Первинні імунодефіцити у дітей: діагностика та лікування

Імунодефіцити за своїм походженням можуть бути первинними (вродженими) та вторинними (набутими). Залежно від типу дефекту в імунній системі, вони поділяються на такі основні групи: дефіцит антитіл, клітинний імунодефіцит, комбінований імунодефіцит клітин та антитіл, дефіцит фагоцитозу, дефіцит комплементу. В Міжнародній класифікації хвороб та причин смерті (МКХ 10) клітинні імунодефіцити входять до комбінованих імунодефіцитів, тому що дефіцит клітин-регуляторів імунної системи призводить до розладів в інших ланках імунітету. На сьогодні відомо понад 100 нозологічних форм первинних імунодефіцитів, що мають особливості клінічних проявів та специфічні лабораторні ознаки. Частота основних груп імунодефіцитів представлена на рисунку 1 [8].

Частота первинних імунодефіцитів в Україні

Офіційна статистика імунодефіцитів в Україні не ведеться. За звітами головних обласних дитячих клінічних імунологів, у 2003 році під їх спостереженням перебувало 630 дітей з первинними імунодефіцитами (переважна більшість — з дефіцитом антитіл). За даними США (2002 р.), лише селективний імунодефіцит IgA зустрічається з частотою 1:700 населення, в Європі — 1:250. Виходячи з чисельності населення України, кількість пацієнтів з цим видом імунодефіциту в нашій країні становить не менше 20 000 осіб. Другий за частотою — загальний варіабельний імунодефіцит. За даними різних авторів, він зустрічається 1:50 000–1:100 000 і навіть 1:10 000. В Україні кількість цього імунодефіциту може сягати 1000 випадків. Тобто, в Україні існує багато ще не виявлених імунодефіцитів. Це пов’язане з тим, що лікарі першого контакту з пацієнтом — педіатри, сімейні лікарі, а також фахівці різних спеціальностей — мають низьку настороженість щодо первинних імунодефіцитів. Адже тривалий час вважалося, що, так як вторинні імунодефіцити зустрічаються частіше, ніж первинні, то останні можна не зустріти протягом всієї практичної діяльності.

Про низьку настороженість лікарів до первинних імунодефіцитів свідчить і пізнє їх виявлення, головним чином у 8–10 років. Діти помирають до встановлення діагнозу імунодефіциту, у них формуються незворотні морфологічні зміни в органах. Часто таким дітям виконуються недоцільні оперативні втручання (найчастіше видалення частки легень). На жаль, прикладів відсутності настороженості педіатрів щодо первинних імунодефіцитів можна навести багато. Наприклад, нами активно був виявлений пацієнт з хворобою Брутона, який практично постійно протягом 10 років свого життя лікувався в стаціонарі клінічної лікарні. Хлопчику було встановлено діагноз “імунодефіцитний стан” без його уточнення, періодично призначалися так звані імуномодулюючі препарати і лише при різкому погіршенні здоров’я — плазма. На момент встановлення діагнозу імунодефіциту у дитини вже було проведено лобектомію легенів. Хлопчик відставав у фізичному розвитку, у нього прогресували бронхоектази в легенях, розвинувся ентеровірусний деструктивний хронічний енцефаліт, від якого дитина померла.Нещодавно до дитячого імунологічного центру, який працює при МДКЛ № 1 та нашій кафедрі, звернулися батьки, які завдяки засобам масової інформації узнали про первинні імунодефіцити у дітей. Їх дитина протягом кількох років лікувалася в отоларингологів з приводу хронічного синуїту, але без явного ефекту. На жаль, лікарі в таких ситуаціях не завжди згадують про можливість імунодефіциту і не направляють дітей на консультацію до дитячого імунолога, який є не тільки у всіх обласних центрах, але й у багатьох районних центрах нашої країни. При обстеженні дитини виявлено дефіцит всіх основних класів імуноглобулінів за відсутності В-клітин, було встановлено діагноз первинного імунодефіциту антитіл, а саме — спадкової гіпогамаглобулінемії (хвороба Брутона), і призначена замісна імунотерапія. Інший випадок: до нашої клініки пульмонологами були направлені 2 брати після оперативного втручання на легенях — лобектомії. У дітей виявлено типовий для первинних імунодефіцитів анамнез. Як відомо, педіатри при хронічних процесах у легенях у дітей вже націлені на необхідність обстеження у пульмонолога і не завжди згадують в таких випадках про можливість імунодефіциту, не направляють пацієнтів на консультацію до дитячого клінічного імунолога. Так, до нашої клініки було направлено хлопчика 13 років з Інституту ортопедії АМН України, де йому перед операцією синовектомії, яка була призначена у зв’язку з перенесеним ювенільним ревматоїдним артритом, було зроблено імунологічне обстеження і визначено зниження імуноглобулінів. Хлопчик практично жив у лікарні за місцем проживання; йому вже було проведена операція — резекція нижньої частки легень. У нашій клініці було встановлено діагноз імунодефіциту (хвороба Брутона), розпочато замісну терапію внутрішньовенним імуноглобуліном, але у дитини розвинулася деструктивна пневмонія, яка закінчилася летально, незважаючи на масивну антибактеріальну терапію. Бувають випадки, коли діагноз первинного імунодефіциту встановлюється досить рано, але не уточнюється його природа і не призначається необхідна терапія. Так, до нас окулістом були направлені два брати після операції видалення катаракти, з діагнозом вродженого імунодефіциту. Діти мали статус інвалідів з дитинства. При обстеженні в нашій клініці було діагностовано гіперімуноглобулін М–синдром, при якому спостерігається виражена гіпогамаглобулінемія, яка потребує постійної замісної терапії імуноглобулінами, що покращує якість життя дитини. Однак цим дітям така терапія не проводилася, що призвело до формування бронхоектазів і прогресування аутоімунних процесів.

