Респіраторний дистрес-синдром новонароджених: проблеми та перспективи профілактики і лікування з позицій доказової медицини

Розвиток перинатології та неонатології протягом останніх років надав можливість впровадити сучасні перинатальні технології ведення передчасних пологів та надання спеціалізованої медичної допомоги передчасно народженим дітям, в тому числі з гестаційним віком менше 32 тижнів та масою тіла менше 1500 г. Надзвичайно актуальною проблемою є ефективне лікування та виходжування дітей з низькою та надзвичайно низькою масою тіла [2].

В Україні в структурі ранньої неонатальної смертності провідне місце посідає синдром дихальних розладів, який визначає ранню неонатальну смертність як у доношених, так і в недоношених новонароджених. Респіраторний дистрес-синдром (РДС) — це захворювання новонароджених, переважно передчасно народжених дітей з гестаційним віком менше 32–34 тижнів, пов’язане з незрілістю сурфактанту, яке проявляється розвитком дихальної недостатності безпосередньо або протягом декількох годин після народження, тяжкість якого поступово зростає до початку видужання, що настає у дітей, які вижили, як правило, на 2–4-й день життя. Морфо-функціональна незрілість досить часто поєднана з внутрішньоутробною інфекцією, гіпоксією, інтранатальною асфіксією, метаболічними розладами у плода та новонародженого, що зумовлює несприятливий перебіг респіраторного дистрес-синдрому.

РДС проявляється респіраторним дистресом (ціаноз, тахіпное, гучний подих, втягненням податливих місць грудної клітки) і дихальною недостатністю за даними аналізу кислотно-лужного стану крові. На другий день часто зустрічається набряклість внаслідок затримки рідини й капілярного витоку. Діагноз може бути підтверджений рентгенографією грудної клітки, що показує дифузійне затемнення легеневих полів і повітряну бронхограму, хоча рентгенологічні зміни не патогномонічні для РДС [3]. Фактором, що підвищує ризик розвитку РДС, є відсутність антенатальної профілактики синдрому або неефективне її проведення [1]. Отже, першочерговим завданням є ефективна профілактика і лікування респіраторного дистрес-синдрому.

Найбільш ефективними заходами для зниження захворюваності та смертності передчасно народжених дітей є покращення здоров’я жінок репродуктивного віку та профілактика передчасних пологів, що потребує координації зусиль акушерів-гінекологів, перинатологів, неонатологів. Зниження народження дітей з низькою масою тіла та підвищення ефективності лікувально-профілактичної допомоги вагітним та новонародженим є пріоритетним напрямом державної системи охорони здоров’я материнства та дитинства в Україні.

