Профілактика інсульту у хворих із фібриляцією передсердь

Профілактика інсульту та інших тромбоемболічних ускладнень є одним із першочергових завдань лікування хворих із фібриляцією передсердь (ФП). Саме на цей контингент хворих припадає близько 45% усіх інсультів, пов’язаних із тромбоемболіями. Середній ризик інсульту у хворих із постійною або персистуючою формою ФП становить 4,5% на рік. Однак, незважаючи на велику кількість контрольованих досліджень та значну увагу медичної громадськості до цієї проблеми, система впровадження узгоджених терапевтичних підходів у повсякденну клінічну практику не налагоджена. Для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень ФП необхідно використовувати реальні досягнення доказової медицини щодо профілактики інсульту, стандарти антикоагулянтної та антиагрегантної терапії, ширше застосовувати існуючі методи контролю її ефективності та безпечності.

Механізми виникнення інсульту у хворих із ФП

Ішемічні інсульти у пацієнтів із ФП, як правило, є наслідком тромбоемболій, а тромби найчастіше походять з вушка лівого передсердя. При ФП наявні всі компоненти тріади тромбогенезу за Р.Вірховим: порушення кровотоку (стаз у лівому передсерді внаслідок ФП, а також зниженої функції лівого шлуночка), порушення стінки судини (пошкодження ендотелію/ендокарда або інша структурна патологія серця), а також порушення складових крові (з розладами коагуляції, фібринолізу тощо). Формування тромбоемболічних ускладнень у хворих із ФП залежить від активації тромбоцитарної ланки гемостазу та взаємодії активованих тромбоцитів з пошкодженим ендотелієм. Водночас розлади агрегації тромбоцитів у хворих із ФП можуть бути значною мірою пов’язані з фоновим атеросклеротичним судинним захворюванням, а не самою аритмією та її наслідками. Основні фактори ризику інсульту: раніше перенесений інсульт або минуща ішемічна атака, артеріальна гіпертензія, літній вік, жіноча стать, серцева недостатність і цукровий діабет. Ризик інсульту збільшується принаймні у 5 разів у пацієнтів з клінічними факторами ризику, тоді як у хворих віком менше 60 років без факторів ризику — не перевищує 1% на рік.

Принципи стратифікації ризику інсульту і диференційованої терапії

Стратифікація ризику (поділ пацієнтів на групи залежно від щорічного рівня ризику тромбоемболічних ускладнень) — необхідна передумова індивідуалізованого вибору оптимальних профілактичних засобів. Існуючі алгоритми стратифікації ризику переважно базуються на сукупному аналізі результатів епідеміологічних та клінічних досліджень. Згідно з рекомендаціями American College of Chest Physicians (АССP, 2004), критеріями високого ризику тромбоемболічних ускладнень є раніше перенесений інсульт, транзиторна ішемічна атака або системна емболічна подія; вік більше 75 років; помірне або виражене зниження функції лівого шлуночка з серцевою недостатністю або без такої; гіпертензія або цукровий діабет. У пацієнтів віком 65–75 років без інших факторів ризику рівень ризику є середнім, віком менше 65 років без інших факторів ризику — низьким.Із огляду на результати багатьох контрольованих досліджень з метою первинної або вторинної профілактики тромбоемболічних ускладнень хворим із ФП і високим рівнем ризику найбільш доцільно призначати антагоністи вітаміну К (варфарин) у дозі, яка дозволяє досягти цільового рівня міжнародного нормалізаційного співвідношення (МНС) у межах 2–3 (або відповідного показника протромбінового індексу 50–60%). За даними мета-аналізу адекватне застосування варфарину дозволяє зменшити ризик виникнення інсульту на 68%. Натомість пацієнтам з низьким рівнем ризику або з протипоказаннями до вживання варфарину (тромбоцитопенія, нещодавня травма або хірургічне втручання, алкоголізм тощо) показаний аспірин (таблиця). Хоча аспірин є більш зручною та безпечною альтернативою пероральних антикоагулянтів у пацієнтів із помірним рівнем ризику, його ефективність щодо запобігання інсульту є меншою, ніж варфарину.Суперечливою є проблема вибору дози аспірину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у хворих із ФП. Існують припущення, що дози аспірину близько 75 мг на добу більш ефективні, ніж вищі дози препарату, оскільки дозволяють “заощадити” простациклін і характеризуються меншою токсичністю для травного каналу. Водночас у багатьох клінічних дослідженнях, в яких досягався сприятливий ефект аспірину, препарат застосовувався у добовій дозі 325 мг. Ефективність аспірину залежала від клінічної форми ФП (постійна чи пароксизмальна), а також від віку пацієнтів. У рекомендаціях АСС/АНА/ESC (2001) для хворих із ФП доза аспірину дорівнює 325 мг, тоді як в консенсусі ACCP (2004) — 75–300 мг на добу. Загалом, ступінь зменшення ризику при застосуванні аспірину (в середньому на 22% порівняно з плацебо) відповідає даним щодо ефективності цього препарату для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань. Із огляду на часте виникнення ФП на фоні атеросклеротичних уражень судинного русла переваги аспірину можуть бути пов’язані зі впливом його на судинне захворювання, а не лише на специфічні для ФП механізми тромбогенезу. При визначенні оптимальної тактики профілактики тромбоемболій після відновлення синусового ритму серця потрібно виходити з того, що у більшості пацієнтів із пароксизмальною або персистуючою ФП з часом виникають нові епізоди аритмії, і будь-який із цих епізодів може супроводжуватися тромбоемболічними ускладненнями. Тому у таких хворих навіть після відновлення синусового ритму припиняти антикоагулянтну або антиагрегантну терапію недоцільно, особливо за наявності структурної патології серця, проявів системного атеросклеротичного ураження судин або інших факторів ризику тромбоемболічних ускладнень.

