Переваги селективних інгібіторів ЦОГ-2 у терапії ревматичних захворювань

Селективні інгібітори ЦОГ-2 є основним класом лікарських засобів, що використовуються у терапії ревматичних захворювань. За протизапальною і аналгезуючою активністю вони не поступаються як традиційним протизапальним засобам, так і специфічним (високоселективним) інгібіторам ЦОГ-2, переважаючи їх за ступенем безпечності використання та найменшим числом побічних ефектів. Селективні інгібітори ЦОГ-2 від національних фармацевтичних виробників є ефективними і доступними засобами для терапії ревматичних захворювань широкого загалу.

У всьому світі захворюваність населення на ревматичні хвороби невпинно зростає, що зумовлено, з одного боку, постарінням населення, а з іншого — несприятливим впливом техногенних факторів. За даними російських авторів, до 20-го року життя кожен другий житель Росії має те чи інше ревматичне захворювання, а до 65 років цей показник сягає 100% [11]. В Україні лише на остеоартроз хворіє 3,5 млн. (2,2%) населення, на ревматоїдний артрит — 170 тис. (0,4%) людей [14]. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) з успіхом використовуються в терапії хворих на більшість ревматичних захворювань. Насамперед це зумовлено їх клінічною ефективністю, безпосереднім впливом на прояви основного патологічного процесу (біль, набряк, лихоманка), швидкою появою клінічного ефекту, відсутністю зниження ефективності при довготривалому прийомі та формування феномена залежності. І що не менш важливо — НПЗП крім власне протизапальної і аналгезуючої дії сприяють гальмуванню патологічного процесу, зменшуючи тканинну деструкцію суглобового хряща внаслідок пригнічення клітинної проліферації. Найбільшою проблемою довготривалого, а іноді навіть короткочасного прийому НПЗП є розвиток гастропатій, які значно погіршують якість життя пацієнтів, змушують відмовлятися від подальшого прийому препаратів. Інколи гастропатії можуть становити реальну загрозу життю пацієнтів із ревматичними захворюваннями. У пацієнтів із ревматичними захворюваннями, що систематично приймають НПЗП, частота ерозивно-виразкових змін практично дорівнює частоті подібної патології у пацієнтів гастроентерологічного профілю. Численні ерозії та виразки слизової оболонки травного каналу з високим ризиком розвитку тяжких ускладнень відзначаються у 22,2% випадків [6].Отже, при призначенні НПЗП слід враховувати можливі фактори ризику, які поділяють на неконтрольовані та контрольовані [25].До неконтрольованих (незалежних від дій лікаря і пацієнта) факторів ризику НПЗП-гастропатій належать:

- вік і стать пацієнта;

- характер і тяжкість основного захворювання;

- наявність в анамнезі виразкової хвороби;

- наявність супутніх захворювань.

До контрольованих (тих, що можуть бути змінені пацієнтом і лікарем) факторів ризику відносять:

- дозу препарату;

- тривалість лікування;

- зв’язок вживання НПЗП із прийомом їжі;

- форму препарату і спосіб введення;

- одночасний прийом інших препаратів;

- клас препарату;

- наявність хелікобактерної інфекції.

За винятком хелікобактерної інфекції, контроль ефективності зводиться до призначення, ефективних і безпечних лікарських засобів. До відкриття ролі циклооксигенази (ЦОГ) у розвитку ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони вважали, що причиною цих уражень є пряма подразнююча дія, тому шляхами зменшення пошкоджуючого впливу були визначені:

- зменшення дози препарату;

- використання вдосконалених лікарських форм (препаратів із захисною оболонкою, в капсулах, швидкорозчинних форм);

- зміна шляху введення препарату (з перорального на парентеральний або ректальний);