Які ж міри, з позицій доказової медицини, можна запропонувати для зниження рівня передчасних пологів? Ми дотримуємося рекомендацій Британської асоціації перинатальної медицини з профілактики та лікування РДС новонароджених [6], важливим моментом в яких є відмова вагітної від паління та важкої роботи під час вагітності [5]. Роль профілактичного призначення препаратів заліза, цинку, магнію, риб’ячого жиру не підтверджена. Найкращі результати досягнуті при контролі над інфекцією.Для жінок, що мали 3 та більше викидні в другому триместрі вагітності й/або передчасні пологи без видимої причини, рекомендовано накладання швів на шийку матки в ранніх строках вагітності (рівень доказів А) [9]. За наявності у матері асимптомної бактеріурії антибіотикотерапія на 40 % знижує ризик передчасних пологів. Жінкам з ризиком передчасних пологів рекомендується проводити терапію бактеріального вагінозу напівсинтетичними пеніцилінами (рівень доказів В). При передчасному розриві навколоплідних оболонок показане застосування еритроміцину (по 500 мг 4 рази/добу) + амоксиклаву/клавуланової кислоти (по 375 мг 4 рази/добу) (рівень доказів А), що знижує частоту неонатальних інфекцій і перивентрикулярних крововиливів, але, на жаль, не впливає на перинатальну смертність та РДС. За наявності у матері Mycoplasma hominis рекомендується кліндаміцин (по 150 мг 4 рази/добу протягом 7 днів). Роль антибіотиків у жінок з передчасними пологами, але з інтактними оболонками, залишається нез’ясованою (рівень доказів С). Введення пеніциліну/ампіциліну в пологах перериває висхідне поширення стрептокока групи В до дитини й знижує неонатальную смертність від ранньої септицемії, викликаної цим організмом (рівень доказів А). Застосовують дві стратегії призначення антибіотиків в пологах:A призначення антибіотиків жінкам з передчасними пологами та тим, у кого при скринінгу в 35–37 тижнів вагітності виявлено стрептокок групи В;A призначення антибіотиків жінкам за наявності одного з факторів ризику: безводний проміжок понад 18 годин; температура тіла у матері понад 38 °С при двох вимірюваннях з інтервалом більше 2 годин; недоношеність; інфікування стрептококом групи В у попередньої дитини (рівень доказів В).Щодо токолітичної терапії b-міметиками відомо, що вони затримують пологи більше ніж на 24 години, але ця затримка не зменшує частоту РДС або перинатальної смертності (А), тому токолітики рекомендується застосовувати протягом короткого часу, щоб підготуватися до передчасних пологів і закінчити курс антенатальної профілактики стероїдами.Одним з найбільш ефективних антенатальних заходів профілактики РДС є антенатальне застосування кортикостероїдів (А), але частота їх призначення залишається незначною [1]. Доцільно призначати стероїди антенатально всім жінкам з ризиком передчасних пологів у термін вагітності 23–34 (до 36) тижнів. Стероїдну терапію необхідно починати, навіть якщо пологи очікуються протягом найближчих декількох годин. Для лікування рекомендують дексаметазон (6 мг з інтервалом 6 годин, всього 4 введення в/м) або бетаметазон (2 введення по 12 мг із інтервалом в 24 години в/м). Повторний курс вважається недоцільним (С). Протипоказань до антенатальної стероїдної профілактики РДС небагато, а саме — тиреотоксикоз, кардіоміопатія, активна інфекція або хоріоамніоніт, виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки (С). Такі захворювання, як діабет, прееклампсія, надрив плодових оболонок, не повинні розглядатися як протипоказання до цього способу лікування (С). Залишається експериментальним запропонований останнім часом тиреотропін-релізінг-гормон (TRH) в дозі 200 мкг, його застосування не знижує ризик РДС або смертності (А).Стосовно питання щодо способу родорозрішення, то елективний кесарів розтин при передчасних пологах не рекомендується, він, за інших рівних умов, пов’язаний з вищим ризиком РДС, ніж природні пологи (В) [8]. Залишається відкритим питання про оптимальний час перетискання пуповини, але попередні результати засвідчили, що перетискання пуповини з затримкою знижує ризик РДС (B) [7].Відомо, що найкращі результати досягаються при народженні дитини в умовах лікарні, де є всі можливості для надання кваліфікованої медичної допомоги, тому всі жінки з вагітністю високого ризику повинні транспортуватися для родорозрішення у родопомічні заклади ІІІ рівня перинатальної допомоги, з метою надання кваліфікованої спеціалізованої медичної допомоги роділлі та новонародженим із застосуванням сучасних перинатальних технологій (В).Оскільки неадекватна реанімація, порушення дотримання теплового ланцюжка сприяють розвитку тяжкого РДС (В), тому в кожному пологовому відділенні має бути зафіксована політика (протокол) щодо ведення передчасних пологів, а всі працівники родопомічного закладу повинні пройти навчальну програму з первинної реанімації новонароджених (С) і мати в пологовій залі необхідне устаткування й матеріали. Основним у проведенні первинної реанімації та інтенсивної терапії є підтримка адекватної вентиляції, циркуляції й температури тіла. Не рекомендується рутинна інтубація всіх недоношених дітей (С), однак обррунтованою є інтубація для профілактичного введення сурфактанту всім дітям, що мають гестаційний вік менше 29 тижнів (С). При проведенні штучної вентиляції легень у процесі реанімації недоношених дітей спостереження рухів грудної стінки залишається найкращою ознакою адекватного тиску на вдосі (В), однак деякі діти можуть потребувати тиску на вдосі до 30–40 см вод. ст. (В), а часу вдоху до 5 сек (В).