Крім пацієнтів із постійною формою ФП і високим ступенем ризику, антикоагулянтна терапія показана також хворим із персистуючою формою ФП (тривалістю понад 2–7 діб) при проведенні електричної або медикаментозної кардіоверсії. Без лікування антикоагулянтами ймовірність тромбоемболічних ускладнень після відновлення синусового ритму коливається від 1 до 5%, тоді як при попередньому застосуванні варфарину вона істотно зменшується. В узгоджених рекомендаціях наголошується на обов’язковому використанні варфарину до досягнення цільових рівнів МНС (2–3) протягом 3 тижнів до кардіоверсії та 4 тижнів після неї у хворих зі стійкими (персистуючими) епізодами фібриляції або тріпотіння передсердь. Оскільки тромб у порожнині передсердя може формуватися вже після відновлення синусового ритму серця, при стійких епізодах ФП призначення антикоагулянтної терапії показане в усіх випадках за відсутності протипоказань. Підготовку до планової кардіоверсії за допомогою варфарину найдоцільніше здійснювати в амбулаторних умовах із подальшим щотижневим контролем МНС. Обов’язковим елементом обстеження хворих у цьому випадку є ехокардіографічне дослідження, яке дозволяє оцінити ймовірність відновлення синусового ритму серця (залежно від розмірів лівого передсердя та систолічної функції шлуночків серця), а також наявність тромбів у його порожнинах. При “вузькому” ультразвуковому вікні та поганій візуалізації камер серця з цією метою доцільно здійснити черезстравохідну ехокардіографію. Якщо епізод ФП триває менше 48 годин, якщо необхідним є швидке проведення кардіоверсії або обмеження терміну перебування пацієнта у лікарні, можна застосувати прямі антикоагулянти — нефракціонований гепарин або низькомолекулярні гепарини. Втім через недостатню кількість контрольованих досліджень поки що немає узгоджених стандартів із застосування цих препаратів та контролю їх ефективності при підготовці до кардіоверсії. Крім того, застосування прямих антикоагулянтів не виключає потреби у призначенні варфарину в період після відновлення синусового ритму серця.