Для дітей з первинними імунодефіцитами характерні рецидивуючі інфекції в різних органах, особливо в респіраторній системі. У таких дітей значно частіше, ніж у загальній популяції, виникають аутоімунні захворювання та малігнізація. Наприклад, ризик раку шлунка в 47 разів, а лімфоми — в 30 разів вищий при загальному варіабельному імунодефіциті, ніж у загальній популяції. Діти з Х-зчепленим тяжким комбінованим імунодефіцитом без трансплантації кісткового мозку помирають до дворічного віку. Діти з Х–зчепленою агамаглобулінемією (хвороба Брутона) без замісної терапії імуноглобулінами не живуть більше 13–15 років. Співвідношення хлопчиків до дівчаток з первинними імунодефіцитами становить 5:1. Тільки у хлопчиків виникають Х-зчеплена гіпогамаглобулінемія (хвороба Брутона), Х-зчеплений гіперімуноглобулін М–синдром, Х-зчеплений тяжкий комбінований імунодефіцит та синдром Віскот-Олдріча.

Табл. 1 Чутливість організму до різних інфекційних збудників, залежно від типу імунодефіциту

Клінічна картина та перебіг первинних імунодефіцитів Найчастіше перші прояви хвороби з’являються у другій половині першого року життя (в 7–9 місяців), коли з циркуляції у дитини зникають материнські IgG антитіла. Первинні імунодефіцити Т-клітин можуть проявлятися через 3–4 місяці після народження. Як виняток, початок клінічних проявів первинного імунодефіциту може спостерігатися навіть у дорослому віці. Наприклад, загальний варіабельний імунодефіцит іноді вперше проявляється після 20 років (третя декада життя).

Основним і, як правило, обов’язковим клінічним проявом імунодефіциту є інфекційний синдром. Чутливість до різних інфекційних збудників, залежно від типу імунодефіциту, наведена в таблиці 1 [4].

