Синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (двз) (д65)
Визначення. Терміном ДВЗ - синдром (тромбогеморагічний синдром) позначається неспецифічний патологічний процес, в основі якого лежить масивне зсідання крові, що викликає блокаду мікроциркуляції агрегатами клітин і рихлими масами фібрину та супроводжується тромбозами, геморагіями, ацидозом, дистрофією і глибокою дисфункцією життєво- важливих органів.
Етіологія. Етіологія ДВЗ - синдрому різноманітна, оскільки він є проміжною ланкою в еволюції багатьох патологічних процесів, в тому числі критичних і термінальних станів. ДВЗ - синдромом супроводжуються:
1. всі види шоку (анафілактичний, септичний, травматичний, кардіогенний, опіковий, геморагічний та ін.);
2. генералізовані вірусні та бактеріальні інфекції (особливо небезпечні – менінгококовий і стафілококовий сепсис з вогнищевою деструкцією легень;
3. гемолітичні кризи (включаючи синдром масивних трансфузій і переливання несумісної крові);
4. акушерсько-гінекологічна патологія (передчасне відшарування, передлежання і розриви плаценти, емболія навколоплідними водами, антенатальна загибель плода, плодоруйнівні операції, кесарський розтин, пухирчатий занос, кримінальний аборт, важкий пізній токсикоз вагітності та ін.);
5. гострі отруєння гемокоагулюючими отрутами;
6. обширні термічні та хімічні опіки;
7. деструктивні процеси в органах (інфаркти, інсульти, панкреонекрози та ін.);
8. травми (переломи трубчатих кісток, політравма, краш-синдром та ін.);
9. пухлини (дисеміновані форми раку, гострі лейкози, бластні кризи при хронічних мієлолейкозах, гіпервіскозний синдром при парапротеїнемії);
10. імунні та імуннокомплексні хвороби (системний червоний вовчук, геморагічний васкуліт, кріоглобулінемія та ін.);
11. застосування апаратів штучного кровообігу, судинне та клапанне протезування;
12. медикаментозна алергія (с. Стівенса-Джонсона, с. Лайла):
13. лікування масивними дозами кортикостероїдів, α-адреноблокаторами, естрогено-прогестивними препаратами, неадекватне застосування антикоагулянтів, фібринолітиків, ЕАКК та ін. (ятрогенний ДВЗ - синдром).
Патогенез. Основні механізми активації гемостазу, що призводять до розвитку ДВЗ - синдрому:
1. Активація зовнішнього шляху зсідання крові:
- попадання в кровотік ззовні тромбопластинових субстанцій: при травматичних хірургічних втручаннях на паренхіматозних органах, з плаценти, емболія навколоплідними водами, поступлення в кровотік трипсину при гострому панкреатиті та ін.;
2. Активація внутрішнього механізму зсідання крові через фактор контакту – ф XII Хагемана: при атеросклерозі судин, ураженні ендокарда, васкулітах, екстракорпоральному кровообігу та ін.
Включення будь-якого з цих механізмів призводить до стійкої гіперкоагуляції з появою в кровотоці великої кількості активованого ф X. При відсутності його належного інактивування (концентрація АТІІІ прогресивно знижується через вживання та інактивацію активованих факторів) виникає стійка тромбінемія: в результаті перетворення фІІ (протромбіну) в фІІа (тромбін). Одночасно розвивається незворотня агрегація тромбоцитів, еритроцитів – блокада клітинними агрегатами мікроциркуляції в органах.
В умовах тромбінемії і активованого фібриноліза формуються продукти паракоагуляції: розчинні фібринмономерні комплекси (РФМК) і різко зростає рівень продуктів деградації фібриногену/фібрину - ПДФ. Це, в свою чергу, призводить до незворотньої гіпокоагуляції із-за тромбоцитопенії споживання, перетворення фібриногена в мікротромби, ПДФ, РФМК, які не зсідаються тромбіном.
Класифікація. В розвитку ДВЗ - синдрому прийнято виділяти чотири стадії (З.С. Баркаган, 1988). Активація коагуляційних механізмів призводить до гіперкоагуляції (І стадія). Ця стадія короткочасна (особливо при гострих формах) і швидко може перейти у стадію гіпокоагуляції (ІІІ) в результаті споживання тромбоцитів, плазмових коагуляційних факторів, перетворення фібриногену в ПДФ і РФМК внаслідок активації фібринолізу. Між І і ІІІ стадіями виникає нетривалий період (хвилини, години) несправжньої “нормокоагуляції” – перехідна, ІІ стадія. Далі йде стадія ІV – кінцева, що характеризується або компенсацією порушень гемостазу, або розвитком незворотніх змін і летальним наслідком.
