Тієнопіридини у лікуванні і профілактиці ускладнень атеротромбозу. Оригінальні та генеричні препарати: чому надати перевагу?

Звертаючись до історичних аспектів підходу до лікування в кардіології, слід зазначити, що на початку розвитку кардіотерапії лікували симптоми хвороби, що дозволяло досягти швидкого результату, але прогноз залишався невизначеним. На наступному історичному етапі метою лікування був вплив на прогноз, тобто — збільшення тривалості і якості життя, а також протекція органів-мішеней. На доказовість при призначенні тієї чи іншої терапії стали звертати увагу зовсім нещодавно. Спочатку це були докази безпечності лікування на рівні багатоцентрових подвійних сліпих і рандомізованих досліджень. В подальшому з’явилися докази ефективності лікування. Завершальним був етап отримання доказів прогностичної ефективності, тобто за “жорсткими” кінцевими точками — зниження смертності і захист органів-мішеней (мозок, серце, нирки), що є важливим при захворюваннях системи кровообігу — основної причини смертності в світі. В чому криється небезпека терапії за відсутності доказів її ефективності? В ряді досліджень (CAST, PHOREA, HERS, АLLHAT та ін.) призначені препарати зменшували симптоми захворювання (порушення ритму серця, нормалізація гормонального фону, зниження тиску), але збільшували смертність, серцеву недостатність тощо. Тому в повсякденній клінічній практиці слід надати перевагу тільки добре вивченим препаратам, тобто з доведеними ефектами по кінцевих точках. Іншими словами, слід впроваджувати в повсякденну практику принципи доказової медицини. Які ж існують види доказів? Принципово їх два: TRIAL (багатоцентрове рандомізоване контрольоване дослідження) і МЕТА-аналіз (об’єднання баз даних декількох досліджень і аналіз цієї об’єднаної бази). Обидва методи мають рівні права на існування. Ефективність і безпека лікування залежить від якості препаратів. Як відомо, препарати представляються оригінальними формами (брендами) та їх копіями-генериками. Оcтаннім часом на фармацевтичному ринку України спостерігається неухильний ріст генериків як зарубіжного, так і вітчизняного виробництва. Враховуючи рівень доходів населення, не секрет, що часто фармакоекономічні параметри є вирішальними при виборі лікування більшості хворих. Ціна — важливий показник прихильності у використанні ліків для більшості населення світу (і України зокрема). Генерики, як правило, значно дешевші оригінальних препаратів (відсутність витрат на розробку і випробовування молекули).Для прикладу: лише 1 молекула із 10 000 потрапляє на ринок як повноцінний лікарський препарат. Спосіб отримання молекули патентується терміном на 20–25 років. Наявність патенту не є гарантією, що препарат буде виведений на ринок. Цьому передують доклінічні дослідження, які відповідають вимогам GLP (Good Laboratory Practice), з метою визначення токсичності, тератогенності, мутагенності, параметрів фармакодинаміки. Виробництво субстанції має відповідати GMP (Good Manufacturing Practice). Потім йдуть 3 фази клінічних випробовувань, які проводяться згідно з вимогами GCP (Good Clinical Practice) — спочатку на волонтерах, а потім за участю сотень і тисяч пацієнтів із захворюванням, для подолання якого призначений препарат. Їх мета — визначити безпечність і ефективність нового препарату. Все це відповідає принципам доказової медицини. І лише після того препарат реєструють, і на ринок випускають оригінальний препарат (бренд) з гарантованою якістю, ефективністю і безпечністю. Після виведення препарату на ринок продовжуються постмаркетингові клінічні дослідження, що доповнюють властивості лікарського препарату. В світі розробляються сотні лікарських засобів, але щорічно на ринок