- заміна одного протизапального препарату іншим.Застосування високих доз НПЗП зазвичай асоціюється з підвищеним ризиком розвитку НПЗП-гастропатій. Однак, як з’ясувалося, при використанні НПЗП у дозах вище і нижче від середньотерапевтичних частота розвитку ерозій і виразок статистично не відрізнялася, що дає підстави вважати: ульцерогенність НПЗП залишається на приблизно однаковому рівні в достатньо широкому діапазоні їх доз. Ризик виникнення НПЗП-гастропатій часто також пов’язують із формою лікарського засобу та шляхом його введення. Вважали, що вдосконалення лікарської форми (наприклад, створення швидкорозчинних форм ацетилсаліцилової кислоти (АСК), АСК з ентеральним покриттям) або ж зміна шляху введення препарату сприятиме зниженню частоти гастроінтестинальних ускладнень. Однак з’ясувалося, що достатньо високий ризик розвитку НПЗП-гастропатій зберігається як при застосуванні швидкорозчинних форм АСК і АСК з ентеральним покриттям, так і при парентеральному введенні НПЗП [24]. Ураження травного каналу відзначаються у 10–40% хворих, вони можуть виникнути при будь-якому шляху введення препаратів [15].При парентеральному введенні можуть виникати місцеві ускладнення у вигляді гематом, індурації або підшкірних вузликів. Застосування НПЗП у вигляді мазей іноді призводить до місцевої еритеми, екземи або набряку [2].Ураження кишечника при ректальному прийомі НПЗП можуть проявлятися у вигляді неспецифічного коліту (диклофенак, напроксен, мефенамова кислота), виразкового коліту (АСК, ібупрофен, напроксен, фенілбутазон, індометацин), термінального ілеїту (диклофенак натрію, ібупрофен, мефенамова кислота), ульцерації або перфорації кишечника, кишкової кровотечі.Оскільки зміна шляху введення та використання швидкорозчинних форм і форм з ентеральним покриттям проблему безпеки застосування НПЗП не розв’язали, основним шляхом прийому ліків залишився пероральний за умови прийому препаратів, які не мають несприятливого впливу на слизову оболонку травного каналу. Можливість застосування таких ліків з’явилася завдяки відкриттю фізіологічної ролі ЦОГ та її ізоформ — ЦОГ-1 і ЦОГ-2. З’ясувалося, що переважна більшість протизапальних засобів паралельно з протизапальною дією (за рахунок блокади ЦОГ-2) мають ряд небажаних ефектів (за рахунок блокади ЦОГ-1), які призводять до розвитку НПЗП-гастропатій внаслідок пригнічення утворення простагландинів, що забезпечують гастропротекцію. Причому пошкоджуючий вплив НПЗП на слизову оболонку визначається не стільки їх прямою подразнюючою дією, скільки системним впливом, який не залежить від способу введення препарату.

Патогенетичні механізми німесуліду та зумовлені ними клінічні ефекти

З’ясування значення ЦОГ та її ізоферментів призвело до відкриття нового класу препаратів — інгібіторів ЦОГ, які поділяють на 4 групи [4].

1. Селективні інгібітори ЦОГ-1 (АСК у низьких дозах).

2. Інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (більшість класичних “стандартних” НПЗП).

3. Переважно селективні інгібітори ЦОГ-2 — німесулід, мелоксикам.