За перебігом виділяють наступні форми: гостра, підгостра, затяжна, хронічна, рецидивуюча (таблиця 7.9).
Приклади формулювання діагнозу:
1. Гострий промієлоцитарний лейкоз (М3), І атака, ДВЗ - синдром із затяжним перебігом, фаза гіпокоагуляції.
2. Побічна дія ліків. Медикаментозна алергія. Анафілактичний шок на внутрішньом’язеве введення пеніциліну. ДВЗ - синдром, гостра форма, фаза гіперкоагуляції. Гостра дихальна недостатність.
Клінічна картина. Клініка ДВЗ - синдрому залежить від основного захворювання та варіанту перебігу.При гострому перебігу найбільш важкими проявами ДВЗ - синдрому є гемокоагуляційний шок (колапс), в основі якого лежить блокада мікроциркуляції у життєво важливих органах. Шок ускладнює перебіг ДВЗ - синдрому у 15-20% хворих, тоді як ДВЗ - синдром практично завжди супроводжує шокові стани різної етіології. Найбільш важко пошкоджуються органи, які мають розвинуту мікроциркуляторну сітку (легені, нирки, наднирники, шлунково-кишковий тракт, печінка та ін.). Розвиваються синдроми: шокова легеня, гостра ниркова недостатність, гепаторенальний синдром, гострі ерозії та виразки слизової шлунка і кишківника, гостра наднирникова недостатність, тромботичні і геморагічні ураження мозку і мозкових оболонок. При підгострій і хронічній формах ДВЗ - синдрому на перший план виступають симптоми основного захворювання. На шкірі з’являються геморагії: дрібноточкові крововиливи і екхімози поєднуються з гематомами. Характерно для всіх форм ДВЗ - синдрому втягнення в процес нирок з проявами олігурії, помірної азотемії до кортикального некрозу і уремії. Хронічні форми можуть перебігати латентно. При злоякісних пухлинах клінічними проявами затяжної фази гіперкоагуляції можуть бути тромбози і тромбофлебіти.
Таблиця 7.9
Класифікація ДВЗ-синдрому
Діагностичні критерії ДВЗ - синдрому.
А. Клінічні.
Специфічних клінічних симптомів ДВЗ - синдрому немає, тому на ранніх етапах діагностика ситуаційна – експрес-оцінка “ДВЗ - небезпеки”.
1. Найбільш частими проявами синдрому є кровоточивість – в середньому у 55-75% хворих: множинні геморагії різної локалізації. Характерно зменшення розмірів і щільності згустків крові. Ранні геморагії більш обширні і локалізовані в місцях пошкодження тканин (в зоні операційного поля, в місцях ін’єкцій та ін.), в пізніх стадіях проявляються кровотечами зі слизових і глибокими гематомами (ІІІ тип кровоточивості).
2. Поєднання тромбозів і кровоточивості.
3. Гостра наступаюча недостатність двох і більше органів (гостра дихальна, ниркова, печінкова, наднирникова недостатність) – поліорганна недостатність.
4. Затяжний шок з геморагіями.
В. Лабораторні.
1. Клітинні маркери:
1.1. Спонтанна агрегація тромбоцитів.
1.2. Тромбоцитопенія (менше 150•109/л).
1.3. Феномен механічного пошкодження еритроцитів (фрагменти клітин - в мазку крові, в розчині фіколверографіну з питомою вагою 1,077 більше 500 клітин в 1 мкл).
2. Плазменні маркери.
2.1. Гіперкоагуляція, гіпокоагуляція, повне незсідання крові (тест Лі-Уайта).
2.2. Підвищення вмісту продуктів паракоагуляції (РФМК і ПДФ) в плазмі і сироватці (позитивні: етаноловий тест (ЕТ), протамінсульфатний тест (ПСТ), тест склеювання стафілококів (ТСС), ортофенантроліновий тест).
2.3. Зниження рівня АТІІІ нижче 70%.
2.4. Зниження кількості протромбіну, фібриногену.
При порівняльному аналізі результатів паракоагуляційних тестів встановлено, що для діагностики ДВЗ - синдрому найбільш інформативним є ортофенантроліновий тест. На відміну від ЕТ і ПСТ він більш чутливий і дозволяє кількісно оцінити вміст в плазмі РФМК (можливість встановлення ступеня тромбінемії і контролю за динамікою ДВЗ - синдрому, ефективністю терапії, що проводиться.
