Патофізіологія та лікування гострого некротичного панкреатиту

Вступ

Гострий панкреатит (ГП) є однією з актуальних проблем сучасної хірургії, кількість хворих з цією патологією збільшується щорічно. Згідно зі статистичними даними у 2001-2002 роках у Європі фіксувалося 20-70 випадків захворювання на 100 тис. населення [1, 6]. У 75-85 % випадків перебіг ГП помірний, у 15-25 % – тяжкий. Незважаючи на успішні результати сучасних експериментальних і клінічних досліджень, що стосуються вивчення патофізіології захворювання та впровадження в практику нових хірургічних технологій і ефективних лікарських засобів, висока летальність залишається як при асептичному, так і при інфікованому панкреонекрозі, а за наявності системних ускладнень сягає 80 % [1, 2, 6, 7].

Патофізіологія

Основними етапами розвитку гострого панкреатиту є: тригерні фактори => пошкодження ацинарної клітини => клітинна активація => реалізація медіаторів запалення та ушкодження => місцеві та системні ускладнення (асептичний некроз підшлункової залози (ПЗ), ранні SIRS та MODS) => вторинна панкреатична інфекція (ПІ) (інфікований некроз ПЗ, абсцес ПЗ, інфікована кіста ПЗ; пізні SIRS та MODS) (рис. 1).За результатами експериментально-клінічних досліджень та аналізу літературних даних можна виділити такі фази розвитку гострого панкреатиту [2]:I. Попередня фаза.II. Пускова фаза:а) стадія внутрішньоклітинної активації;б) стадія деструктивних змін ацинарних клітин ПЗ.III.Системно-токсична фаза: системні порушення, пов'язані з маніфестацією системно-запальної реакції внаслідок асептичного некрозу ПЗ: легеневі (респіраторний дистрес-синдром дорослих), серцево-судинні, печінки та нирок, шлунково-кишкові, ураження центральної нервової системи, мезенхімальні (некрози жирової тканини), ексудація в порожнини, тромбо-геморагічний синдром тощо.IV.Септична фаза, що визначається локальними інфекційними ускладненнями, та пов'язана з реалізацією дії токсинів бактеріального походження, що стимулюють вироблення широкого спектра прозапальних медіаторів і призводять до пізньої множинної дисфункції органів.

Відомо, що етіологічні фактори протягом певного часу викликають поступові зміни в підшлунковій залозі, і ГП розвивається на фоні попередніх морфофункціональних змін, які проявляються в інтра- й перипанкреатичній проліферації жирової тканини, у ліпоматозі ПЗ, судинному склерозі, перидуктальному й перилобулярному фіброзі з облітерацією та блокадою лімфатичних капілярів, що в кінцевому результаті призводить до стазу панкреатичного секрету. Швидке прогресування попередніх змін у підшлунковій залозі на фоні, наприклад, зловживання алкоголем, може викликати в деяких випадках тяжкий перебіг гострого панкреатиту [1].

Незважаючи на причину (міграція жовчних конкрементів, мікролітіаз, функціональна обструкція сфінктера Одді, алкоголь тощо), патофізіологія гострого панкреатиту включає активацію та вивільнення панкреатичних ензимів у інтерстиціальний простір, аутодигестію підшлункової залози та поліорганну дисфункцію. Початкова фаза пов'язана з інтраацинарною активацією трипсиногену в трипсин та реалізацією інших панкреатичних ензимів, що призводить до аутодигестивного ураження підшлункової залози та активації різних клітин (нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів та ендотеліальних клітин) (рис. 1). Локальні й системні ускладнення спричиняються подальшим вивільненням численних медіаторів цими активованими клітинами.