4. Специфічні "високоселективні" інгібітори ЦОГ-2 — целекоксиб, парекоксиб.Хоча за логікою найбільш ефективними і безпечними НПЗП повинні бути специфічні інгібітори ЦОГ-2, існує точка зору, що селективні інгібітори ЦОГ-2 мають над ними перевагу. Доказом такої переваги є дані, що у розвитку запалення і болю бере участь не лише ЦОГ-2, а й ЦОГ-1. З іншого боку, не існує прямої залежності між ступенем пригнічення ЦОГ-2 і рівнем цитопротекції, а значне пригнічення ЦОГ-2 несприятливо впливає на овуляцію, а також утворення простацикліну клітинами судинного ендотелію [18].Селективні інгібітори ЦОГ-2 з часу їх відкриття і впровадження у клінічну практику довели свою високу ефективність і безпечність порівняно з іншими НПЗП. Німесулід, синтезований у 1985 р., є одним із перших селективних інгібіторів ЦОГ-2 з оригінальною структурою. Він знайшов широке застосування у клінічній практиці. При вивченні цього препарату була відзначена його більш висока селективність до ЦОГ-2, ніж до ЦОГ-1. За хімічною структурою німесулід належить до сульфонамідних похідних і за своїми клінічними ефектами нагадує специфічні інгібітори ЦОГ-2 (зокрема, целекоксиб). За результатами кількох широкомасштабних відкритих клінічних випробовувань (22 239 пацієнтів з остеоартрозом, які приймали німесулід у добовій дозі 100–400 мг протягом 5–21 дня) загальна частота побічних ефектів препарату, переважно з боку травного каналу, становила 8,2%. При цьому побічні впливи стали підставою для припинення лікування лише у 498 (0,2%) хворих, а серйозних анафілактичних реакцій або ускладнень з боку травного каналу (виразки, кровотечі) зареєстровано не було. За даними іншого багатоцентрового дослідження, в якому взяли участь 12 607 хворих із різними ревматичними та ортопедичними захворюваннями, на фоні лікування німесулідом частота побічних ефектів була ще нижчою (6,8%). При спеціальному аналізі результатів лікування 8354 пацієнтів віком понад 60 років частота побічних ефектів становила 8,9% і не відрізнялася від такої у загальній популяції хворих. Висока безпечність німесуліду продемонстрована у подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні за участі 4945 пацієнтів [23]. Доведено, що німесулід рідше, ніж індометацин, призводить до розвитку ерозії шлунка у хворих на ревматоїдний артрит [20], має меншу ульцерогенну дію порівняно з диклофенаком, не поступаючись йому за ефективністю [13].Терапевтична ефективність німесуліду визначається низкою механізмів, не пов’язаних з регуляцією синтезу простагландинів (таблиця).В останні роки німесулід почали широко використовувати як протизапальний і знеболюючий засіб при ревматоїдному артриті та остеоартрозі. За ефективністю німесулід не поступається таким відомим і вживаним НПЗП, як напроксен, ібупрофен, піроксикам. За результатами мультицентрового відкритого дослідження, що включало обстеження і лікування 23 000 хворих на остеоартроз, німесулід був ефективним у 80% випадків [22]. Аналогічні результати отримані в іншому подвійному сліпому дослідженні, де порівнювали клінічні ефекти німесуліду з ефектами плацебо, піроксикаму і кетопрофену [21]. Дослідженнями, проведеними в Росії та Україні, підтверджена також висока ефективність німесуліду в терапії хворих на остеоартроз, яка забезпечувалася насамперед його протизапальною та аналгезуючою дією [1, 10].Вітчизняний досвід лікування німесулідом у формі таблеток та гелю довів високу ефективність їх поєднаного застосування, що дозволяє зменшувати дози перорального прийому без зниження терапевтичного ефекту. Мелоксикам використовується у клінічній практиці з 1995 року. Його ефективність і безпечність встановлені з дотриманням усіх сучасних вимог доказової медицини у понад 230 клінічних дослідженнях тривалістю до 1,5 року. Результати клінічних досліджень підтверджені даними застосування препарату у клінічній практиці. Серед усіх препаратів, що вибірково пригнічують ЦОГ-2, лише мелоксикам рекомендований для лікування остеоартрозу, ревматоїдного артриту, хвороби Бехтєрєва, і на сьогодні понад 100 млн хворих більшості країн світу лікуються саме цим засобом [16].Клінічна ефективність мелоксикаму була переконливо доведена у багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні Meloxicam Large International Study Safety Assessment (Melissa), проведеному у 27 країнах світу з залученням 9323 пацієнтів. Результати засвідчили порівняно однаковий терапевтичний ефект мелоксикаму і “золотого стандарту” протизапальної терапії диклофенаку. Однак частота гастроентерологічних ускладнень була значно більшою при прийомі диклофенаку (19%), ніж мелоксикаму (13%). У пацієнтів, що приймали диклофенак, вдвічі частішою порівняно з мелоксикамом була необхідність припинення лікування через розвиток ускладнень. Пептичні виразки шлунка і дванадцятипалої кишки при прийомі мелоксикаму виникали у 3 рази рідше, ніж при лікуванні диклофенаком; значно рідше виникала необхідність госпіталізації через розвиток загрозливих для організму станів — перфорації чи шлунково-кишкової кровотечі (у 0,09% випадків — при прийомі мелоксикаму та у 0,23% — диклофенаку) [17,19].Тобто на початку ХХІ ст. з’явилося достатньо доказів, які свідчать про доцільність призначення мелоксикаму як ефективного і безпечного (порівняно з іншими НПЗП) медикаментозного засобу, який за клінічною ефективністю не поступається диклофенаку, піроксикаму, напроксену, а за гастроінтестинальною переносимістю і безпечністю подібний до целекоксибу та парекоксибу [12].На щорічному Європейському конгресі ревматологів (Прага, 2001) предметом дискусії експертів були переваги селективних інгібіторів ЦОГ-2 (мелоксикаму, целекоксибу) перед “стандартними” НПЗП. Було зроблено висновок, що ці засоби за протизапальною ефективністю не поступаються традиційним, однак викликають меншу кількість несприятливих ефектів з боку шлунково-кишкового тракту [5].Вітчизняний досвід із вивчення ефективності мелоксикаму дав підстави зробити висновки про високу ефективність і безпечність препаратів у лікуванні хворих на остеоартроз та ревматоїдний артрит. На відміну від “стандартних” НПЗП, які призводили до розвитку пошкоджень слизової оболонки шлунка та кишківника, мелоксикам лише при тривалому застосуванні (понад 6 міс) у незначній кількості випадків спричиняв загострення наявних хронічних гастритів та виразкової хвороби, тоді як “стандартні” НПЗП викликали гастропатії навіть при короткочасному прийомі. У випадку необхідності тривалого використання НПЗП у хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз рекомендовано надавати перевагу селективним інгібіторам ЦОГ-2 [9].В Україні селективні інгібітори ЦОГ-2 виробляє один із лідерів національної фармацевтичної галузі ВАТ “Фармак”. Це нiмесулід під торговою назвою Ремесулід® і мелоксикам — торгова марка Ревмоксикам®. Проведені нами дослідження засвідчили клінічну ефективність та безпечність застосування вітчизняних селективних інгібіторів ЦОГ-2 Ремесуліду® та Ревмоксикаму®. Нещодавно проведено аналіз 121 випадку побічних реакцій, викликаних НПЗП [8]. Зроблено лише попередні висновки: найбільша кількість випадків системних проявів побічних дій припадає на диклофенак і найменша — на мелоксикам. Заради істини слід зазначити, що диклофенак приймала значно більша кількість пацієнтів, ніж німесулід чи мелоксикам, тому при аналізі частоти ушкоджень слід зважати на загальну кількість учасників дослідження. Випадки побічних дій проаналізовані за картами-повідомленнями, що надійшли від лікарів і регіональних відділень ДФЦ МОЗ України з ряду областей. Проте, на жаль, лікарі і пацієнти часто відзначають лише маніфестні прояви, які погіршують якість життя. При ретельному цілеспрямованому обстеженні хворих із проведенням ендоскопічних досліджень і морфологічним дослідженням біоптатів слизової оболонки шлунка гастропатії виявляються більше, ніж у половини хворих, які приймають “стандартні” НПЗП [3].При вивченні побічних ефектів доцільним є також визначення не лише діючої речовини, що спричинила побічний ефект, але й виробника препарату. При проведеному нами порівняльному аналізі диклофенаку і мелоксикаму (Ревмоксикаму виробництва ВАТ “Фармак”) встановлено, що у хворих на остеоартроз ефект терапії за результатами тесту Лі, Стенфордської анкети (основної та додаткової шкал), індексу Річі, визначення ранкової скутості суглобів Ревмоксикам не поступався диклофенаку. Однак частота побічних ефектів при прийомі диклофенаку була значно більшою (52,4%), ніж при прийомі Ревмоксикаму (до 20%). [7]. Достатньо високий відсоток побічної дії зумовлений ретельністю обстеження і включенням до побічних дій таких клінічних проявів, як печія, відчуття сухості у роті, бурчання у животі, відчуття переповнення шлунка, біль у надчеревній ділянці, а також результатами проведеного після завершення лікування ендоскопічного дослідження з морфологічним аналізом біоптатів.Проведений аналіз дає всі підстави вважати, що селективні інгібітори ЦОГ-2 є ефективним і перспективним класом лікарських засобів у терапії ревматичних захворювань, а препарати вітчизняної фармакологічної індустрії — Ремесулід® і Ревмоксикам® — за ефективністю не поступаються традиційним препаратам, визначеним як “золотий стандарт” протиревматичної терапії, а за безпечністю — значно переважають.Література

