Первинний біліарний цироз (для лікаря загальної практики)

Первинний біліарний цироз (ПБЦ) належить до досить рідких захворювань, поширеність якого становить 5–6 чоловік на 100 000 населення, причому частіше хворіють особи жіночої статі. Пацієнти з ПБЦ спостерігаються та лікуються у гастроентерологів, але вперше звертаються за допомогою до поліклінічних терапевтів, тому знати етіологію, патогенез і клінічні прояви цього захворювання та вміти вірно встановити діагноз та призначити адекватну патогенетичну терапію повинен кожен лікар загальної практики.

Етіологія ПБЦ на сьогодні залишається невідомою. Суттєву роль у розвитку ПБЦ відіграють генетичні чинники, оскільки є відомості про випадки сімейного ураження цим захворюванням. У хворих ПБЦ досить часто визначаються HLA DR2, DR3, DR4 [1].ПБЦ є аутоімунним прогресуючим захворюванням, що дебютує хронічним деструктивним негнійним холангітом. Надалі розвивається тривалий холестаз, а на пізніх стадіях формується цироз печінки [2]. При ПБЦ розвивається екстралобулярний холестаз внаслідок зниження активності ферменту S-аденозилметилсинтетази і порушення продукції S-адеметіоніну. Останнє супроводжується порушенням багатьох біохімічних процесів у гепатоцитах, що призводить до ушкодження епітелію жовчних протоків і порушення їхньої прохідності, у ряді випадків — з порушенням метаболізму жовчних кислот, зі зміною їхнього складу і, в першу чергу, зі збільшенням концентрації літохолевої і дезоксихолевої кислот.

При холестазі надлишкова концентрація компонентів жовчі викликає ряд печінкових і системних уражень. Надлишок жовчних кислот призводить до ушкодження клітинних мембран, у тому числі мітохондріальних, до активації інтрацелюлярних гідролаз і некрозу гепатоцитів. Жовчні кислоти інгібують регенерацію гепатоцитів, активізують фіброгенез, індукують експресію антигенів класу 1 головного комплексу гістосумісності, призводять до розвитку аутоімунних ушкоджень [4].

Позапечінкові прояви токсичного ефекту жовчних кислот зумовлені інкорпорацією останніх у клітинні мембрани, підвищенням концентрації цитозольного кальцію, посиленням процесів перекисного окислення ліпідів із накопиченням у клітинах надлишкової кількості агресивних перекисів. Найбільш поширеними системними проявами, пов’язаними з високою сироватковою концентрацією жовчних кислот, є гемоліз еритроцитів, дегрануляція гладких клітин, порушення функцій лімфоцитів, формування гіперкінетичного типу кровообігу, особливо у хворих на пізніх стадіях захворювання [4].

Акумуляція холестерину в гепатоцитах і сироватці крові призводить до гальмування процесів трансметилірування мембранних фосфоліпідів, зниження активності Nа+-К+-АТФ-ази та інших білків-переносників, інкорпорації холестерину в клітинні мембрани. Крім печінкових, порушуються функції мембран клітин нирок, еритроцитів, тромбоцитів та інших органів, що впливає на розвиток системних уражень при холестазі.

Надлишковий вміст білірубіну в гепатоцитах знижує споживання кисню в мітохондріях, роз’єднує окисне фосфорилювання, що призводить до дегенерації печінкових клітин. Накопичення в гепатоцитах та інших клітинах важких металів, зокрема міді, посилює і підтримує на високому рівні пероксидацію ліпідів, що зумовлює цитотоксичний ефект.

Порушення виведення з жовчю цитокінів, особливо чинника некрозу пухлини й інтерлейкіну-1, зумовлює зміни жирового обміну з розвитком гіпертригліцеридемії та зниження активності ліпопротеїнової ліпази. Відбувається також зменшення синтезу простагландинів, підвищення вмісту в клітинах вільних радикалів.