поступає від 20 до 30 оригінальних препаратів. Отже, термінологічне визначення бренду — це вперше синтезований лікарський засіб, який пройшов повний цикл доклінічних і клінічних досліджень, активні інгредієнти якого захищені патентом на певний строк. Терапевтичним еквівалентом бренду є генетик, який випускається лише після закінчення строку дії патенту на оригінальний препарат. Генерик ідентичний оригінальному препарату за якістю і кількістю інгредієнтів, за дозуванням і біоеквівалентністю. Вимоги Європейського товариства до якості і безпечності генериків досить суворі. До появи препарату на ринку реєстрація займе щонайменше від 1 до 3 років. Для отримання дозволу на продаж обов’язково повинна бути доведеною біоеквівалентність оригінальному препарату. Оскільки генерики не проходять всіх стадій клінічних випробовувань, вони на 20–80 % дешевші від оригінальних препаратів. Генерики бувають якісними і неякісними, в розвинутих країнах генерики розподіляють на генерики з доведеною і недоведеною терапевтичною еквівалентністю. Отже, медична фармацевтична спільнота і широке коло споживачів повинні мати доступ до інформації про очікувані терапевтичні ефекти генериків, що є на вітчизняному ринку. Позитивною стороною генериків є їх низька вартість, негативною — можлива неоднорідність за якістю. За низької якості вихідна низька вартість генерика може призвести у подальшому до додаткових матеріальних витрат у зв’язку з його низькою ефективністю і нерідко — розвитком побічних, токсичних реакцій, а також витрат на їх усунення, вже не кажучи про ті ускладнення, що можуть погіршувати і без того тяжкий перебіг захворювання, особливо коли це стосується невідкладних станів у кардіології, станів, що загрожують життю. При цьому найвищий ризик розвитку побічних ефектів існує у тяжкохворих, у людей похилого віку з порушеною функцією печінки і нирок. Аналіз чистоти 18 аналогів оригінального препарату клопідогрель (Плавікс), клінічна ефективність тривалої профілактики атеротромботичних ускладнень якого була доведена на 30 000 хворих, продемонстрував високий вміст домішок, що нерідко проявлялося згубним токсичним впливом на функцію нервової системи, втратою рівноваги і конвульсіями. У понад 60 % копій майже в 4 рази збільшувалися продукти гідролізу чи R-енантіомера [12].Зазвичай генеричні препарати порівнюють з оригінальними в дослідженнях з біодоступності і біоеквівалентності. Так, більшість копій клопідогрелю за своєю якістю не були еквівалентними оригінальному лікарському препарату. В 2001 році дві компанії USV (Mumbai, Індія) і Torrent Pharmaceuticals Ltd (Ahmadabad, Індія) випустили копії клопідогрелю на ринок Індії під торговими назвами “Клопігрел” і “Деплатт”, але ці препарати містили неприпустимо високий рівень домішок (до 6,5 %). Результати фармакотоксикологічних ефектів були опубліковані бельгійськими вченими в “Журналі фармацевтичних і біологічних аналізів” у 2004 році [12]. Біоеквівалентність оригінального препарату і генерика — актуальна проблема не лише фармацевтичних фірм, а і практичної охорони здоров’я і медикаментозного забезпечення. За даними ВООЗ, препарати є терапевтично біоеквівалентними, якщо вони фармацевтично еквівалентні і після застосування в однаковій молярній дозі їх дія за ефективністю і безпечністю майже однакова, що підтверджується відповідними результатами досліджень біоеквівалентності, фармакодинамічними, клінічними або in vitro дослідженнями (ВООЗ, 2004). Препарати фармацевтично еквівалентні, якщо вони: містять однакову кількість субстанції однакової сили дії в однаковій лікарській формі; відповідають однаковим або співвідносним стандартам, мають однаковий шлях введення (ВООЗ, 2004). Однак лікарські