Побічна дія антибіотиків

Дія антибіотиків не тільки будває позитивною. Так, з медичної практики відомо, що антибіотики крім загальної хімічної структури, принципово близьких фармакологічних властивостей, спектру антибактеріальної активності, проявляють також і подібні негативні впливи на організм людини.

Так, відомо, що шкідливість антибіотиків проявляється у малюків через розлади шлунку, зміни мікрофлори в ньому, прояви дезбактеріозу.

Істотно, що проблема їх безпечного застосування, як і для будь-якої іншої групи ЛЗ, є надзвичайно актуальною, особливо в зв'язку з широким застосуванням цих антибіотиків в різних сферах медичної практики.

Загальні і токсичні прояви ниркової недостатності, ототоксичність, в тому числі розлади слуху, вестибулярні реакції, блокада нервово-м'язових синапсів.

Реакції підвищеної чутливості зустрічаються частіше при місцевому застосуванні цих ЛЗ. Аміноглікозидні антибіотики можуть викликати також анафілактичні реакції.

Канцерогенна дія достатньо не з'ясованa.

Серцево-судинна система. Рідко спостерігається анафілактичний шок, інші побічні реакції з боку серцево-судинної системи недостатньо документовані.

Дихальна система. Реакції підвищеної чутливості можуть перебігати внаслідок нервово-м'язової блокади.

Нервова система. Ототоксичність є клінічно найбільш важливою ПД препаратів цієї групи. Її прояву сприяють: 1) порушення функції нирок; 2) рівень в крові, що перевищує терапевтичний діапазон концентрації; 3) тривале застосування (>2-3 тижні); 4) попереднє застосування інших аміноглікозидів; 5) попереднє або комбіноване призначення потужних діуретиків; 6) дегідратація; 7) похилий вік.

Ототоксичність антибіотиків аміноглікозидної структури приводить до втрати слуху. Спочатку клінічні прояви проявляються дзвоном у вухах (цей симптом спостерігається не в усіх випадках). При аудіометричному обстеженні виявляється зниження сприйняття високих тонів (>4000 Гц). Спочатку хворі помічають зниження сприйняття розмовної мови. Часто ототоксичні зміни мають зворотний характер, але як правило, залишкові явища стійкі, а іноді навіть втрата слуху залишається незворотною.

Ототоксичність канаміцина та амікацина більша, ніж гентаміцина або тобраміцина, однак клінічних даних для абсолютно точної диференціації препаратів щодо їх ототокисності на теперішній час недостатньо.

За ступенем впливу на вестибулярну функцію аміноглікозидні ЛЗ можна розташувати за активністю проявів наступним чином: канаміцин —> стрептоміцин —> сисоміцин —> гентаміцин —> тобраміцин. За впливом на функцію органу слуху найбільш токсичні канаміцин, амікацин, сисоміцин, дещо менш токсичні гентаміцин і тобраміцин.

Нервово-м'язова блокада. Аміноглікозидам властива курареподібна дія. Вони викликають міорелаксацію, яку можна усунути за допомогою препаратів кальцію і прозеріну. У випадку загальної анестезії при застосуванні недеполяризуючих міорелаксантів (d-тубокурарін, сукцинілхолін), аміноглікозиди можуть поглиблювати порушення нервово-м'язової провідності.

Міорелаксація при лікуванні цими антибіотиками має клінічне значення у хворих з респіраторним ацидозом, при міастенії та при інших захворюваннях, зумовлених змінами нервово-м'язових синапсів. Призначення аміноглікозидів шляхом введення в серозні порожнини підвищує ризик виникнення ефекту релаксації. Найбільш токсичний в цьому відношенні неоміцин, при використанні якого описані тяжкі порушення дихання і навіть смерть. Препарати, які призначаються у невеликих дозах (гентаміцин, тобраміцин), рідко викликають тяжкі порушення функції нервово-м'язових синапсів, які можуть бути усунені призначенням прозеріну.