Клінічний перебіг

Клінічний перебіг гострого панкреатиту представляє собою тимчасово залежний процес. Протікає гострий панкреатит у дві фази, основою яких є синдром системної запальної відповіді (SIRS):– I фаза (перші 7-10 діб) характеризується системними наслідками асептичного некрозу ПЗ;– II фаза (як правило, з 2-го тижня) характеризується розвитком локальних ускладнень та системних наслідків панкреатичної інфекції.Розвиток панкреатичної інфекції є надзвичайно тяжким локальним ускладненням, що призводить до таких серйозних системних порушень, як респіраторний дистрес-синдром дорослих та пізній MODS. Панкреатична інфекція спостерігається у 1-5 % загального числа хворих на ГП, у 30-70 % хворих на панкреонекроз та є причиною летальних випадків близько 80 % пацієнтів.Як свідчать сучасні дослідження, більшість ідентифікованих при розвитку панкреатичної інфекції бактерій – ентерального походження: E. coli – 24 %, Klebsiella spp. – 13 %, Pseudomonas spp. – 12 %, Proteus spр. – 6 %, Enterococcus faecalis – 8 %, Staphylococcus aureus – 13 %, Streptococcus spp. – 9 %, Bacteroides fragilis – 6 %, Candida albicans – 5 % [1, 2, 7]. Як вважають дослідники, це є доказом того, що кишечник відіграє важливу, в окремих випадках – основну роль у патогенезі захворювання, а бактеріальна транслокація є основним механізмом септичних ускладнень при ГП, внаслідок чого мікроорганізми проходять через слизовий бар'єр та інфікують макроорганізм. Виділяють три основні механізми, що сприяють бактеріальній транслокації:1) порушення проникності слизової оболонки кишки внаслідок ушкодження епітеліального бар'єра;2) збільшення числа бактерій у кишечнику (колонізація кишечника і його парез);3) порушення загального й місцевого імунітету. Шляхами поширення інфекції є: пряма транслокація мікроорганізмів з кишечника, гематогенний, лімфогенний перенос з віддалених вогнищ інфекції і висхідний дуктогенний шлях із дванадцятипалої кишки і загальної жовчної протоки [1, 7].

Ідентифікація хворих з некротичним панкреатитом

Відповідно до рекомендацій Всесвітньої конференції по гострому панкреатиту (Атланта, 1992) класифікація H. G. Beger зі співавт. (1991) одержала загальне визнання та була рекомендована для практичного застосування [1, 3, 5]. Зважаючи на те, що первинно деструктивний процес у підшлунковій залозі носить асептичний характер, основними моментами запропонованої класифікації є: розподіл усіх хворих за ступенем тяжкості перебігу на помірний (1) та тяжкий (2) ГП, а також виділення таких форм захворювання:1. Інтерстиціальний (набряковий) ГП. 2. Панкреонекроз:а) неінфікований; б) інфікований. 3. Абсцес ПЗ. 4. Псевдокіста ПЗ.

Дана класифікація практично повністю відповідає сучасним лікувальним вимогам щодо ведення хворих на гострий панкреатит. Їі центральним поняттям є панкреатична інфекція, під якою розуміють наявність у підшлунковій залозі чи в періпанкреатичному просторі мікроорганізмів, у тому числі бактерій і грибів, що викликають місцеві та системні патологічні зміни.

Шкали Ranson (1974), Glasgow і APACHE II (1985) дозволяють ідентифікувати близько 85 % хворих на тяжкий гострий панкреатит, а використання різних маркерів запалення (С-реактивний білок, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, прокальцитонін та ін.), контрастно-підсиленої комп’ютерної томографії (КТ) і системи E. J. Balthazar (1990) – ідентифікувати хворих з некротичним ГП [4].Об'єктивна оцінка тяжкості перебігу ГП включає декілька етапів:перший етап – діагностика захворювання, констатація та визначення ступеня вираженості системних ускладнень;другий етап – аналіз клініко-лабораторних показників, бальна оцінка тяжкості стану хворого й вираженості поліорганних порушень, діагностика етіологічної форми ГП (має значення тільки біліарний ГП);третій етап – діагностика масштабності ураження ПЗ, навколишніх органів та тканин, визначення умов і характеру перебігу патологічного процесу (асептичний чи інфікований некроз ПЗ), прийняття рішення щодо подальшої лікувальної тактики [1].

Крім розмірів некрозу, за ступенем тяжкості перебігу некротичного ГП визначається також наявність панкреатичної інфекції, клінічні прояви якої (лихоманка, лейкоцитоз, тахікардія тощо) характерні і для асептичного некрозу ПЗ. Тому на сьогодні використання черезшкірної тонкоголкової пункції під контролем УЗД чи КТ є «золотим стандартом» для підтвердження діагнозу панкреатичної інфекції (точність 90 %) [4].