Клінічна картина ПБЦ у дебюті захворювання характеризується наявністю сверблячки шкірних покривів. Спочатку вона має тимчасовий характер, потім по мірі прогресування патологічного процесу в печінці стає постійною, болісною, посилюється після прийому теплої ванни й уночі. Іноді сверблячка передує жовтусі, іноді вона з’являється одночасно з нею. Причиною шкірної сверблячки вважають появу і накопичення в крові жовчних кислот і подразнення ними шкірних нервових закінчень. Причиною шкірної сверблячки також можуть бути особливі речовини пруритогени, що синтезуються в печінці. На цій стадії спостерігається потовщення й загрубіння шкіри, підкресленість шкірного малюнка. Внаслідок відкладення меланіну шкіра набуває темно-коричневого кольору. На початку пігментація з’являється в області лопаток, потім в області розгинальної поверхні суглобів та на інших ділянках тіла [3, 6].Внаслідок відкладення холестерину на шкірі пацієнтів з ПБЦ спостерігаються ксантелазми. На ранніх стадіях ПБЦ виявляється помірна гепатоспленомегалія, ознаки гіперспленізму відсутні. Позапечінкові прояви в початковому періоді ПБЦ, як правило, відсутні, але з прогресуванням патологічного процесу відзначається наростання клінічної симптоматики. Так, хворі відмічають різку загальну слабкість, зниження маси тіла, відсутність апетиту, підвищення температури тіла до субфебрильних цифр. Пігментована шкіра різко потовщується, стає грубою, з’являється щільний набряк, візуалізуються чисельні розчіси внаслідок наростаючої болісної шкірної сверблячки. Досить часто мають місце висипання на шкірних покривах у вигляді папульозної або везикульозної висипки. На цій стадії ПБЦ спостерігається виражена гепатоспленомегалія [6].

У переважної більшості пацієнтів на стадії розгорнутої клінічної картини з’являється синдром портальної гіпертензії. Нерідко визначається асцит, варикозно розширені вени стравоходу, іноді з кровотечею. Можливий розвиток печінкової енцефалопатії, яка досить часто закінчується печінковою комою. Найбільш поширеними причинами смерті хворих на ПБЦ є печінкова кома, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу [5, 6].

У крові хворих на ПБЦ вже на ранніх стадіях захворювання виявляються антимітохондріальні антитіла, титр яких перебуває у прямій кореляційній залежності від ступеня активності патологічного процесу, від стадії захворювання, глибини гістологічних порушень у печінковій тканині. У клінічному аналізі крові при ПБЦ спостерігається анемія, прискорення ШОЕ, на пізніх стадіях захворювання можливі лейкоцитоз, панцитопенія. З біохімічних показників вже на ранніх стадіях захворювання підвищуються рівні білірубіна за рахунок кон’югованих фракцій, лужної фосфатази, гама-глютамілтранспептидази, жовчних кислот, холестерину. Спостерігається активація амінотрансфераз (аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази), підвищується рівень гамма- і бета-глобулінів, знижується рівень альбумінів [1, 3, 6].

В імунологічному статусі пацієнтів ПБЦ спостерігається зниження загальної кількості Т-лімфоцитів, активованих Т-лімфоцитів, а також Т-лімфоцитів-супресорів. Підвищується рівень імунних комплексів, що циркулюють, вміст IgA і Ig.

Лікування ПБЦ з урахуванням неясної етіології проводиться патогенетичне і симптоматичне. З препаратів, що впливають на визначені ланки патогенезу холестазу, на сьогодні використовують два: гептрал (S-адеметіонін) і урсодезоксихолева кислота (УДХК).S-адеметіонін — біологно активна речовина, присутня в усіх тканинах організму, але з найвищою концентрацією — в печінці. Він бере участь у двох важливих біохімічних процесах у кожній клітині організму: трансметилюванні та транссульфорилюванні. В результаті лікування гептралом нормалізується проникність клітинних мембран, підвищується активність Nа+-К+-АТФ-ази, збільшується енергетичний потенціал клітини і, таким чином, поліпшується захоплення компонентів жовчі з крові, їхній внутрішньоклітинний транспорт і виділення в канальці. У клітинах збільшується синтез і утримання тіолів (глутатіону, таурину, сульфатів), що виявляють захисну дію від цитотоксичного ефекту вільних радикалів, жовчних кислот та інших токсичних компонентів, що надходять або утворюються в гепатоциті, у тому числі пруритогенів — біологічних субстанціях, відповідальних за появу шкірної сверблячки [7].

Гептрал призначається спочатку парентерально по 5–10 мл (400–800 мг) внутрішньовенно або внутрішньом’язово протягом 10–14 днів, а потім по 400–800 мг 2 рази/добу. Тривалість курсу лікування становить в середньому 2 місяці. Препарат не варто призначати при азотемії, у перші 6 місяців вагітності. У зв’язку з тим, що гептрал має антидепресивний і тонізуючий ефект, його не варто приймати перед сном.