Сечовидільна система. Аміноглікозидні антибіотики можуть викликати гострий тубулярний некроз або повільноперебігаючу неолігуричну ниркову недостатність. Відомо, що препарати цієї групи акумулюються в корковому та мозковому шарах нирок і екскретуються іноді до 11 діб після відміни препарату. При призначенні інших нефротоксичних препаратів у сечі з'являються ниркові ферменти (лужна фосфатаза, лейцинамінопептидаза та аланінамінопептидаза). За показаннями концентрації аміноглікозидів в крові буває важко визначити ризик нефротоксичності у даного пацієнта, так як підвищення концентрації препарату в крові може відбивати вже існуючу патологію нирок. Крім того, нефротоксичність препаратів спостерігається не тільки, коли у крові містяться надтерапевтичні концентрації, але і при концентраціях, які відповідають рівню терапевтичної концентрації препарату в крові. Хоча накопичення антибіотиків аміноглікозидів відіграє головну роль у пошкодженні ниркової тканини, необхідно врахувати наявність ендотоксемії, інфекційних захворювань, шоку, дегідратації та порушень електролітного балансу, тощо.В клінічних умовах на основі визначення кореляції нефротоксичності та екскреції аланінамінопептидази встановлено, що відповідно ступеню зниження екскреції аланінамінопетидази найбільш нефротоксичним є амікацин, потім — гентаміцин, далі — тобраміцин. Клінічні спостереження дозволяють розподілити аміноглікозиди за ступенем зростання ризику нефротоксичності наступним чином: сисоміцин, тобраміцин, амікацин, гентаміцин, канаміцин. Нефротоксичність може виникати через тиждень та більше від початку лікування. Після відміни препарату концентрація креатиніну може підвищуватись протягом 9 діб. Однак ці прояви, як правило, зворотні і тому менш небезпечні ніж ототоксичність.

Шкіра. У зв'язку з тим, що існує підвищена перехресна чутливість аміноглікозидів, то місцево не рекомендується застосовувати навіть неоміцин і стрептоміцин, які в клініці використовуються рідко. За даними Кукеса В.Г. (1999) на 1000 обстежених хворих, які приймали гентаміцину сульфат, було виявлено 16 побічних реакцій з боку шкіри.

Резстентність бактерій. Механізми розвитку резистентності до аміноглікозидів в теперішній час розглядаються таким чином:

1. Мікроорганізми стають здатними виробляти ферменти, які інактивують аміноглікозиди аденіліюванням, ацетиліюванням або фосфорелюванням. Це основний тип резистентності серед грамнегативних бактерій кишкової групи, який контролюється плазмідами, і має велике клінічне та епідеміологічне значення;

2. Можуть виникати зміни на поверхні бактеріальної клітини, через яку здійснюється доступ або транспорт аміноглікозида в цитоплазму. Такі зміни регулюються хромосомами; 3. Рецепторний блок 30S-субодиниці рибосоми може бути відсутній або змінюватись внаслідок хромосомної мутації.

Крім того, у анаеробних мікроорганізмів, звичайно, стійких до аміноглікозидів, останній шлях вважають четвертим механізмом (Б.Г. Катцунг, 2000).

Вплив на плід. Аміноглікозиди проникають через плацентарний бар'єр (В.И. Медведь и соавт., 2000). Стрептоміцин та дигідрострептоміцин можуть викликати важкі ураження органу слуху у плода. Для гентоміцина та тобраміцина така побічна дія не доведена, але теоретично вірогідна.

Передозування. При передозуванні аміноглікозидів найбільш ефективною процедурою є застосування гемодіалізу.

Взаємодія з іншими ЛЗ. При сумісному застосуванні аміноглікозидних антибіотиків з цефалоспоринами суттєво зростає ризик розвитку гострої ниркової недостатності. Серед ЛЗ, які посилюють нефротоксичність аміноглікозидів, найбільшу небезпеку представляють фуросемід та етакринова кислота.

Антибіотики аміноглікозидної структури не рекомендують застосовувати одночасно з карбеніциліном в інфузійних розчинах в зв'язку з втратою антибактеріальних властивостей.

Гентаміцин є одним з найбільш часто призначуваних антибіотиків групи аміноглікозидів. За станом на 1 березня 2002 р. в Україні зареєстровано 31 препарат гентаміцину (вітчизняного виробництва — 7 та зарубіжного — 18) і 6 субстанцій (виробництва Китаю, Іспанії). Зазначені обставини вимагають здійснення більш жорсткого контролю за безпечністю гентаміцину при його застосуванні в медичній практиці.

Взагалі ПД, які характерні для всієї групи препаратів аміноглікозидної структури, притаманні для гентаміцина (табл. 1). Однак вони мають свою специфіку, яка властива тільки гентаміцинові.

Нервова система. Гентаміцин більш токсичний по відношенню до вушного лабіринта, реєструється деструкція волоскових клітин при тривалому впливі високих доз препарату (>10 мкг/мл). Ототоксичність гентаміцина спостерігали навіть при використанні препарату зовнішньо — на обпалену поверхню. Оскільки в останні роки у світі антибіотики аміноглікозиди використовують більш обачно, випадки ототоксичності не перевищують 1 % (М.Н.Г. Дюкс, 1983).

