом захворювання є нерегулярне стоншення ТБМ, канальцева атрофія і дилятація, тубулоінтерстиціальний склероз та наявність кіст, які більшістю знаходяться в кортикомедулярній та мозковій зонах і пошкоджують дистальні звивисті канальці, петлю Генле та збірні трубочки. Клінічно захворювання маніфестує в дошкільному, шкільному та підліткову віці поліурією, полідипсією, вторинним енурезом, анемією, ступінь якої не відповідає підвищенню рівня креатинінемії. Наявність нормоклітинної нормохромної анемії пояснюється зниженням еритропоетичної функції нирок. Для нефронофтизу характерні гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, тенденція до зниження артеріального тиску, метаболічний ацидоз. Осмолярність плазми відповідає осмоляльності сечі, відносна густина знижена. Уже в молодшому шкільному віці виявляються остеодистрофія та вторинний гіперпаратиреоідизм. Хворі відстають у фізичному розвитку пропорційно будові тіла, але майже без відставання в розумовій діяльності. Залежно від ураженого локусу гену виділяють три генетичних і фенотипічних варіанти. Інфантильний (дитячий) нефронофтиз (NPH2) характеризується пошкодженням у 9q22-q31 локусі і клінічно маніфестує розвитком ХНН у віці до 3 років. У дітей знаходять збільшенні нирки з підвищеною ехогенністю і втратою кортикомедулярної диференціації. Клінічно виявляють анемію, гіперкаліємічний метаболічний ацидоз і гіпертензію. Морфологічна картина характеризується дифузним склерозуючим тубулоінтерстиціальним нефритом з мікроцистною дилатацією проксимальних трубочок і Боуменовского простору, наявністю мікроцист у кортикальному шарі нирок (на відміну від медулярних цист у старшому віці при NPH1 i NPH3). Ювенільний нефронофтиз (NPH1) картується в 2q12-q13 хромосомі, підлітковий нефронофтиз (NPH3) - у 3q21-q22. Клінічно ці варіанти відрізняються між собою лише віком формування хронічної ниркової недостатності. При ювенільному нефронофтизі середній вік розвитку ХНН складає 13 років (із 7 до 25 років), при підлітковому - 19 років (11-46 літ). Морфологічно спостерігається нерегулярне стоншення тубулярної базальної мембрани (на відміну від дитячого нефронофтизу), атрофія і дилятація канальців, інфільтрація інтерстицію, наявність кіст у кортикомедулярному шарі. Спочатку нирки нормальних або декілька збільшених розмірів, пізніше вони поступово зменшуються. Кісти невиразно документуються при комп'ютерній томографії та достовірно - при біопсійному дослідженні нирок. ХНН розвивається на другому десятку років життя. Хворі потребують діалізу із 3-19 річного віку та складають 10-15% пацієнтів дитячого віку в діалізних відділеннях. За наявності пігментної дегенерації та кістозної дисплазії документують синдром Сеніора. Порушення зору можуть передувати розвитку поліурії та полідипсії. ХНН документується у підлітковому віці. Медулярна кістозна дисплазія розвивається в юнацькому та дорослому віці. Тип успадкування - аутосомнодомінантний. Морфологічна картина та клінічні прояви аналогічні нефронофтизу Фанконі. Трансплантація нирки є ефективною.

МЕДУЛЯРНА ГУБЧАТА НИРКА

Губчата нирка може бути як проявом самостійного захворювання, так і складовою частиною вродженого синдрому. Наявність губчатої нирки спостерігається серед таких синдромів (таблиця ).