Лікування некротичного ГП

На жаль, лікування некротичного гострого панкреатиту є неспецифічним і у більшості випадків застосовується лише підтримуюча терапія. Численні рандомізовані дослідження не довели переваг тих чи інших лікарських препаратів, у тому числі аналогів соматостатину, інгібіторів протеаз, специфічних антитіл цитокінів, для профілактики прогресування некротичного процесу в підшлунковій залозі та навколопанкреатичній клітковині [1, 7]. На сьогодні позитивні результати лікування тяжких форм ГП отримані лише при використанні інгібітора PAF – лексіпафанту [6], але дослідження ще тривають і робити висновки поки що передчасно.

Щодо попередження розвитку чи лікування наявної панкреатичної інфекції, виділяють профілактичні та лікувальні заходи. Безумовно, в першу чергу слід приділяти увагу саме профілактичному підходу, тому що лікування панкреатичної інфекції є досить складним і потребує значних матеріальних та фізичних затрат.Профілактичні заходи включають:– адекватну інтенсивну терапію;– профілактику екзогенного інфікування осередків некрозів шляхом відмови від ранніх оперативних втручань при асептичному некрозі ПЗ;– антибіотикопрофілактику;– селективну деконтамінацію кишечника;– ентеральне харчування через зонд, ендоскопічно заведений за дуодено-єюнальний перехід;– імунокорекцію.

Головну роль у профілактиці панкреатичної інфекції відіграє раціональна антибіотикопрофілактика. З профілактичною метою антибіотики при некротичному ГП застосовуються з 1970 р. Однак за результатами невеликої кількості рандомізованих контрольних досліджень, що були здійснені на той час, зниження рівня летальності й числа ускладнень не було зафіксовано [3, 5]. У 1993 році P. Pederzoli зі співавт. констатував поліпшення результатів лікування хворих на некротичний гострий панкреатит при використанні іміпенему, що проявилося в зниженні частоти розвитку панкреатичної інфекції з 30 % до 12 % [7]. На сьогодні доцільність антибіотикопрофілактики при лікуванні некротичного ГП не викликає сумнівів [1, 4].

Призначаючи антибіотики хворим на некротичний ГП, необхідно враховувати їх здатність до пенетрації у тканину підшлункової залози. Факторами, що впливають на проникність антибіотиків у ПЗ, є:– зв'язування з білками сироватки крові;– здатність до пенетрації через мембрану клітин;– розчинність у ліпідах;– стан тканинного кровотоку;– дія тканинних інактиваторів;– швидкість екскреції.За швидкістю екскреції антибіотики поділяють на три групи. Перша група – препарати, що не досягають мінімальної пригніченої концентрації (МПК) у тканинах підшлункової залози: аміноглікозиди, амінопеніциліни, цефалоспорини І-ІІ покоління. Друга група – антибіотики, що досягають МПК для деяких збудників: мезлоцилін, піперацилін, цефалоспорини ІІІ-IV покоління. Третя група – препарати, що досягають МПК для більшості збудників: карбапенеми, фторхінолони.

Для профілактики транслокації бактерій із просвіту травного каналу й контамінації вогнищ некрозу підшлункової залози у хворих на некротичний ГП використовується селективна деконтамінація кишечника (СДК). Перше повідомлення про застосування СДК було зроблено у 1983 році фахівцями з Гронінгена, Нідерланди (Van Saene, 1983) [1]. З того часу опублікована значна кількість праць, що свідчать як про позитивну, так і негативну роль СДК, у зв'язку з чим її значення залишається суперечливим. Причинами цього вважають:- відсутність переконливих даних, що свідчать про вплив СДК на летальність хворих у критичному стані (тільки за результатами декількох досліджень було констатовано зниження рівня летальності);- існування великої кількості різних способів діагностики пневмоній, як найбільш частого ускладнення у хворих з невідкладними захворюваннями й травмами органів черевної порожнини;- підвищення антимікробної резистентності при парентеральному і місцевому введенні антибіотиків викликає обґрунтовану стурбованість щодо впливу СДК на її розвиток;- відсутність на сьогоднішній день універсального антимікробного препарату для проведення стандартної СДК, що призвело до використання безлічі ліків, включаючи пероральне введення дорогих антибіотиків, призначених для внутрішньовенного використання.