Диференціальний діагноз. І фазу ДВЗ – синдрому слід диференціювати з гіперкоагуляційним синдромом, зв’язаним з первинною активацією тромбоцитарного гемостазу при інтоксикаціях, інфекціях, гіпертромбоцитозі, пошкодженнях судинної стінки. Клінічно гіперкоагуляційний синдром перебігає латентно, не супроводжується поліорганною недостатністю. Виявляється при лабораторному дослідженні вкороченням часу зсідання крові по Лі-Уайту. На відміну від гіперкоагуляційної фази ДВЗ - синдрому тести паракоагуляції (ЕТ) від’ємні, протромбіновий час вкорочений, підвищений вміст фібриногену, кількість тромбоцитів в нормі або збільшена, час кровотечі за Д’юком в нормі.
Прояви кровоточивості властиві паренхіматозним захворюванням печінки і зумовлені порушенням біосинтезу прокоагулянтів (проконвертину, протромбіну, антигемофільного глобуліну В, а у важких випадках – факторів V, XI, XIII і I.
На відміну від фази гіпокоагуляції ДВЗ - синдрому, інтенсивність геморагічних проявів залежить від порушень функції гепатоцитів: (підвищені титри АЛАТ, АСАТрівень білірубіну), в той же час знижений вміст в плазмі протромбіну альбуміну. При клінічному дослідженні визначається гепато- і спленомегалія, при цирозі – синдром портальної гіпертензії. ЕТ, ортофенантраліновий тести – від’ємні. ПСТ в умовах дизфібриногенемії малоспецифічний.
Лікування. Ефективність лікування ДВЗ - синдрому залежить від того, наскільки рано розпочаті етіотропна терапія патологічного процесу, що його викликав, протишокові міроприємства, дезінтоксикація, боротьба з дисфункцією органів-мішеней і гіпоксією. Враховуючи високу частоту інфекційно-септичних форм післяопераційних та акушерських ДВЗ - синдромів, приєднання бактеремії до початково “неінфекційних форм” (до 70%), рекомендується комплексна терапія ДВЗ–синдрому.1. У І стадії ДВЗ - синдрому трансфузійну терапію слід починати з препаратів, що нормалізують реологічні порушення, викликані внутрішньо- судинною активацією і агрегацією тромбоцитів та інших клітин крові (трентал, діпірідамол, реополіглюкін та інші низькомолекулярні декстрани).
2. Раннє доовенне струменеве введення свіжозамороженої донорської плазми (СЗП) як джерела не тільки АТ ІІІ та інших компонентів системи зсідання крові, але й протеїну С – фізіологічного антикоагулянта, який захищає організм від патогенної дії кишечної палички і бактеріального ендотоксину. (В наш час за кордоном синтезовані концентрати АТ ІІІ).
СЗП (в середньому 6-12 мг/кг) з гепарином (15000-20000 ОД/добу), ефективно діє на ключові механізми розвитку ДВЗ - синдрому і є базисним методом лікування ДВЗ - синдрому. Поєднання СЗП з одночасним введенням гепарину (гепарин-кріоплазменна терапія) сприяє швидкому гальмуванню і обриву внуртішньосудинного зсідання крові. Швидкість утворення комплексу “антитромбін ІІІ-тромбін” збільшується майже в 1000 раз, що призводить до швидкої інактивації тромбіну (фактора ІІа). Одночасно нейтралізуються фактори: Xa, XIIa, IXa, XIa.
3. У ІІ і ІІІ стадіях ДВЗ - синдрому, при вираженій гіпокоагуляції і геморагіях для інгібування надлишкової активації фібринолізу доцільно використання крім СЗП великих доз трасилола (105ОД і більше на добу) або його аналогів в поєднанні з міні дозами гепарину (2500 ОД на добу довенно на протязі гострого періоду (4-5 год.). Введення гепарину проводиться під контролем показників гемостазу (не більше 500 ОД/год).
4. Проведення інтенсивної (внутрішньовенної) антибіотикотерапії (напівсинтетичні пеніциліни, рістоміцин, цефалоспорини та ін.) при перших ознаках інфекційно-септичного процесу або симптомів ендотоксичного шоку. Профілактична “стерилізація” кишківника (прийом еритроміцину всередину).
5. При крововтраті до 1000 мл, параметрах гемоглобіну не менше 60 г/л, відсутності загрози повторної кровотечі від замісних трансфузій еритромаси слід відмовитися.
6. Для видалення мікрозгустків, клітинних агрегатів, продуктів протеолізу, активованих лейкоцитів та ін. рекомендується лікувальний плазма - лейкоцитарний аферез з видаленням лейкоцитарного шару (при інфекційно-септичних, гемолітичних, травматичних, опікових ДВЗ - синдромах).