препарати можуть відповідати зазначеним вимогам, але відрізнятися, наприклад, за вмістом домішок. Ось чому заміна оригінального препарату генеричним без підтвердження біологічної еквівалентності може бути причиною виникнення побічних ефектів. Біодоступність — похідна швидкості і часу дії препарату в даній дозі, який після всмоктування досягає місця дії. Дослідження з біодоступності проводять на основі визначення концентрації препарату і його метаболітів в крові, тому біоеквівалентність розраховується як для основної речовини, так і для її метаболітів. Вивчення біоеквівалентності є одним із видів клінічних випробовувань, мета якого — порівняльна оцінка біодоступності двох препаратів. Біоеквівалентність визначають на основі аналізу фармакокінетичних кривих двох препаратів, отриманих після однократного рандомізованого поперемінного прийому натще здоровими добровольцями. Пацієнтам визначають AUC (Area Under Curve) — площу під фармакокінетичною кривою (зміни концентрації активної речовини в плазмі чи сироватки в часі), Сmax — пік концентрації лікарського препарату в крові; tmax — час досягнення концентрації в крові. Біоеквівалентними вважаються два препарати за подібності фармакокінетичних показників. Їх відмінність не повинна перевищувати 20 % статистично припустимих відхилень. У деяких випадках різниця концентрації активної речовини в крові, що виникає при переході від оригінального препарату до генеричного, має принципове значення і може призвести до зникнення позитивного клінічного ефекту, до повної неефективності лікування, підвищення ризику побічних ефектів і дестабілізації стану. Останнім часом широкого застосування набули генерики в кардіології, занепокоює застосування недоказаних біоеквівалентних форм, особливо коли це стосується невідкладних станів. Так, на сьогодні в Україні існують 3 лікарські форми оригінального ніфедипіну і 21 лікарська форма його генеричних копій (86 %); оригінальний аміодарон представлений двома лікарськими формами поряд з 11 генеричними (82 %), метопролол — виключно 8 генеричними формами, а клопідогрель має 18 аналогів. Інгібітори АПФ представлені 12 молекулами, що відрізняються як вираженістю гіпотензивного ефекту, кардіо-церебро-нефропротекції, так і органним метаболізмом і кратністю введення. Вважається, що біоеквівалентність більшості генериків, що знайшли своє застосування в кардіології, є недоказаною. До тих пір, поки в Україні не будуть запроваджені міжнародні стандарти контролю якості лікарських препаратів, найбільш ефективним і безпечним з клінічного погляду є застосування оригінальних препаратів чи генериків, еквівалентність яких оригінальному препарату підтверджена авторитетними міжнародними організаціями чи органами з контролю якості в країні виробника. Вимоги до генеричних препаратів в Україні повинні відповідати міжнародним стандартам. Навіть за умов низької платоспроможності населення, в Україні використання генериків виправдано лише в тому разі, якщо вони доказово еквівалентні оригінальному препарату.Рис. 1 Стадії тромбоутворенняОтже, основою вибору препарату є його якість із доведеною клінічною ефективністю і безпечністю. Використання брендів (оригінальних препаратів) пов’язане з їх доказаною високою ефективністю і безпечністю, що особливо важливо при захворюваннях, які несуть потенційну загрозу для життя пацієнтів. Особливе значення мають гарантія ефективності і безпечності лікарських засобів у хворих з гострою коронарною патологією та з багатосудинним ураженням (ІХС, цереброваскулярні захворювання, захворювання периферичних артерій), яке може призвести до виникнення судинних катастроф і є основною причиною смертності населення України. Все це стосується