Ступінь ризику оттотокисчності у новонароджених та дітей раннього віку і хворих старечого віку (старше 60 років) вище, ніж інших вікових групах.

Переносимість гентаміцину змінюється індивідуально, гіперчутливість зустрічається рідко. Визначення концентрації препарату в крові суттєво не допомагає при прогнозуванні ступеню ризику. При лікуванні препаратом клінічно важливіше регулярно контролювати функцію органу слуху (аудіометричні дослідження необхідно проводити у хворих, які отримують препарат більше 7-10 днів), оскільки з боку вестибулярної функції при призначенні препарату важкохворим дуже важко виявити появу ПД. Якщо порушення вестибулярного апарату виявляють рано, то в 50 % випадків вони можуть бути зворотними.

Застосування гентаміцину для лікування запалення середнього вуха, навіть при збереженій барабанній перетинці, є ризикованим.

Нервово-м'язова блокада розвивається рідко і тільки при наявності додаткових факторів ризику, про що мова йшла вище. При її розвитку застосовують як антидоти глюконат кальцію або неостігмін.

Кров. Дуже рідко розвивається гранулоцитопенія та тромбоцитопенія.

Печінка. Рідко при лікуванні гентаміцином в сироватці крові підвищується концентрація трансаміназ.Сечовидільна система. При нирковій недостатності слід корегувати дози або інтервали між введенням препарату відповідно до зниження кліренса креатиніну.

При порушенні функції, а також інфекціях серозних порожнин нирок використовують ряд схем дозового режиму.

Нефротоксичність гентаміцину може перебігати в двох формах: 1) у 5-10 % хворих, які отримують гентаміцин в повній терапевтичній дозі протягом 2 тижнів, поступово зростає кліренс креатиніну. Після відміни препарату екскреторна функція нирок швидко відновлюється; 2) рідко розвивається гостра ниркова недостатність внаслідок тубулярного некрозу, який супроводжується олігурією, що наступає після діуретичної фази. Як правило, ця патологія відмічається у хворих, які мають провокаційні фактори, такі як захворювання нирок, вивільнення токсинів при інфекційних захворюваннях, спричинених грамнегативними мікроорганізмами, або які отримують інші нефротоксичні засоби.

Частота уражень першого типу корелює з величиною добової дози та концентрацією препарату в крові; вона не залежить від загальної дози препарату на курс лікування, але концентрацію 12 мкг/мл в сироватці крові не слід перевищувати.

Випадки токсичності гентаміцину почали знижуватись, коли його почали призначати під контролем концентрації препарату в сироватці крові. Дози, які забезпечують в сироватці крові пік концентрації 6-10 мкг/мл, достатні для антибактеріального ефекту і не викликають нефротоксичної дії, при цьому концентрація в період рівноваги фармакокінетики препарату відповідає 3-6 мкг/мл сироватки.

Алергічні реакції. Відома контактна сенсибілізація до гентаміцину при інфекційних захворюваннях шкіри. При парентеральному застосуванні гентаміцину підвищена чутливість розвивається рідко. При алергії на канаміцин ризик розвитку реакції підвищеної чутливості до гентаміцину дуже високий. Але взагалі частота алергічних реакцій обгрунтована недостатньо.

Особливі випадки застосування гентаміцину. Застосування гентаміцину для стерилізації кишечника практикується рідко, хоча в цьому відношенні він також ефективний. Слід мати на увазі, що при запаленні слизової оболонки кишечника остання може всмоктувати до 10 % від прийнятої дози препарату.

В реанімаційних відділеннях при проведенні трахеотомії хворим іноді використовують ендотрахеальний спосіб введення гентаміцину. Тому при нирковій недостатності вірогідність всмоктування певної кількості препарату через органи дихання слід приймати до уваги.

При вагітності препарат проникає через плацетарний бар'єр і в амніотичній рідині міститься від 1/3 до 2/3 концентрації препарату в крові матері. Останнє може завдати шкоди вестибулярному та слуховому апарату плода (В.И. Медведь и соавт., 2000). Тому гентаміцин призначають вагітним лише в ситуаціях, коли потенціальна користь для матері перевищує можливий ризик для плода. Достатнє обгрунтування даних про вплив препарату на плід не існує.

Застосування в період лактації. При годуванні дитини грудним молоком та одночасній необхідності призначення матері за показаннями гентаміцину слід приймати рішення або про припинення годування груддю, або відміни лікування з відповідною заміною на інший протимікробний ЛЗ (В.И. Медведь и соавт., 2001).

