Теорія і практика застосування ліків під час вагітності

Слід одразу застерегти, що йдеться не про загальні принципи фармакотерапії вагітних, а лише про одне її питання — припустимість використання різних медикаментів під час вагітності. Питання дуже важливе, оскільки призначення вагітній потенційно небезпечного лікарського засобу може зашкодити майбутній дитині. Питання дуже болюче, оскільки саме наявність у багатьох препаратів протипоказань щодо застосування під час вагітності значно обмежує можливості якісного повноцінного лікування у цей період. У деяких випадках неможливість використання життєво важливих для хворої ліків перешкоджає здійсненню материнства як такого, порушує одне з фундаментальних прав людини й умову його індивідуальної цілісності, декларовану як основна мета Конвенцією з біоетики.

Особливої актуальності та практичного значення питання припустимості окремих ліків набуває у клініці внутрішньої (або, як зазвичай називають її акушери-гінекологи, екстрагенітальної) патології вагітних, що стосується жінок з різноманітними, найчастіше невиліковними хворобами, які потребують тривалої, інколи постійної медикаментозної терапії. Саме тому автор, який у своїй повсякденній лікарській практиці гостро відчуває існуючі у цьому питанні протиріччя, неузгодженості, неясності, бажав би ініціювати широку дискусію, запросити до подальшого обговорення колег-фармакологів і фахівців, що дозволяють до медичного використання ліки у нашій країні.

За даними багатьох досліджень, майже 80% вагітних приймають епізодично або регулярно від чотирьох до десяти препаратів. Вони потенційно можуть справляти негативний вплив на тонус матки, матково-плацентарний кровообіг та баланс численних гормональних чинників, що забезпечують перебіг вагітності. Проте центральною проблемою медикаментозної терапії вагітних є можливий вплив ліків на плід — тератогенний, ембріотоксичний, фетотоксичний. Фактично це є один із різновидів побічної дії ліків, але, якщо в усіх галузях медицини переважна більшість цих побічних ефектів має зворотний характер, наслідки їх повністю зникають після відміни препарату, то в акушерстві вони можуть виявитися фатальними: дитина, що народилася з медикаментозно обумовленим порушенням стану здоров’я, страждатиме усе життя. Тому основним принципом фармакотерапії вагітних є прагнення уникати медикаментів у ранні терміни (найнебезпечніші для прояву тератогенної дії) та мінімізація їх застосування впродовж усієї вагітності.

Проте цей принцип, зрозуміло, не може бути ані абсолютним, ані універсальним. Не всі ліки шкідливі для плода, відтак лікар, визначаючи характер терапії, керується протипоказаннями, викладеними у доступних довідниках та інструкціях до препаратів. Та чи завжди вони виправдані? І взагалі, звідки беруться рекомендації щодо застосування ліків під час вагітності?

Відповідно до законодавств більшості країн, у тому числі й України, однією з головних вимог до лікарських засобів є безпечність. Існуюча практика тестування нових препаратів передбачає виявлення ембріотоксичності на тваринах. Дослідження включають визначення стану плодів наприкінці антенатального періоду (І етап) та потомства у постнатальному періоді (ІІ етап).

Зазвичай експериментальними тваринами обираються білі щури, оскільки в них такий самий як у людини гемохоріальний тип плацентації, близький ритм розвитку зародка у доімплантаційному періоді, і досить рідко спостерігаються спонтанні аномалії розвитку плода. Якщо новий лікарський засіб спеціально призначений для застосування під час вагітності, вивчення його потенційної ембріо- та фетотоксичності проводять послідовно на трьох видах тварин — щурах, мишах та кролях. У разі встановлення тератогенності чи іншого прояву токсичності препарату вже у дослідах на першому виді тварин (щурах), подальше тестування припиняють. Так само не проводять досліди на кролях, якщо негативний вплив встановлено на мишах. Якщо новий лікарський засіб не призначений спеціально для лікування вагітних жінок, його досліджують на ссавцях двох видів — щурах та мишах, рідше — щурах та кролях. Потужні дослідні центри інколи тестують нові препарати на вівцях та свинях. Встановлення тератогенної дії медикаменту в одного з видів тварин є серйозною пересторогою проти вживання такого засобу під час вагітності, особливо у І триместрі. Інформацію про це обов’язково вносять до інструкції з використання препарату.Таким чином, на етапі доклінічного вивчення ліків їх можливі ембріотоксична (у тому числі тератогенна) та фетотоксична дії ретельно вивчаються. А клінічні дослідження, якщо препарат не призначений спеціально для вагітних жінок, проводять на невагітних. В інструкції до препарату в цьому випадку зазначають, що „у зв’язку з недостатньою кількістю спостережень (або відсутністю досвіду) застосовувати під час вагітності не рекомендується (або лише за життєвими показаннями)“. При такому формулюванні „достатня кількість спостережень“ не накопичиться ніколи або накопичиться через десятки років! Увесь цей час ефективний лікарський засіб не будуть використовувати вагітні жінки, котрі його потребують. Слід відзначити, що одним із основних принципів фармакотерапії вагітних, який у незмінному вигляді десятиліттями переходить із одного керівництва до іншого, є уникання нових медикаментів.