Для більшості ІД характерні інфекції, що спричиняються піогенними збудниками. Комбіновані (Т-клітинні) ІД асоціюються з інфекціями, що викликаються грибами, найпростішими, а також внутрішньоклітинними мікроорганізмами, такими, як віруси та мікобактерії. Більшість збудників інфекцій при ІД належать до умовно патогенних. Тому такі інфекції називають опортуністичними. Необхідно зауважити, що в переліку вірусів, які пов’язуються з ІД, немає респіраторних вірусів. Часті респіраторні вірусні інфекції, як правило, не є проявом ІД.Інфекційні процеси можуть проходити в різних органах та системах. Найбільш поширеними є синопульмональні інфекції: верхніх дихальних шляхів (отити, синусити); нижніх дихальних шляхів (бронхіти, пневмонії). Характерними є шкірні інфекції (піодермії), менінгіти, бактеріємія, абсцеси, кон’юнктивіти, остеомієліти. Нерідко проявом первинних імунодефіцитів є діарея, часто з синдромом мальабсорбції. Типовими збудниками діареї при первинних імунодефіцитах є лямблії та ротавіруси. Часто проявом первинних імунодефіцитів антитіл є артрити. Їх спричиняють мікоплазми (стерильні артрити), рідше — піогенні бактерії (гнійні артрити) і дуже рідко вони бувають проявом ювенільного ревматоїдного артриту. Рецидивуючі та персистуючі грибкові ураження слизових оболонок та шкіри характерні для Т-клітинного імунодефіциту. Оральні та ректальні язви часто зустрічаються при нейтропенії і можуть виникати при селективному імунодефіциті IgA. При імунодефіциті IgA також дуже часто виникають реакції на введення препаратів крові. Розвиток вакцин-асоційованого поліомієліту може спостерігатися за всіх видів імунодефіциту в результаті введення живої оральної вакцини. При комбінованих імунодефіцитах нерідко виникає генералізована БЦЖ інфекція. Інфекції, незважаючи на загальноприйняте лікування, рецидивують, набувають персистуючого, хронічного характеру. При хронічному перебігу пневмоній поступово формуються бронхоектази, пневмофіброз, легеневе серце (cor pulmonale), тобто незворотні зміни, що призводять до летального кінця. Рецидивуючі отити поступово перетворюються на персистуючі та можуть бути причиною глухоти. Ми спостерігали двох хлопчиків-близнюків, яким діагноз хвороби Брутона було встановлено досить рано, але, на жаль, вже після сформованої туговухості; діти залишилися глухонімими. Ентеровірусний енцефаліт, що досить часто виникає при первинних імунодефіцитах антитіл, має хронічний перебіг з розвитком розладів особистості та деструкції, яка призводить до загибелі дитини. Діти з первинними імунодефіцитами за наявності інфекції погано відповідають на звичайну терапію, часто потребують призначення повторних курсів антибіотиків та введення їх внутрішньовенно. Діти з первинними імунодефіцитами відстають у рості і вазі, однак нормальний зріст і вага не виключають наявність імунодефіциту. Часто хворі діти апатичні, малоактивні. Дитячі клінічні імунологи зазначають, що дитина, яка на прийомі у лікаря оббігає весь кабінет, малоймовірно може бути кандидатом на імунодефіцит. У дітей з первинними імунодефіцитами частіше відсутні лімфовузли, мигдалики та аденоїди, хоча за деяких імунодефіцитів спостерігається виражена лімфаденопатія (наприклад, при гіперімуноглобулін М–синдромі).

Показання для направлення дітей на консультацію до дитячого клінічного імунолога

І. Рецидивуючі бактеріальні інфекції:

- два чи більше гнійні отити або синусити (гайморит, фронтити, етмоїдит) протягом одного року;

- дві чи більше пневмонії протягом одного року, хронічний ендобронхіт, бронхоектази, пневмонія, що не піддається антибактеріальній терапії, дихальна недостатність без хрипів (інтерстиціальна пневмонія);

- рецидивуючі піодермії та абсцеси;

- дві чи більше тяжкі інфекції (менінгіт, остеомієліт, абсцеси внутрішніх органів, флегмона або сепсис);

- хронічна інфекція сечовивідних шляхів без аномалій розвитку сечової системи;

- хронічний рецидивуючий стоматит;

- тяжкі інфекції, викликані незвичайними мікроорганізмами (умовно патогенними бактеріями, пневмоцистами тощо);

- низький ефект від повторних курсів антибактеріальної терапії.

ІІ. Персистуюча молочниця ротової порожнини у дитини віком старше 6 місяців, генералізований кандидоз.

ІІІ. Хронічна діарея та синдром мальабсорбції.

IV. Часті рецидиви герпетичної інфекції на шкірі, слизових оболонках, афтозний стоматит з тривалим перебігом, тяжкий перебіг вітряної віспи, інші опортуністичні інфекції (імунодефіцит-асоційовані).

V. Наявність первинного імунодефіциту в сім’ї.

VI. Побічні реакції на вакцинацію, вакцин-асоційований поліомієліт.

VII. Рецидивуючі вірусні респіраторні інфекції верхніх дихальних шляхів: A 8 чи більше епізодів протягом одного року; A тяжкі та/або тривалі інфекції респіраторного тракту.

VIII. Стани, поєднані з інфекційним синдромом:- порушення росту та ваги;

- відсутність лімфоїдної тканини (лімфатичних вузлів, мигдаликів) або її гіпертрофія;

- поєднання атаксії з блефаритом та телеангіектазіями, альбінізм, фотофобія;

- висипка, алопеції, екземи, бородавки (по всьому тілу та багато);

- гіпоплазія хрящів, волосся, низькорослість;

- гарячка нез’ясованого генезу.