Ускладнення та проблеми контролю антикоагулянтної терапіїЗа механізмом дії варфарин є антагоністом вітаміну К. Зменшення утворення тромбіну на фоні застосування варфарину пов’язане з протидією активації низки факторів утворення згустка крові, залежних від вітаміну К. Реалізація антитромботичного ефекту варфарину залежить від зменшення рівнів фактора Х і протромбіну, яке досягається поступово, через 3–5 днів від початку прийому препарату. Так само поступово антикоагулянтний ефект зникає після припинення його застосування. Суттєва проблема, асоційована з тривалим профілактичним використанням непрямих антикоагулянтів, полягає у їх вузькому “терапевтичному вікні”, що зумовлює необхідність ретельного та регулярного (принаймні один раз на місяць) контролю рівня МНС. Припускають, що субтерапевтичні дози варфарину можуть навіть збільшувати ризик ішемічного інсульту або системної емболії, що зумовлено феноменом “рикошетної” гіперкоагуляції при зменшенні концентрації препарату. Лише досягнення рівня МНС у межах 2–3 дозволяє зменшити частоту виникнення ішемічних інсультів у хворих із ФП, а також знизити рівень летальності. Найбільш поширеним ускладненням терапії варфарином є кровотечі. Вони зустрічаються частіше при застосуванні варфарину порівняно з прийомом плацебо або аспірину. Слід особливо зважати на небезпеку кровотеч при призначенні антикоагулянтів пацієнтам старечого віку. З віком нерідко з’являються відносні або абсолютні протипоказання до терапії антикоагулянтами та підвищується чутливість до терапії варфарином. Парадокс полягає у тому, що пацієнти віком старше 75 років належать до категорії високого ризику тромбоемболічних ускладнень, і тому саме їм особливо показані непрямі антикоагулянти. Для досягнення еквівалентного рівня антикоагуляції хворим цієї категорії зазвичай призначають менше половини звичайної добової дози варфарину, що застосовується у пацієнтів віком менше 35 років. Підвищену чутливість до антикоагулянтної терапії у літніх пацієнтів пояснюють не лише меншою масою тіла та віковими змінами кровотоку та функції нирок і печінки, а й частою наявністю супутніх захворювань та несприятливих взаємодій ліків. З огляду на підвищений ризик кровотеч у пацієнтів старечого віку деякі експерти пропонують вважати цільовим рівень МНС у межах 1,6–2,5.Факторами підвищення ризику кровотечі на фоні застосування варфарину у хворих із ФП є старечий вік, застійна серцева недостатність, цукровий діабет, захворювання нирок або печінки, нещодавнє виникнення ФП, попереднє використання варфарину та його поєднання з аспірином. Звичайно, ризик значної кровотечі є меншим, ніж ризик розвитку ішемічного інсульту або системної тромбоемболії. Урахування зазначених факторів ризику допомагає лікарю приймати рішення щодо доцільності антикоагулянтної терапії або її поєднання з аспірином у хворих із помірним ступенем ризику тромбоемболічних ускладнень. Крім істотних коливань показника МНС важливою особливістю антикоагулянтної терапії є необхідність урахування можливості взаємодії з їжею та іншими лікарськими засобами. Зокрема, ефект антикоагуляції може підсилюватися при супутньому призначенні аміодарону, алопуринолу, анальгетичних засобів, циметидину, еритроміцину, флуконазолу, флуоксетину, метронідазолу, саліцилатів у високій дозі, тироксину, а також препарату гінгко білоба. Натомість прийом їжі, пероральних контрацептивів, ралоксифену і вітаміну К супроводжується послабленням антикоагулянтної дії варфарину. Очікувана низька прихильність пацієнтів із ФП до прийому варфарину та труднощі контролю його безпечності та ефективності можуть бути підставою для застосування аспірину, яке характеризується вигідним співвідношенням “витрати–ефективність”. У багатьох пацієнтів з помірним ступенем ризику найбільш виправданим є призначення саме аспірину, а не варфарину. Зараз існує потреба в якомога ширшому впровадженні оцінки МНС у клінічних лабораторіях, забезпеченні можливості регулярного обстеження пацієнтів, у тому числі в амбулаторних умовах. Водночас у контрольованих дослідженнях оцінюють також ефективність альтернативних шляхів антитромботичної терапії, зокрема комбінації антитромбоцитарних засобів аспірину і клопідогрелю та підшкірного введення ідрапаринуксу (синтетичного аналога пентасахариду). На цей час вже доведені ефективність, безпечність та передбачувана антикоагулянтна дія перорального прямого інгібітора тромбіну ксимелагатрану, який не поступається варфарину за частотою тромбоемболічних ускладнень у хворих із ФП. Щоправда, прийом ксимелагатрану у 7,9% пацієнтів супроводжувався триразовим підвищенням рівня аланінамінотрансферази понад верхню межу норми.У дослідженні LIFE (2001) у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка у поєднанні з ФП застосування лосартану, порівняно з атенололом, дозволило зменшити частоту виникнення інсульту майже наполовину. Результати контрольованих досліджень, завершених останнім часом, свідчать також про можливий ефект статинів та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (з потужною тканинною дією, таких як раміприл і периндоприл) для профілактики ішемічного інсульту, у тому числі у хворих із ФП. Втім, це припущення потребує перевірки у спеціальних дослідженнях або шляхом аналізу відповідних підгруп хворих. Таким чином, дані доказової медицини свідчать про реальні можливості зменшення ймовірності інсульту у хворих із ФП при застосуванні непрямих антикоагулянтів і антиагрегантів. Загалом, ефективність варфарину в профілактиці інсульту у пацієнтів з високим ступенем ризику є більшою, ніж аспірину. Водночас передумовою успіху терапії варфарином та зменшення ймовірності її ускладнень є досягнення та ретельне підтримання цільових рівнів антикоагуляції. Тривалий прийом антикоагулянтів або антиагрегантів показаний не лише при постійній формі ФП, а й після відновлення синусового ритму серця у багатьох хворих із пароксизмальною і персистуючою формою ФП.