Раннє використання постійного позитивного тиску в дихальних шляхах (СРАР) після реанімації для зменшення тяжкості РДС залишається предметом дискусій, а позитивні результати, досягнуті в скандинавських країнах, не були підтверджені в рандомізованих дослідженнях.

Ендотрахеальне введення сурфактанту вентильованим недоношеним дітям до 30 тижнів гестації приблизно на 40 % зменшує смертність і частоту витоків повітря і поліпшує оксигенацію та вентиляцію протягом перших 48–72 годин життя [10]. Дотепер будь-яких протипоказань до застосування екзогенного сурфактанту не встановлено. Разом з тим, необхідною умовою для одержання профілактичного та лікувального ефекту у недоношених дітей є швидка стабілізація центральної й легеневої гемодинаміки.В Україні зареєстровано препарат екзогенного сурфактанту для профілактики та лікування респіраторного дистрес-синдрому новонароджених та інших станів, пов’язаних з дефіцитом сурфактанту, — Сукрим (Докфарм, Україна), натуральний тваринний сурфактант, що являє собою екстракт із легенів свині. Проведені рандомізовані дослідження показали, що з клінічного погляду екстракти натуральних сурфактантів є кращими, ніж синтетичні сурфактанти. Неонатологи нашої країни мають досвід застосування препарату екзогенного сурфактанту Альвеофакт, а також досвід застосування Сукриму. При використанні з профілактичною метою Сукрим вводиться 1 раз, при лікуванні за медичними показаннями — 1–3 рази. Первинна доза препарату як при профілактичному застосуванні, так і при використанні з лікувальною метою, становить 100 мг/кг за фосфоліпідами. Повторно препарат вводять через 6–12 годин після першої дози, 50 мг/кг за фосфоліпідами, якщо до цього часу дитині все ще проводиться апаратна ШВЛ через ендотрахеальну трубку з фракцією кисню, що вдихається, більше 0,4. Результати застосування Сукриму, що обговорювалися на науково-практичній конференції в 2004 році, засвідчили клінічну ефективність препарату. За підсумками конференції заплановані подальші дослідження з метою вдосконалення форми випуску, методики введення і контролю за ефективністю профілактики та лікування РДС.

Таким чином, в розвитку респіраторного дистрес-синдрому провідне значення мають морфо-функціональна незрілість легенів, первинна недостатність сурфактанту, нестабільність гемодинаміки плода та новонародженого, водночас не виключена роль внутрішньоутробної інфекції, переважно вірусної, з ураженням альвеоцитів ІІ типу, які є клітинами, що продукують сурфактант. Відомо, що сурфактант легенів складається з комплексу ліпідів та сурфактант-асоційованих білків, а саме — протеїнів SP-A, SP-B, SP-C, SP-D. Крім забезпечення адекватного дихання, сурфактант бере участь у регуляції функції імунокомпетентних клітин. Захисна функція сурфактанту пов’язана, головним чином, з протеїнами SP-A та SP-D, що активують процеси фагоцитоза. Останні дослідження засвідчили, що продукти життєдіяльності бактерій можуть зумовлювати руйнування сурфактанту легенів, що є особливо несприятливим фактором для передчасно народжених дітей. При руйнуванні сурфактанту підвищується ризик інфекції [11].Препарат екзогенного сурфактанту Сукрим містить сурфактант-асоційовані білки, що обррунтовує доцільність його застосування у передчасно народжених дітей з клінічними ознаками розладів дихання та внутрішньоутробної інфекції, клінічний стан яких потребує інтенсивної терапії та респіраторної підтримки. Вважаємо за доцільне визначення первинних та вторинних сурфактант-дефіцитних станів у новонароджених з подальшим дослідженням щодо факторів розвитку, сучасних підходів до діагностики, лікування та профілактики.