антитромботичних засобів, інгібіторів АПФ, бета-блокаторів, статинів, антиаритмічних та інших кардіологічних препаратів. На сьогоднішній день доведено, що однією з основних груп препаратів, які подовжують життя і покращують його якість, є антитромбоцитарні агенти, які стали обов’язковим компонентом вторинної профілактики атеросклеротичних захворювань. Безумовно, найбільш вживаним і ефективним є аспірин, який має майже піввікову історію застосування як антитромбоцитарний агент. Порівняно недавно на фармацевтичному ринку з’явився один із найперспективніших препаратів, який посів чільне місце в лікуванні і профілактиці атеротромбозу — похідний тієнопіридинів клопідогрель (Плавікс). Для розкриття повного терапевтичного потенціалу і розуміння механізму дії цього препарату доречно нагадати морфо-функціональні особливості тромбоцитів. Донедавна тромбоцити розглядалися як пасивні спостерігачі гемокоагуляційного каскаду, без’ядерні клітини з короткотривалим періодом життя до 10 днів. На сьогодні — це основне джерело активного синтезу гуморальних речовин, що ініціюють тромбогенез, патоморфологічним виявом якого є атеротромбоз з непередбачуваними наслідками — розвитком гострого коронарного синдрому, раптової коронарної смерті, інсульту. Участь тромбоцитів у процесах тромбогенезу і атеротромбозу доведена не лише експериментальними, морфологічними, а також багатоцентровими клінічними дослідженнями з використанням антитромбоцитарних агентів у лікуванні гострого коронарного синдрому. Адгезія тромбоцитів — перший етап тромбоутворення, який полягає в морфологічній перебудові і функціональній активності тромбоцитів. Пошкодження епітелію створює передумови для порогових концентрацій тромбіну і АДФ, який вивільняється еритроцитами, тромбоцитами і АТФ ендотелію судин. При взаємодії індукторів (тромбіну, АДФ, колагену, адреналіну) з рецепторами тромбоцитів, представленими глікопротеїновими комплексами (GP), відбувається миттєва активація тромбоцитів. Глікопротеїнові рецептори ІІв/ІІІа на поверхні активованих тромбоцитів зв’язуються з фібриногеном, що зумовлює утворення фібриногенових “містків” між тромбоцитами. Це — заключний етап агрегації. Таким чином, адгезія і активація тромбоцитів являють собою “фізіологічну” відповідь на раптове пошкодження і розрив атеросклеротичної бляшки, її репарацію, серійність взаємозумовлених прогресуючих неконтрольованих процесів взаємодії тромбоцитів, білків плазми і клітин ендотелію, що призводить до формування тромбу, судинної оклюзії, транзиторної ішемії чи інфаркту (рис. 1).На сьогодні близько 20 різноманітних антитромбоцитарних агентів шляхом різних механізмів дії здатні інгібувати агрегацію тромбоцитів. Ступінь інгібіції агрегації тромбоцитів ex vivo не завжди відповідає реаліям запобігання атеротромбозу. Яка ж реальна користь від антитромбоцитарної терапії (АТТ)? На сьогоднішній день єдиним дезагрегантом, чия ефективність доказана багаточисленними клінічними дослідженнями, є ацетилсаліцилова кислота (АСК). За останні 20 років проведено декілька рандомізованих контрольованих досліджень, в яких оцінювалась ефективність і безпечність аспірину як засобу первинної профілактики ІХС у чоловіків і жінок середнього і похилого віку. За даними мета-аналізу 287 досліджень, що включали 212 000 пацієнтів високого ризику серцево-судинних ускладнень, проведеного групою експертів Antiplatelet Trialists Collaboration (2002), тривалий прийом АСК (75–325 мг/добу) знижує нефатальний інфаркт міокарда на 1/3, нефатальний інсульт — на 1/4 і судинну смертність — на 1/6, тобто сумарна частота серйозних судинних подій зменшується на 25 % [2]. У кожній з цих груп ризику абсолютна користь від застосування АТТ суттєво перевищує