Взаємодія з іншими ЛЗ. При взаємодії з індометацином підвищується ризик порушення функції нирок у зв'язку з інгібіцією простагландинсинтетази. Ниркова екскреція збільшується при одночасному призначенні з новокаїном, хінідином, циклофосфаном, гангліоблокаторами. Взагалі ризик нефротоксичності збільшується при взаємодії з іншими аміноглікозидними антибіотиками амфотерицином В, циклоспорином, кліндаміцином, піперациліном, метоксифураном, фоскарнетом верапамілом, внутрішньовенними радіоконтрасними засобами, поліглюкіном і цисплатіном.

Ототоксичність збільшується на фоні або при сумісному призначені етакринової кислоти, фуросеміду, маніту, тіазидів у зв'язку з уповільненням елімінації гентаміцину. Морфін та ін. опіати також сприяють затримці елімінації цього антибіотика. Гентаміцин підвищує антимікробний ефект офлоксацину. Підвищує токсичність дігоксину та одночасно зменшується вплив на нервово-м'язову передачу. Підвищує ефект пероральних антикоагулянтів. Певні особливості несе взаємодія гентаміцину з іншими антибіотиками на реалізацію антибактеріального ефекту. Так, посилення антимікробної дії спостерігаєтся при одночасному застосуванні гентаміцину (при відповідних показаннях) з цефалоспоринами, беталактамними антибіотиками, поліміксинами, амфотерицином В, ванкоміцином, тієнамом. Разом з тим, з макролідними антибіотиками антибактеріальний ефект знищується. Відомі також негативні наслідки фармацевтичної взаємодії: лактамні антибіотики дезактивують гентаміцин in vitro.Контроль за безпекою при застосуванні. Існують принципово прийнятні підходи для контролю за безпекою гентаміцину незалежно від показань його медичного застосування: контроль за функцією дихання, аудіо- та вестибулограмою, діурезом, концентрацією препарату в сечовині, а також кальцію та магнію у сироватці крові.

За даними відділу фармакологічного нагляду ДФЦ МОЗ України (1996-2001 рр.) в Україні було зареєстровано 24 випадки ПД при застосуванні гентаміцину сульфату (22 препарати вітчизняного та 2 препарати закордонного виробництва) у пацієнтів різного профілю, різного віку та статі.

В 11 випадках гентаміцину сульфат призначався хворим при захворюванні дихальних шляхів, п'яти — травного тракту, трьох — сечовидільної системи, двох — інфекційних захворюваннях, при захворюванні системи крові, очних хворобах та у випадку травми по одному випадку, відповідно.

За системними ураженнями побічні реакції з боку шкіри зустрічались в 17 випадках, ураження слуху — 2, ураження дихальних шляхів, нефрологічні ураження, набряк Квінке, офтальмологічні, ураження травного тракту по одному випадку відповідно.

Найбільша кількість випадків ПД була зареєстрована при внутрішньом'язовому введенні — 21 випадок, при підшкірному введенні — 2, очні краплі — 1.

При проведенні монофармакотерапії ПД відмічалась у 5 випадках. В комплексній фармакотерапії: до 3-х ЛЗ — 16 випадків, до п'яти — 3 випадки. Загальна кількість випадків ПД, яка вимагала відміни ЛЗ, складала 21 випадок, а в 10 випадках існувала необхідність проведення додаткової фармакотерапії. В 3 випадках дозу препарата не корегували. Обтяжений алергологічний анамнез мав місце в 2 випадках.

Згідно інформації, яка надійшла до ДФЦ МОЗ України, на лікуванні в зв'язку з підозрою про причинно-спадковий зв'язок між сенсорноневральними порушеннями слуху та застосуванням гентаміцину в Інституті оториноларингології АМН України знаходилось 67 дітей у віці від 1-го до 13 років.

Література 1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология.- ГЭОТАР Медицина, Москва, 2000. -528 с. 2. Лазарева Д.Н., Плечев В.В. Взаимодействие антибиотиков между собой и с другими лекарственными препаратами. -Уфа: БГМУ НПО "Башбиомед", 1997. -64 с. 3. Медведь В.И., Викторов А.П., Левицкий Е.Л. Тератогенное действие лекарств // Фармакологічний вісник —2000. –№4. -С. 23-34. 4. Медведь В.И., Викторов А.П., Тутченко Л.И. Медикаментозная терапия и лактация // Лікування та діагностика —2001. –№2. -С. 54-69. 5. Побочное действие лекарственных средств: пер. с англ./ под ред. М.Н.Г.Дюкса. -М.: Медицина, 1983. -560 с.