IX. Гематологічні зміни (не менше, ніж у двох повторних аналізах):

- нейтропенія (< 1000 клітин в 1 мкл);

- лімфопенія (< 1500 клітин в 1 мкл);- еозинофілія (> 10 %);

- сума кількості IgG, IgA та IgM < 6 г/л;

- IgG < 4 г/л;

- CD4 < 0,5 x 109/л;

- НСТ = 0.Клінічний імунолог, виходячи з клінічних проявів у дитини, вирішує, які методи імунологічного обстеження допоможуть верифікувати та уточнити діагноз імунодефіциту. Наприклад, при підозрі на дефіцит антитіл обов’язково проводиться визначення імуноглобулінів та основних субпопуляцій лімфоцитів за допомогою моноклональних антитіл, бажано на проточному цитометрі. При підозрі на комбінований імунодефіцит лише кількісне визначення субпопуляцій лімфоцитів буває недостатнім і необхідно проводити функціональні тести. Клінічний імунолог вирішує, з якими антигенами чи мітогенами проводити реакцію бластної трансформації лімфоцитів з метою уточнення нозологічної форми імунодефіциту. Наприклад, встановити діагноз такого імунодефіциту, як шкірно-слизовий кандидоз, нам вдалося завдяки дослідженню відповіді Т-клітин пацієнтів на кандидозний антиген. Лише знання клінічних проявів окремих імунодефіцитів дозволяє провести цілеспрямоване імунологічне обстеження і поставити діагноз імунодефіциту. Так, в нашій практиці вдалося верифікувати досить рідкісний імунодефіцит молекул адгезії лейкоцитів. У дитини з рецидивуючими некротичними ураженнями шкіри і персистуючим лейкоцитозом (17–24 х 109/л) було визначено відсутність молекул адгезії CD 11b, CD 18 на лімфоцитах та гранулоцитах. При цьому всі загальноприйняті імунологічні показники, що входять до так званої “імунограми”, були в межах норми.

Лікування (загальні принципи)

При імунодефіциті антитіл, що є найбільш поширеним видом первинного імунодефіциту, основним методом лікування є замісна терапія внутрішньовенним імуноглобуліном, яка у світі проводиться з початку 1980-х років. В Україні в нашій клініці вперше було розпочато проведення постійної замісної терапії внутрішньовенним імуноглобуліном у 1997 році хлопчику 10 років з хворобою Брутона. Дитина, як казали батьки, “просто ожила на очах”. До цієї терапії хлопчик практично постійно лікувався в стаціонарах області і Києва з приводу рецидивуючих синопульмональних інфекцій. У зв’язку з перенесеним кандидозом стравоходу, розвинувся стеноз стравоходу, що потребував бужировання. Через ураження суглобів і загальної слабкості хлопчик мало рухався. Вже після перших введень імуноглобуліну хлопчик міг кататися на велосипеді. Потреба в лікуванні в стаціонарі виникала не більше одного разу на рік. На сьогодні (2005 рік) дитина вже більше семи років отримує замісну терапію імуноглобулінами. Бронхоектази в легенях не сформувалися.