потенційний ризик геморагічних ускладнень. Ці дані стали основою широкого впровадження АСК (аспірину) в стандартні режими вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень. Аспірин став еталоном у лікуванні ішемічних синдромів. Однак за певних умов пацієнти застосовувати аспірин не можуть (алергія, аспіринова астма, НПВП індукована гастропатія, виразкова хвороба). А у тих, хто застосовує аспірин, небажані події (інфаркти, інсульти) все ж таки виникають; тобто у 40 % пацієнтів спостерігається феномен медикаментозної недостатності аспірину, так звана аспіринорезистентість [1, 15, 19, 21]. Таким чином, існує потреба як альтернативи аспірину у випадках, коли він протипоказаний, так і посилення його ефекту на тромбоцити для досягнення більш повного захисту від внутрішньосудинних тромбозів. Аспірин, незворотно інгібуючи ЦОГ-1, впливає лише на один шлях активації тромбоцитів, тобто тромбоксан (ТХА2). Доречною видалась його комбінація з препаратами, що впливають на інші механізми. Серед таких засобів ефективним, безпечним і зручним для тривалого застосування є клопідогрель (Плавікс) [16]. Клопідогрель і його попередник тиклопідин належать до тієнопіридинів, основою дії яких є антагонізм до аденозин-5-дифосфат рецепторів. Ці препарати є незворотними інгібіторами тромбоцитів, що діють впродовж всього періоду їх життя. Клопідогрель відрізняється від тиклопідину наявністю в своїй структурі додаткової карбоксиметильної групи. Молекула клопідогрелю вміщує асиметричний атом вуглецю, що зумовлює існування двох енантіомерів (R i S). Дослідження показали, що активним сполученням клопідогрелю є S-енантіомер, і це означає, що вміст R-енантіомеру повинен чітко контролюватися в субстанції клопідогрелю [12]. Непряме порiвняння вказало на низьку кістково-мозкову токсичнiсть клопiдогрелю, а тиклопідин через вираженість побічних ефектів вимагає тривалого лабораторного контролю і поступово сходить із терапевтичної арени. Крiм того, на вiдмiну вiд клопiдогрелю, застосування тиклопiдину при ГIМ не доказане. Тиклопiдiн та клопiдогрель структурно подiбнi і механiзм їхньої дiї полягає не лише в iнгiбуваннi АДФ-iндукованої агрегацiї, а також в агрегації, зумовленій тромбіном і колагеном. Блокуючи рецептори до АДФ, препарати цієї групи попереджаують внутрішньоклітинне виникнення сигналів, які призводять до активації GP IIb/IIIa рецепторів тромбоцитів. Крім цього, попереджуючи ці сигнали, тієнопіридини гальмують експресію адгезивних молекул на поверхні тромбоцитів. Тієнопіридини не беруть участі в обміні арахідонової кислоти, а отже — не впливають на обмін простацикліну судинної стінки. Гальмуючи ефекти АДФ, що вивільняється з гранул, і перешкоджаючи подальшому вивільненню вмісту цих гранул, тієнопіридини перешкоджають агрегації, що викликається й іншими агоністами, такими як фактор активації тромбоцитів, колаген, низькі концентрації тромбіну. На АДФ рецептори діє не самий клопідогрель, а один із його метаболітів. Великомасштабними дослідженнями було доведено, що для досягнення швидкого ефекту необхiднi ударнi дози, зокрема для клопідогрелю — 300 мг. Було продемонстровано, що антитромботичний ефект такої дози препарату на фоні вживання аспірину у людини проявляється вже через 90 хвилин, а через 6 годин сягає такого самого рівня, як після 10-денного тривалого сумісного прийому клопідогрелю й аспірину.