Урсодезоксихолева кислота як третинна гідрофільна нетоксична жовчна кислота стимулює екзоцитоз з гепатоцитів токсичних гідрофобних жовчних кислот (холевої, дезоксихолевої, літохолевої), інгібує всмоктування жовчних кислот у кишківнику, індукує холерез, призводячи до збільшення пасажу жовчі і стимуляції виведення токсичних жовчних кислот через кишківник. Крім того, УДХК здатна вбудовуватися у фосфоліпідний бішар клітинної мембрани, стабілізуючи її структуру і захищаючи гепатоцит від ушкоджуючого впливу. УДХК інгібує синтез холестерину в печінці і його всмоктування в кишківнику, зменшує літогенність жовчі, сприяє розчиненню холестеринових конкрементів, а також характерний жовчогінний ефект внаслідок т. зв. холегепатичного шунта УДХК (повернення з канальців до базолатеральної поверхні гепатоцита через перибіліарні сплетіння). Важливою властивістю УДХК є здатність впливати на імунологічні процеси, що проявляються зниженням концентрації токсичних Т-лімфоцитів, експресією дипептидил-пептидази-IV, зменшенням підвищеного утримання еозинофілів і утворенням інтерлейкіну-2. Зазначені механізми дії УДХК послужили патогенетичним обґрунтуванням застосування її в терапії ПБЦ [5, 7, 8].Численні багатоцентрові дослідження свідчать, що застосування в терапії ПБЦ УДХК призводить до зменшення клінічних проявів захворювання, покращує лабораторні показники і гістологічну картину печінки. Особливо ефективним є застосування УДХК при лікуванні хворих в прециротичних стадіях захворювання. При цьому уповільнюється прогресування хвороби, попереджується розвиток ускладнень, поліпшується якість життя хворих. Препарати УДХК призначаються в дозі по 15 мг/кг маси тіла хворого, що в середньому становить 2–3 капсули на добу протягом тривалого часу [7, 9, 10].

Симптоматичне лікування при холестазі спрямоване на купування сверблячки. З цією метою використовують ряд препаратів з недостатньо встановленим механізмом дії і нестабільним ефектом: фенобарбітал 50–150 мг/добу. Цей препарат є індуктором ферментів мікросомального окислення в гепатоцитах, в результаті чого, можливо, зменшується утримання пруритогенів у системному кровообігу. Тривалість лікування індивідуальна і становить в середньому 1–2 тижні. Дані препарати можна поєднувати з гептралом і УДХК. У деяких випадках ефективним може бути застосування блокаторів Н1-рецепторів гістаміну (тавегіл, піпольфен), що пов’язано з їх седативним ефектом.

На сьогодні є дані про ефективність препарату метотрексат у лікуванні ПБЦ, особливо в прециротичній стадії. Препарат у дозі 15 мг/тижд. зумовлює швидке покращення клінічної картини, зменшення свербіння шкірних покровів, поліпшення функціональної здатності печінки з регресією морфологічної картини в печінковій тканині. Метотрексат має протизапальну та імунодепресивну дії [10].

Існують дані про успішне застосування в терапії ПБЦ азатіоприну. Препарат покращує клінічні та біохімічні показники, проте має досить велику кількість побічних ефектів. Так, тривале застосування азатіоприну призводить до гепатотоксичного впливу, панцитопенії.

Препарат колхіцин справляє протизапальну і протифіброзну дію, має імунодепресивний ефект, призначається в дозі 1–1,2 мг/добу протягом 1,5–2 років.

За відсутності ефекту від застосування інших препаратів у хворих на ПБЦ, доцільним є призначення Циклоспорину-А, що пригнічує клітинний імунітет. Рекомендована доза препарату — 3–5 мг/кг маси тіла хворого. Лікування проводиться довгостроково, протягом декількох місяців.

Призначення глюкокортикоїдів у хворих з ПБЦ багато дослідників вважають недоцільним, оскільки вони не купують основні клінічні симптоми, не зупиняють прогресування патологічного процесу, не збільшують тривалість життя пацієнтів. Проте у деяких пацієнтів відзначається зменшення свербіння шкірних покровів при призначенні преднізолону в дозі 10–15 мг короткими курсами. Максимальна добова доза преднізолону становить 25–30 мг/добу; при зниженні рівня білірубіну, холестерину, гама-глютамілтранспептидази і лужної фосфатази до нормальних показників дозу знижують до 5–10 мг/добу. Лікування тривале, протягом 3–4 місяців.

Основним радикальним засобом лікування ПБЦ є трансплантація печінки. Показаннями до оперативного втручання є неефективне консервативне лікування, печінкова недостатність, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу.

Література

[1]. Буеверов А. О. Патогенез аутоиммунных заболеваний печени// Рос. журнал гастроэн-терол., гепатол., колопроктол. – 2001 – № 4.

[2]. Бюрроуз Э. Первичный билиарный цирроз// Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2001. – № 4.

[3]. Галимова С. Ф и др. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени// Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2001. – № 4.

[4]. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. – М., 2001.

[5]. Маннс М. Диагностика и лечение аутоиммунных заболеваний печени// Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2001. – № 4.

[6]. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов. Практ. руководство: в 4-х т. – Т. 1. – М.: Медицинская литература, 1999.