Імуноглобуліни призначаються таким дітям протягом всього життя, як інсулін при діабеті. Вводиться імуноглобулін один раз кожні 3–4 тижні. Препарати імуноглобуліну для внутрішньовенного введення переносяться дітьми, в основному, добре. В нашій практиці лише у двох дітей проведення цієї терапії було неможливим через розвиток анафілактичного шоку, що виникає у разі повного дефіциту IgA внаслідок вироблення антитіл до IgA. Недоліком внутрішньовенного імуноглобуліну є висока вартість, тому, на жаль, не всі діти мають можливість отримувати його регулярно. Останнім часом з’явилися вітчизняні препарати імуноглобулінів для внутрішньовенного введення. Ми вже маємо певний досвід застосування внутрішньовенного імуноглобуліну для замісної терапії первинних імунодефіцитів антитіл, який свідчить, що препарати українського виробництва за ефективністю та переносимістю суттєво не відрізняються від закордонних аналогів. Однак і вітчизняні препарати є досить дорогими, не всі районні й міські адміністрації можуть виділити кошти з місцевих бюджетів на їх регулярну закупівлю. Ми сподіваємося, що питання про централізовану закупівлю з Держбюджету внутрішньовенних імуноглобулінів для всіх дітей, яким життєво необхідна постійна замісна терапія, буде найближчим часом розглянуте і прийняте до виконання.Альтернативою проведенню замісної терапії внутрішньовенним імуноглобуліном є використання імуноглобуліну здорової людини для внутрішньом’язового введення. Дозування цього препарату — 10 мл/кг маси тіла, часто його доводиться вводити одноразово до 20 мл (по 5 мл в чотири ділянки тіла). Це є незвичним навіть для деяких лікарів, і вони починають корегувати дозу, яку призначив дитячий імунолог, що є неприпустимим. Внутрішньом’язовий імуноглобулін дозволяє частково контролювати інфекції верхніх і нижніх відділів респіраторного тракту і поліпшувати якість життя дітей з первинними імунодефіцитами. Проте, як зазначають закордонні дослідники, при використанні внутрішньом’язового імуноглобуліну для замісної терапії пацієнти помирають до 25 років. Другим альтернативним методом замісної терапії є використання плазми, краще від близьких родичів. Недоліком цього методу є ризик інфікування вірусами гепатитів В або С. Введення імуноглобуліну підшкірно — третій альтернативний метод, який досить успішно застосовується в деяких країнах. При комбінованих імунодефіцитах з гіпогамаглобулінемією замісна терапія імуноглобулінами може мати підтримуючий характер. Основним методом лікування цих імунодефіцитів є трансплантація стовбурових клітин (кісткового мозку, периферичної крові, пуповинної крові), спрямована на усунення дефекту в імунній системі. В Україні трансплантація кісткового мозку лише налагоджується, проведено декілька аутотрансплантацій у онкогематологічних пацієнтів. Для лікування імунологічних хворих ця методика трансплантації не застосовується. Важливим елементом лікування первинних імунодефіцитів є призначення антибактеріальних та противірусних препаратів, що рятують життя у випадках інфекційних епізодів у таких дітей. Завдяки антибіотикам з’явилася можливість спостерігати і діагностувати первинні імунодефіцити. У 1952 році, коли почалося широке використання антибактеріальних препаратів, вперше було діагностовано вроджену агамаглобулінемію у хлопчика 10 років в США, яка отримала назву хвороби Брутона за прізвищем лікаря, який вперше її описав. За деяких первинних імунодефіцитів антибактеріальна терапія є єдиним методом лікування (наприклад, при дефектах фагоцитозу). Постійна профілактика антибіотиками або триметоприм/сульфаметаксозолом призначається також у випадках слабкого ефекту від замісної терапії імуноглобулінами. Це дозволяє загальмувати прогресування інфекційного синдрому і зберегти життя дитині. В наших дослідженнях не було зафіксовано побічних ефектів від постійної антибіотикотерапії в профілактичних дозах.

Групою авторів під керівництвом головного дитячого імунолога МОЗ України були розроблені принципи діагностики та лікування окремих нозологічних форм первинних імунодефіцитів у дітей, затверджені Наказом МОЗ України від 09.07.2004 р. № 355 “Про затвердження Протоколів діагностики та лікування дітей за спеціальністю “Дитяча імунологія”. Ці протоколи були опубліковані в журналі “Український медичний часопис” (2004. – № 5/43. – С. 132–138). Отже, рання діагностика та своєчасне лікування первинних імунодефіцитів — це ще не повністю використаний резерв зниження дитячої захворюваності, інвалідності та смертності.

Література

[1]Чернишова Л. І., Самарін Д. В. Первинні комбіновані імунодефіцити у дітей (діагностика і тактика ведення). Навчальний посібник. – К., 2004.

[2]Berger R. E., Kliegman R. M., Jenson H. B. Primary B-Cell diseases. In: Nelsons Textbook of Pediatrics. 16th ed. – 2000. – Р. 596–606.

[3]Eijkhout H. W., van der Meer J. W., Kallenberg C. G. et al. The effect of two different dosages of intravenous immunoglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia// Ann. Intern. Med. – 2001. – V. 135. – Р. 165–174.

[4]Peakman M., Vergani D. Basic and Clinical Immunology. – Churchill Livingstone, 1997.

[5]Quartier P., Debre M., De Blik J. et al. Early and prolonged intravenous immunoglobulin replacement therapy in childhood agammaglobulinemia: a retrospective survey of 31 patients// J. Pediatr. – 1999 May. – V. 134 (5). – Р. 589–596 (Medline).

[6]Sneller M. C. Common variable immunodeficiency// Am. J. Med. Sci. – 2001 Jan. – V. 321 (1). – Р. 42–48 (Medline).

[7]Stiehm E. R. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies// Pediatr. Infect. Dis. J. – 1997 Jul. – V. 16 (7). – Р. 696–707 (Medline).

[8]Stiehm E. R. Immunologic disorders in infants and children. 4th ed. W. B. Saunders Company, 1996.