Фармакодинамiчнi ознаки клопідогрелю подiбнi до аспірину. Кумулятивна антитромбоцитарна iнгiбiцiя відновлює функцiю тромбоцитiв через 5–7 днiв пiсля вiдмiни препарату, а викликане цим зниження активності тромбоциту зберігається протягом всього його життя. Тобто, після відміни препарату його антитромбоцитарний ефект утримується ще 7 днів. Це пояснює рекомендації припиняти прийом препарату за 5 днів до АКШ. Дефект тромбоцитарного протеїну, який не відновлюється під час 24-годинного інтервалу, незважаючи на короткий період життя тромбоцитів, потребує застосування клопідогрелю 1 раз на день. Під час застосування клопідогрелю в дозі 100 мг чи тиклопідину в дозі 500 мг час кровотечі зростає в 1,5–2 рази. Тиклопідин в дозі 500 мг виявляє повільніший антитромбоцитарний ефект порівняно з клопідогрелем, що зумовлює непридатність застосування тиклопідину при ГКС. Крім того, тиклопідин потребує ретельного лабораторного контролю кожні 2 тижні протягом 3 місяців поспіль через кістково-мозкову токсичність. На різних тваринних моделях тромбозу було продемонстровано, що клопідогрель і аспірин потенціюють дію один одного. Ось чому доречною є комбінація антитромботичних агентів з різним механізмом дії, зокрема інгібітора циклооксигенази і блокатора рецепторів до АДФ [8]. Клопідогрель вважається особливо перспективним антитромбоцитарним препаратом, в зв’язку з чим його ефективність активно вивчалася і була продемонстрована в ряді великих рандомізованих багатоцентрових досліджень. Зокрема, в дослiдженнi САРRIЕ (1996) було з’ясовано, що клопiдогрель є ефективнiшим за аспiрин для вторинної профiлактики атеротромбозу [3, 4, 7]. Порівнювалась ефективність клопідогрелю і аспірину щодо попередження ішемічного інсульту, інфаркту міокарда чи судинної смерті у 19 185 хворих з ознаками атеросклеротичних уражень судин (анамнестично перенесений ІМ, інсульт, захворювання периферичних артерій). Середня тривалість спостереження становила 1,9 роки. До прийому клопідогрелю 75 мг/добу і аспірину 325 мг/добу були рандомізовані відповідно 9599 і 9586 хворих. Основний результат дослідження — зниження відносного ризику виникнення цих подій при використанні клопідогрелю по відношенню до аспірину становило 8,7 % (р = 0,043). Перевага клопідогрелю була відчутнішою в групі хворих з периферичним атеросклерозом, частота подій була на 23,8 % меншою, ніж у групі аспірину. Ризик кровотеч був дещо вищим в групі аспірину, можливо, через застосування його високих доз. Результати субаналізу CAPRIE продемонстрували, що клопідогрель характеризується вищою ефективністю, ніж аспірин, при застосуванні у пацієнтів з високим ступенем ризику, зокрема, серед пацієнтів, що перенесли операції реваскуляризації. У пацієнтів з діабетом також відмічали помітний успіх у лікуванні клопідогрелем, причому більшу вираженість зниження абсолютного ризику спостерігали у хворих з інсулінзалежним діабетом. Цей факт узгоджується з припущенням, що при цукровому діабеті тромбоцити мають більш виражений протромбогенний потенціал, а також відповідає даним про більш високу ефективність у них інгібіторів GP IIb/IIIa рецепторів. Таким чином, клопiдогрель в дозi 75 мг є альтернативою аспiрину за наявностi протипоказань до застосування низьких доз аспірину у пацiєнтiв з високим ризиком судинних i цереброваскулярних подiй. Рацiональною також є комбiнацiя аспiрину та клопiдогрелю у хворих з гострим коронарним синдромом, оскiльки в цьому випадку має мiсце ефект синергiзму. Найбільш цікавий результат САРRIЕ — клопідогрель є безпечним препаратом, отже, у аспірину з’явилась адекватна заміна. Стало зрозумілим, що у випадках, коли показана тривала антитромбоцитарна терапія і за якихось причин не може бути використаний аспірин, слід призначати клопідогрель. Як результат, в керівництвах з лікування ГКС БП ST (гострий коронарний синдром без підвищення сегмента ST) з’явилися рекомендації застосовувати клопідогрель у разі неможливості використання аспірину. Проте місце клопідогрелю в лікуванні ГКС БП ST стало більш визначеним після закінчення