Похідні бензодіазепіну
Як уже зазначалось, останнім часом все ширше конкурують з барбітуратами та іншими снодійними засобами при розладах сну транквілізатори. Ці препарати є високоефективними при різноманітних порушеннях сну, насамперед у хворих з невротичними розладами. Особливо широко як снодійні використовують транквілізатори бензодіазепінового ряду, які поряд з гіпноседативною дією мають снодійний ефект.
Снодійний ефект різних транквілізаторів виражений неоднаково, у зв'язку з чим. їх розподіляють на «денні» і «нічні». До «денних» належить рудотель, який малої впливає на стан неспання і не перешкоджає будь-якому виду активної діяльності. До «нічних» транквілізаторів належить сибазон (седуксен, діазепам, рела| ніум, валіум), нозепам (тазепам, оксазепам), лоразепам (тавор, ативан), нітразепам (еуноктин, радедорм), феназепам. Характерною властивістю цих транквілн заторів є виразний гіпнотичний ефект, ще дає змогу використовувати їх як снодійну засоби.
Фармакокінетика. Похідні бензодіазепіну швидко і досить повно абсорбіються у травному каналі. Під впливом похідних бензодіазепіну передусім зникають розлади засинання, властиві для різноманітних невротичних і неврозоподібних станів. Внаслідок загального заспокоєння швидше настає сон, хоча власне снодійного ефекту, подібного до ефекту барбітуратів, коли сон має ніби насильницький характер, більшість похідних бензодіазепіну не мають. Тільки окремим представникам цього класу — нітразепаму, феназепаму, лоразепаму — властивий власне снодійний ефект. При їх застосуванні не тільки прискорюється засинання, а й збільшується тривалість і глибина сну практично при всіх неврозах, неврозоподібних станах, психопатіях, а також соматичних захворюваннях з порушеннями сну.
За ступенем зниження терапевтичного ефекту при розладах сну похідні бензодіазепіну можна умовно розташувати в такому порядку: феназепам —> нітразепам —> лоразепам —> хлозепід — діазепам —> оксазепам. Деякі дослідники зазначають, що нітразепам за снодійним ефектом перевищує барбітурати. Сон, який викликають транквілізатори, ближчий за структурою до фізіологічного. Вони слабше, ніж барбітурати, пригнічують ФШС і дельта-сон, продовжують латентний період ФШС і менше порушують ритміку циклів сну. Похідні бензодіазепіну збільшують загальну тривалість сну, головним чином, за рахунок значного збільшення тривалості III стадії (поверховий сон) і скорочення періоду засинання. Феномен віддачі (компенсаторне збільшення тривалості швидкого сну) після відміни транквілізаторів менш виражений, але може зберігатися протягом п'яти тижнів.
Точками прикладання транквілізаторів є структури лімбічної системи (гіпоталамус, таламічні ядра та інші структури), які беруть участь у регуляції емоційної сфери людини. Засинання настає внаслідок зниження емоційної реактивності, яка може бути причиною порушення сну. У названих структурах відбувається посилення фізіологічного гальмування, яке викликається ГАМК. Похідні бензодіазепіну сприяють підвищенню рівня ГАМК у тканинах мозку, головним чином, за рахунок пригнічення активності ГАМК-трансамі-нази. Крім того, існує концепція, згідно з якою похідні бензодіазепіну, викликаючи збудження специфічних БДР, підвищують чутливість ГАМК-рецепторів до ендогенного медіатора — у-аміномасляної кислоти. З активацією ендогенної ГАМК пов'язують також інші ефекти похідних бензодіазепіну — анксіолітичний, снодійний, протисудомний і міорелаксуючий.
Призначаючи похідні бензодіазепіну як снодійні засоби, потрібно визначати чутливість і обережно підбирати дози. Снодійний ефект одного і того самого препарату може бути різним і навіть парадоксальним у різних хворих. Відомі випадки, коли замість очікуваного седативного і снодійного ефектів у хворих виникали пригніченість, неспокій, тривога і поглиблення розладів сну. У цьому плані більшою мірою, ніж інші похідні бензодіазепіну, «перекривають» індивідуальну чутливість і створюють стабільний снодійний ефект феназепам і флунітразепам.
Снодійний ефект транквілізаторів бензодіазепінового ряду розвивається і досягає свого максимуму, як правило, вже в перші 5 днів. Якщо на 10-й день сон не нормалізується, продовжувати лікування немає сенсу. Після 5-10 днів лікування спостерігається лише стабілізація досягнутого раніше ефекту. Тому лікування похідними бензодіазепіну не повинно перевищувати 7-14 днів. Довше їх приймати як снодійні недоцільно, оскільки через 2-3 тижні до них розвивається толерантність, тобто встановлена доза стає не придатною для досягнення снодійного ефекту. Збільшення дози в таких випадках, навіть за нетривалих курсів і певних умов (успадкована схильність, критичні життєві обставини, властивості особистості тощо), підвищують небезпеку виникнення лікарської залежності.У разі раптового припинення приймання похідних бензодіазепіну розвивається синдром відміни, що характеризується розладами сну. Зростає виразність сновидінь, зокрема жахливих, збільшується кількість швидких рухів очей (ФІІІС-реакція, феномен віддачі). Для профілактики цих ускладнень слід обмежувати курс лікування похідними бензодіазепіну, поступово знижуючи дози. При застосуванні похідних бензодіазепіну короткої дії (нозепам, тазепам та ін.) можливість ускладнень є мінімальною.