[1] Дмитриев М.Т. Новые лекарственные препараты. – 1987. – №5. – С.17–19.

[2] Ждан В.М., Катеренчук І.П., Ярмола Т.І. Діагностика, профілактика і лікування НПЗП-гастропатій. – Полтава, 2005.

[3] Зупанець І.А, Коваленко В.М., Дзяк Г.В. Раціональне застосування нестероїдних протизапальних препаратів при лікуванні захворювань суглобів. – Київ–Харків, 2002.

[4] Исследование IMPROVE: пациенты отмечают большееудовлетворение от мелоксикама, по сравнению с другими НПВП// Медицина світу. – 2001. – Т.11, ч.3. – С.1–4.

[5] Каратаев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2000. – №4. – С.34–39.

[6] Катеренчук І., Ткаченко Л., Ярмола Т, Стародубцев Г. Ефективність і безпечність застосування мелоксикаму у терапії хворих на остеоартроз// Ліки України. – 2005. – №4. – С.115–117.

[7] Кашуба О. Оцінка побічної дії окремих протизапальних засобів// Ліки України. – 2005. – №12. – С.101–105.

[8] Коваленко В., Іваницька Л., Шуба Н. Вплив тривалого застосування деяких нестероїдних протизапальних препаратів на розвиток та загострення гастропатій у ревматологічних хворих// Ліки України. – 2004. – №1. – С.87–88.

[9] Коваленко В.Н., Шолохова Л.Б. Эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 при лечении больных с остеоартрозом// Укр. ревматол. журн. – 2000. – №1. – С.37–40.

[10] Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова Р.М. Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических болезней: терапевтические предпосылки и клиническое применение мелоксикама// Клин. мед. – 1996. – №4. – С.1–5.