Зважаючи на викладене вище, одним із можливих шляхів запобігання інфекційних ускладнень вважаються заходи, спрямовані не на елімінацію мікрофлори, а на підтримання фізіологічної бар'єрної функції кишечника: боротьба з паралітичною непрохідністю кишечника, підтримка на необхідному рівні спланхнічного кровотоку й імунної системи кишечника. Саме ентеральне харчування через назоєюнальний зонд, встановлений дистальніше дуодено-єюнального переходу ендоскопічним шляхом чи під час операції, здатні коригувати усі зазначені порушення кишкового бар'єра.

Відтоді, як вперше було застосовано повне парентеральне харчування (ППХ) у критичних хворих, ентеральне харчування (ЕХ) відійшло на другий план при корекції станів, що потребують штучної нутритивної підтримки. Однак широке застосування ППХ має чимало недоліків, що можуть мати фатальне значення: посилення ентерогенної транслокації бактерій, розвиток ангіогенної інфекції та імуносупресії, висока вартість тощо [1]. Тому за останні два десятиліття ЕХ знову набуло актуальності, особливо у хворих, що перебувають у критичному стані. Крім досягнення основної мети ЕХ – поліпшення нутритивного статусу, фахівці відзначають значне зниження числа інфекційних ускладнень завдяки підтриманню бар'єрної функції кишечника й поліпшенню місцевого та загального імунітету.Щодо гострого панкреатиту, раніше цей діагноз за тяжкого перебігу захворювання вважався показанням до голодування з подальшим проведенням ППХ. Відтоді, як було доведено, що кишечник є важливим органом у виникненні SIRS та MODS, а також джерелом ендогенного інфікування, з'явилися роботи, які свідчать про позитивний вплив застосування ЕХ у хворих на тяжкий гострий панкреатит. Наш досвід свідчить про доцільність застосування ентерального харчування у хворих на некротичний ГП – воно має нутритивне значення, відіграє імунологічну роль, підтримує бар'єрну функцію травного тракту, послаблює гостро-фазову відповідь [1].Лікувальний підхід до панкреатичної інфекції характеризується практично тими самими складовими, що і профілактичний. Проте головною відмінною його ланкою є обов'язковий хірургічний контроль інфекційного вогнища. З усіх форм панкреатичної інфекції найбільш складним щодо лікування вважається інфікований панкреонекроз.

За наявності панкреатичної інфекції здійснюється оперативна некрозектомія підшлункової залози, яка реалізується різними способами, що забезпечують ретельне видалення всіх інфікованих вогнищ, а також проводяться реоперації при найменших ознаках триваючої інфекції [1, 2]. Проведення широкої інтрапанкреатичної і перипанкреатичної некрозектомії з подальшим дренуванням перипанкреатичного простору дозволяє знизити рівень летальності при розвитку панкреатичної інфекції. Застосування звичайного дренування, що є методом вибору при абсцесі підшлункової залози та інфікованій псевдокісті, при інфікованому панкреонекрозі малоефективне. Черезшкірне дренування під контролем УЗД чи КТ в подібних ситуаціях також не застосовується у зв'язку з корпускулярною структурою некрозу, а також через те, що тонкі дренажі швидко стають непрохідними.

Література

[1] Бойко В. В., Криворучко И. А., Шевченко Р. С. и др. Острый панкреатит. Патофизиология и лечение. – Х.: Торнадо, 2002. – 288 c.

[2] Криворучко І. А. Поліорганна недостатність при гострому панкреатиті та її роль у виборі лікувальної і хірургічної тактики (експериментально-клінічне дослідження)// Дис. … д. м. н. – Харків, 1996. – 375 с.

[3] Craig R. M., Dordal E., Myles І. The use of ampicillin in acute pancreatitis// Ann. Int. Med. – 1975. – Vol. 83. – P. 831.

[4] Frossard J.-L., Hadengue A., Pastor C. M. New Serum Markers for the Detection of Severe Acute Pancreatitis in Humans// Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2001. – Vol. 164, № 1. – Р. 162-170.

[5] Howes R., Zuidema G. D., Cameron J. L. Evaluation of prophylactic antibiotics in acute pancreatitis// J. Surg. Res. – 1975. – Vol. 18. –P. 197.

[6] Johnson C. D., Kingsnorth A. N., Imrie C. W. et al. Double blind, randomised, placebo controlled study of a platelet activating factor antagonist, lexipafant, in the treatment and prevention of organ failure in predicted severe acute pancreatitis// Gut. – 2001. – Vol. 48. – P. 62.