дослідження СURE [8, 14], в якому вивчався ефект препарату при нестабiльнiй стенокардiї та не-Q-IМ (2001). Дослiдження продемонструвало, що при ГКС клопiдогрель в поєднаннi з аспiрином є ефективнiшим, нiж монотерапiя аспiрином. В групi клопiдогрель + аспірин, порiвняно з плацебо (аспiрин), на 20 % знижувався вiдносний ризик серцево-судинної смертi, IМ, iнсульту — 1-ї первинної точки (р < 0,001) та на 16 % серцево-судинної смертi, IМ, iнсульту та рефрактерної iшемiї — 2-ї первинної точки (р < 0,001). Таким чином, перевага комбінованої терапії проявилася досить рано, з першого дня було відмічено достовірне відносне зниження (на 34 %) загального числа таких подій, як серцево-судинна смерть, ІМ, інсульт, рефрактерна чи тяжка стенокардія. Відповідно результати СURE свідчать про доцільність поєднання аспірину і клопідогрелю від початку лікування хворих з ГКС. Якщо абстрагуватися від високої вартості препарату, результати СURE визнають доцільним застосування клопідогрелю в більшості випадків ГКС БП ST. При урахуванні цієї вартості, комбінація аспірину і клопідогрелю є виправданою у пацієнтів з більш високим ризиком ускладнень. Щодо побiчних ефектiв у групах порівняння, ризик смертельних кровотеч та геморагiчних iнсультiв залишався однаковим; за комбiнованого лiкування зростав ризик великих кровотеч (RR 1,38, р = 0,001). В дослідженні PCI–CURE встановлено, що перевага клопідогрелю над плацебо має місце також у хворих, що перенесли черезшкірні реваскуляризаційні процедури. В дослiдженнi СLАSSIСS (2000) поєднання клопiдогрель/аспiрин було так само ефективним, як тиклопiдин/аспiрин (традицiйне) при стентуваннi, але з меншою кількістю побiчних ефектів [5, 18]. Доцільність тривалого поєднаного застосування аспірину і клопідогрелю до і після процедур ЧКВ підтверджена дослідженням CREDO. При цьому у хворих, що застосовували клопідогрель протягом одного року, відмічалося достовірне зниження частоти випадків смерті, інфаркту міокарда й інсульту на 27 %, порівняно з тими, хто приймав клопідогрель протягом одного місяця. Комбiнацiя клопiдогрелю з аспірином стала стандартним лiкуванням пiсля аортокоронарного шунтування.Низька частота побiчних ефектiв (CАРRIE — геморагiчнi iнсульти 0,4 %, тяжка нейтропенiя 0,04 %) та висока ефективнiсть (CURE — знижує ризик серйозних подiй у 5 раз) зумовили рекомендацію клопiдогрелю для застосування при ГКС БП SТ.Для перегляду існуючих рекомендацій Європейського товариства кардіологів з використання антитромбоцитарних препаратів (2004) необхідна угода експертів з таких питань: час застосування ЧКВ відносно прийому клопідогрелю, тривалість його застосування i комбiнацiї з GРIIb/IIIа антагонiстами [9]. На сьогодні перспективи застосування клопідогрелю і аспірину при ГКС з елевацією сегмента ST оцінюється в дослідженні Сhinese cardiac study (CCS-2) і запланованих дослідженнях COМMIT, CLARITY. В дослідженні WATCH порівнюється ефективність клопідогрелю і комбінації аспірину й варфарину у хворих з серцевою недостатністю. В дослідженні МATCH (2004) продемонстрована доцільність використання клопідогрелю як монотерапії, порівняно з комбінацією клопідогрелю й аспірину, у хворих з цереброваскулярною патологією високого ризику. Порівняння ефективності аспірину і комбінованого лікування при операціях шунтування периферичних артерій планується провести в дослідженні CASPAR, при черезшкірних периферичних втручаннях — в дослідженні CAMPER. Ефективність подвійної антитромбоцитарної терапії планується вивчити також при фібриляції передсердь — в дослідженні ACTIVE та при емболізації дуги аорти — в дослідженні ARCH (табл. 1).Табл. 1 Дослідження, що проводяться, та заплановані дослідження ефективності клопідогрелю