7. При домінуванні у хворих масивних тромботичних проявів і тяжких порушень функції органів ішемічного характеру (“тромбоемболічна” форма ДВЗ - синдрому) замісна терапія СЗП поєднується з переривистим введенням тромболітичних препаратів. Струйно довенно вводиться 400-600 СЗП з 5000-10000 ОД гепарину після чого проводиться в/в інфузія стрептокінази (стрептази та ін.) в дозі 500000 ОД. В дальнішому перед кожним введенням тромболітичного препарату вводиться кріоплазма і гепарин (під контролем лабораторних тестів).
8. Абсолютно протипоказані при всіх видах ДВЗ - синдрому довенне введення фібриногену і препаратів сухої плазми (посилює блокаду мікроциркуляції, підвищує в’язкість крові). Не рекомендується також застосування інгібіторів фібринолізу (амінокапронова кислота).
Профілактика. Розрізняють неспецифічну і специфічну профілактику ДВЗ - синдрому.
Неспецифічна профілактика заключається у своєчасному і повноцінному лікуванні захворювань і станів, при яких може розвинутися цей синдром (мінімальна травматизація тканин при оперативних втручаннях, проведення компонентних трансфузій при крововтраті, відмова від масивних гемотрансфузій, моніторинг гемостазу під час вагітності та ін.).
Специфічна профілактика ДВЗ - синдрому проводиться особам з гіперкоагуляційними зрушеннями та іншими факторами ризику: при наявності ДВЗ - небезпечних ситуацій (операції, масивна цитостатична терапія та ін.). для цього можуть бути використані міні- дози гепарину (не більше 15000 ОД/добу), НМГ (фраксипарін), які мають здатність інактивувати ф Ха і високу доступність (після підшкірного введення утилізується 90% НМГ і лише 15-30% звичайного гепарину). НМГ (фраксипарін) вводять підшкірно 1-2 рази на добу без лабораторного контролю (геморагічні ускладнення при їх використанні не часті і менше виражені). НМГ не проникає через плаценту, що дозволяє використовувати їх для корекції гіперкоагуляційних зрушень у ІІ та ІІІ триместрі вагітності і при різних видах акушерської патології. При наявності тромбогенних факторів ризику (похилий вік, ожиріння, цукровий діабет, ІХС та ін.) слід уникати препаратів, що посилюють коагуляційний потенціал крові і гальмують фібриноліз (кортикостероїди, ЕАКК, ПАМБА та ін.). Для профілактики тромбозів і ДВЗ таким пацієнтам показані: тиклопідин (тиклід) по 250 мг 2 рази на добу, трентал (пентоксифілін) довенно і перорально до 1,0-1,6 г/добу.Для профілактики ДВЗ – синдрому у вагітних групи “ризику” (можливі ускладнення в родах, підготовка до кесарського розтину та ін.) рекомендується в ІІІ триместрі заготовка до 1л свіжозамороженої автоплазми. Таку кількість плазми отримують за допомогою переривистого ПА за 2 сеанси. Автодонорство, гемостазологічний контроль вагітних роблять ризик розвитку ДВЗ в родах мінімальним.
Перебіг, ускладнення, прогноз. Виділення клінічних форм ДВЗ - синдрому за перебігом (гостра, підгостра, хронічна) в певній мірі є умовним, оскільки можливі переходи хронічної латентної форми в гостру, а гострої – в підгостру і хронічну. Хвилеподібний перебіг з повторною зміною фаз гіпер- і гіпокоагуляції, як правило, зв’язаний або з недостатньою ефективністю лікування, або з вторинним інфікуванням і трансформацією неінфекційного ДВЗ - синдрому в бактеріемічний, який нерідко миттєво прогресує. Джерелом інфікування можуть стати пошкоджені тканини (операційне поле, вміст матки після родів), кишківник та ін. Порушення гемостазу (тромбози і геморагії) та гемодинаміки (блокада мікроциркуляції клітинними агрегатами і фібрин-мономірними комплексами) призводить до дисфункції і дистрофії життєво важливих органів, в тому числі і шкіри з симетричними некрозами і гангреною, тромбозами спінальних артерій, судин мозку та ін. Причини летального кінця – поліорганна недостатність, “шокова легеня”, пораження центральної нервової системи (енцефалопатія, кома), кортикальний некроз і уремія.
Згідно даних світової статистики показники летальності при ДВЗ - синдромі коливаються в межах 30-76%, складаючи в середньому біля 50%.
Застосування гепарин-кріоплазменної терапії в комплексі з високими дозами інгібіторів протеїназ дозволило знизити летальність цього котингенту хворих в Росії до 14% (В.Г. Личев, 1998).