Введення препарату сурфактанту ставить перед лікарями багато питань: кому вводити, коли, як, скільки разів, чи проводити ШВЛ і в якому режимі, як контролювати ефективність дії препарату? Проведені дослідження демонструють, що профілактичне введення сурфактанту відразу після народження ефективніше, ніж через кілька годин з лікувальною метою, і супроводжується зниженням смертності, частоти пневмотораксу й розвитку інтерстиціальної емфіземи легенів (А). Сурфактант рекомендується вводити всім дітям віком до 32 тижнів гестації, якщо вони вимагають інтубації при первинній реанімації (В); в багатьох центрах вважають за доцільне інтубувати всіх дітей менше 29 тижнів гестації з метою профілактичного введення сурфактанту. Для дітей масою більше 1250 г рекомендується введення препарату при появі ознак РДС.Всі дослідження, які порівнювали введення однієї дози із введенням двох або більше доз, засвідчили кращий результат при введенні двох доз (В). Якщо після введення двох доз сурфактанту не настає покращення оксигенації, то слід шукати й лікувати іншу причину дихальної недостатності: сепсис, легеневу гіпертензію, пневмоторакс або інтерстиціальну емфізему легенів.Вважається, що лікування методикою спонтанного дихання під позитивним тиском (СРАР) треба починати дітям з РДС з масою тіла більше 2000 г при РаО2 нижче 50–60 мм рт. ст., незважаючи на збільшення концентрації кисню до 50 % або вище (С). Штучну вентиляцію легень слід починати при апное з брадикардією, дихальній недостатності, РаО2 нижче 50–60 мм рт. ст. при вдиханні кисню 50 % у дитини віком до 32 тижнів гестації, зростанні РаО2 вище 50–60 мм рт. ст. і рН менше 7,25 (С). При виборі параметрів ШВЛ слід враховувати, що рівні в РЕЕР 3–6 см вод. ст. поліпшують оксигенацію у немовлят із РДС, не погіршують легеневу механіку, виведення CO2 і гемодинамічну стабільність. Рандомізовані контрольовані дослідження засвідчили меншу частоту пневмотораксів у дітей, які вентилюються з частотою 60 і вище за хвилину (А). У гостру фазу РДС час вдиху 0,3–0,5 сек є цілком достатнім. Потік має принаймні вдвічі перевищувати власну хвилинну вентиляцію дитини (нормальні значення 0,2–1 л/хв), але на практиці при механічній вентиляції використовуються потоки 4–10 л/хв; деякі типи безклапанних вентиляторів мають фіксований потік 5–8 л/хв.

При вирішенні питання, якими апаратами ШВЛ і в яких режимах користуватися, необхідно пам’ятати, що при лікуванні гострого РДС традиційна вентиляція може бути так само ефективною, як і вентиляція в тригерному режимі (А). Водночас, тригерна вентиляція є корисною при “відході” від ШВЛ або при “боротьбі” дитини з вентилятором (В). Не рекомендують рутинно застосовувати міорелаксанти всім дітям на ШВЛ (В).Одним із важливих питань, що постають при лікуванні дитини з РДС, є контроль за станом дитини: по-перше, для визначення рівня вентиляційної підтримки; по-друге, для зменшення ризику ретинопатії недоношених. Необхідно здійснювати частий контроль газів крові в гостру фазу захворювання, що найкраще досягається шляхом катетеризації артерії. Для визначення динамічних змін ефективними вважаються неінвазивні методи. Пульсоксиметрія може бути достатньою при транспортуванні новонароджених, але не рекомендується як єдина форма моніторингу рівнів артеріального кисню в ранніх фазах РДС, що пов’язано з потенційно суттєвими помилками в техніці виміру. Прийнятними рівнями оксигенації вважають SaО2 85–95%; чим меншим є гестаційний вік дитини, тим нижчих показників слід дотримуватися. Не менш важливою проблемою, ніж гіпероксія, є гіпокарбія, яка призводить до зниження мозкового кровотоку та перивентрикулярної лейкомаляції [4].При проведенні ШВЛ дітям з РДС рекомендується підтримувати такі показники газів крові (рівень доказів С): pН не менше 7,25; PaО2 50–90 мм рт. ст., нижня межа у дітей з РДС може бути нижчою (близько 40 мм рт. ст.), при цьому слід забезпечувати адекватну доставку кисню тканинам, оцінюючи гематокрит, периферичну перфузію та надлишок основ; для PaCO2 прийнятною верхньою межею вважається будь-який рівень, за якого забезпечується рН більше 7,25, нижню межу варто підтримувати вище 37,5 мм рт. ст.Незважаючи на роль сучасної апаратури й медикаментів у лікуванні РДС, одним із найважливіших моментів залишається загальний догляд за новонародженою дитиною. Підтримка нормальної температури тіла з дотриманням теплового ланцюжка при проведенні первинної реанімації та інтенсивної терапії, призначення антибактеріальної терапії, введення адекватних об’ємів рідини при інфузійній терапії є обов’язковими в комплексі лікувальних заходів. Не менш важливими є такі рекомендації: підігрівати дихальну суміш при вентиляції до 37 !С і зволожувати до 44 мг/л води, проводити санацію ендотрахеальної трубки лише за наявності в ній мокротиння, а не рутинно (В), не проводити вібромасаж дітям з РДС (С), тримати дитину в різних положеннях — на спині, животі, на боку. Адекватне харчування — це важлива частина лікування РДС (С). У гострому стані необхідно проводити повне парентеральне харчування, але при стабілізації або покращенні їх стану варто розпочинати мінімальне ентеральне годування дітей (С). Найкращим вибором для мінімального ентерального годування є нативне материнське молоко (В).