В дослідженні ISAr-REACT “cooling-off” strategy пацієнти перед рандомізацією будуть отримувати насичуючу дозу клопідогрелю 600 мг, а потім розподілятися на групи лікування абсиксимабом і плацебо [20]. Одним із найбільш цікавих запланованих досліджень антитромбоцитарної терапії є дослідження CHARISMA, в яке будуть включені пацієнти з різними проявами атеросклерозу і факторами ризику. Передбачається порівняти комбіноване застосування клопідогрелю з аспірином і монотерапію аспірином як вторинної профілактики, а також первинного усунення ускладнень у пацієнтів з їх високим ступенем ризику. Проведення таких клінічних досліджень дасть можливість розширити показання до застосування клопідогрелю в клінічній практиці.Всі ці дослідження планується провести тільки з оригінальними (брендовими) препаратами, тому отримані результати ні в якому разі не можуть поширюватися на генерики.

Література

[1] Altman R., Scazziota A. Why aspirin cannot prevent arterial thrombosis// Circulation. – 1996. – V. 94. – Р. 3002–3003.

[2] Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analys of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients// BW. – 2002. – V. 324. – Р. 71–86.

[3] Bhatt D. L., Chew D. P., Hirsch A. T. et al Superiority of clopidogrel versus aspirin in patients with prior cardiac surgery// Circulation. – 2001. – V. 103. – Р. 363–368.

[4] Bhatt D. L., Hirsch A. T., Ringleb P. A. et al. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin. CAPRIE investigators// Am Heart J. – 2000. – V. 140. – Р. 67–73.

[5] Bertrand M. E., Rupprecht H. J., Urban et al. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the Clopidogrel Aspirin Stent Internation Cooperative Study (CLASSICS)// Circulation. – 2000. – V. 102. – Р. 624–629.

[6] Catella-Lawson F., Reilly M. P., Kapoor S. C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin// N. Engl. J. Med. – 2001. – V. 345. – Р. 1809–1817.

[7] Creager M. A. Results of the CAPRIE trial: efficacy and safety of clopidogrel. Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events// Vase Med. – 1998. – V. 3. – Р. 257–260.

[8] CURE Manuscript Writing Committee. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation// N. Engl. J. Med. – 2001. – V. 345. – Р. 494–502.

[9] Expert Consensus document on the use of antiplatelet agents// Eur. Heart J. – 2004. – V. 25. – Р. 166–181.

[10] Fagan S. C., Simonson W. Antiplatelet therapy in the management of atherothrombosis in the elderly// Clinical Consult. – 2003. – V. 18. – Р. 1–10.

[11] FitzGerald G. A., Gates J. A., Hawiger J. et al. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and platelet function during chronic administration of aspirin in man// J. Clin. Invest. – 1983. – V. 71. – Р. 676–688.

[12] Gomes Y., Adams E., Hoogmartens J.// J. Pharm. Biomedical. Analysis. – 2004. – V. 34. – Р. 341–348.

[13] Halushka M. K., Halushka P. V. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effects of aspirin? Could it be thromboxane A2?// Circulation. – 2002. – V. 105. – Р. 1620–1622.

[14] Jneid H., Bhatt D. L., Corti R. et al. Aspirin and clopidogrel in acute coronary syndromes: therapeutic insights from the CURE study// Arch. Intern. Med. – 2003. – V. 163. – Р. 1145–1153.

[15] Mc Kee S. A., Sane D. C., Deliargiris E. N. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence, mechanism, and clinical significance// Throm. Haemost. – 2002. – V. 88. – Р. 711.

[16] Montalescot G. Value of antiplatelet therapy in preventing thrombotic events in generalized vascular disease// Clin Cardiol. – 2000. – Suppl. 6:VI-18-22.

[17] Moshfegh K., Redondo M., Julmy F. et al. Antiplatelet effects of clopidogrel compared with aspirin after myocardial infarction: enhanced inhibitory effects of combination therapy// J. Am. Coil. Cardiol. – 2000. – V. 36. – Р. 699–705.

[18] Muller C., Buttner H. J., Petersen J. et al. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary-artery stents// Circulation. – 2000. – V. 101. – Р. 590–593.

[19] Muller I., Besta F., Schuiz C. et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement// Thromb. Haemost. – 2003. – V. 89. – Р. 783–787.[20] Neumann F. J., Kastrati A., Pogatsa-Murray G. et al. Evaluation of prolonged antithrombotic pretreatment (”cooling-off” strategy) before intervention in patients with unstable coronary syndromes: a randomized controlled trial// JAMA. – 2003. – V. 290. – Р. 1593–1599.

[21] Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanism and clinical read-outs// J. Thromb. Haemost. – 2003. – V. 1. – Р. 1710–1713.

[22] Payne D. A., Haynes P. D., Jones C. L. et al. Combined therapy with clopidogrel and aspirin significantly increases the bleeding time through a synergistic antiplatelet action// Vase