Висновки

Надання медичної допомоги вагітним з ризиком передчасних пологів, лікування та виходжування передчасно народжених дітей має базуватися на сучасних перинатальних технологіях, розроблених за принципами доказової медицини.

Антенатальна профілактика РДС, ефективна профілактика та лікування передчасно народжених дітей з респіраторним дистрес-синдромом потребують подальшого вивчення та впровадження.Контрольована інтенсивна терапія новонароджених з дотриманням принципів догляду за хворим новонародженим (підтримки теплового ланцюжка, материнського догляду відповідно до клінічного стану дитини) дозволить підвищити ефективність лікування та поліпшити якість подальшого життя передчасно народжених немовлят.

Література

[1] Добрянський Д. О. Сучасні аспекти патогенезу та лікування захворювань легень у новонароджених дітей. Автореф. дис. … д. м. н. – К., 2002.

[2] Сулима Е. Г., Гойда Н. Г. Неонатальная пульмонология на современном этапе: достижения, проблемы и пути их решения// Современная педиатрия. – 2004. – № 3 (4). – С. 34–36.

[3] Суліма О. Г., Добрянський Д. О., Пясецька Н. М. Діагностика, профілактика та лікування гострих легеневих захворювань у новонароджених дітей. – Львів: ТзОВ “Простір-М”, 1999.

[4] Fujimoto. Нypocarbia & cystic pvl// Archivesof Disease in Childhood. – 1994. – V. 71. – Р. F111–F113.

[5] Goldenberg R. L., Rouse D. J. Prevention of Premature Birth// New Eng. J. of Medicine. – 1998. – V. 339. – Р. 313–319.

[6] Kimmond S., Aitchison T. C., Holland B. M. Umbilical cord clamping and preterm infants: a randomised trial// British Medical Journal. – 1993. – V. 306. – Р. 172–175.

[7] Morrison J. J., Rennie J. M., Milton P. J. Neonatal respiratory morbidity and mode of delivery at term: influence of timing of elective caesarean section// British Journal of Obstetrics and Gynaecology. – 1995. – V. 102. – Р. 101–106.

[8] MRC/RCOG Working Party on cervical cerclage. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage// British Journal of Obstetrics and Gynaecology. – 1993. – V. 100. – Р. 516–523.

[9] Soil R. F. Prophylactic administration of natural surfactant (Cochrane review). 4th ed. – Oxford: Update Software, 1998.

[10] Wright J. R. //Biol. Neonate. – 2004. – V. 85 (4). – P. 326–332.