Отже, першою великою проблемою, навіть перешкодою до застосування ліків під час вагітності, є негативна спрямованість формулювань щодо такої можливості в інструкціях та довідниках. Слід визнати, що ця проблема має об’єктивне підґрунтя і породжена природним прагненням уникнути щонайменшого ризику ушкодження плода. Але виникає абсолютно патова ситуація: застосовувати не слід, тому що немає досвіду, а досвіду немає, тому що застосовувати не рекомендується. Прикладом такого становища можуть бути антибіотики-карбапенеми. В експерименті ушкоджуючої дії їх на плід не виявлено; за хімічною структурою вони близькі до інших b-лактамних антибіотиків — пеніцилінів та цефалоспоринів, досвід безпечного застосування яких під час вагітності великий. Але карбапенеми офіційного дозволу на застосування у вагітних не мають, в інструкції сказано, що „під час вагітності можуть вживатися лише за життєвими показаннями“. Те саме стосується нових цефалоспоринів IV генерації.

Як має діяти лікар? Формально, якщо в інструкції немає суворої заборони, а наведено лише застереження (наприклад, „вплив даного засобу на стан плода вивчено недостатньо“, „контрольовані випробування у вагітних не проводилися“ або „безпечність препарату під час вагітності не встановлено“ тощо), лікар має право ризикувати. У випадку отримання позитивного результату ризик виявиться виправданим; якщо ж виникнуть будь-які ускладнення з боку плода або новонародженого, уся моральна та юридична відповідальність лягає на лікаря. Але правового регулювання такі питання у нашій країні поки що не мають. Щодо морального аспекту проблеми, то лікар, який завжди керується інтересами хворої, має обов’язково попередити вагітну жінку про застосування препарату з доведеною ефективністю, але з недоведеною безпечністю для майбутньої дитини. Якщо йдеться про планове призначення, хвора може відмовитися, але відповідальність за наслідки такої відмови також законодавчо не регламентовано. Усі ці, здавалося б, прості, але насправді дуже важливі моменти взаємин у ланцюжку лікар — ліки — вагітна потребують відпрацювання, удосконалення та узаконення, причому за обов’язкової участі фармакологів.

Друга велика проблема, до якої автор хотів би привернути увагу читацької аудиторії, — це невідповідність інформації щодо протипоказань до застосування препаратів сучасному рівневі знань. Йдеться про помилковість інформації в авторитетних фармакологічних довідниках та інструкціях до медикаментів, котрі, як відомо, надаються виробником.

Наведемо кілька прикладів. Метилдофа, гіпотензивний препарат із групи агоністів центральних a2-адренорецепторів, згідно з рекомендаціями ВООЗ та більшості найавторитетніших акушерських керівництв, є засобом вибору для лікування артеріальної гіпертензії у вагітних. Він є безпечним для плода, що доведено численними і багаторічними клінічними спостереженнями.

Проте у посібнику «Лікарські засоби» М.Д. Машковського впродовж тринадцяти (!) видань вагітність незмінно фігурувала як протипоказання до призначення метилдофи. Анекдотичної форми це кричуще протиріччя набуло у 13-му виданні 1997 року, де на форзацах було розміщено інформацію фірми-виробника із вказівкою про те, що спеціальним показанням до призначення метилдофи є гіпертензія у вагітних, а у самій книзі знову наполегливо наведено вагітність як протипоказання. Задля справедливості відзначимо, що нарешті в останньому 14-му виданні «Лікарських засобів» це протиріччя ліквідовано, проте це сталося лише у 2000 році.Трагізм описаної ситуації полягає в тому, що багато років у нашій країні книга М.Д. Машковського була практично єдиним, майже офіційним і, безумовно, найавторитетнішим фармакологічним довідником. Таким чином, заборона, що містилася у цьому виданні, мала для лікарів цілком імперативний характер, десятиліттями у нас не застосовували те, що широко вживали в усьому світі. Лише у 1993 році у Москві вийшов перший довідник, який охоплював тільки імпортні препарати, але за повнотою інформації міг конкурувати з Машковським, а з 1995 року почав регулярно виходити довідник Відаль, надалі з’явилися й інші подібні видання. Це давало можливість лікарю порівнювати, проте виникла нова проблема: розбіжність інформації у різних джерелах та протиріччя між ними ставили його у складне становище. Кому ж довіряти, де істина?

Повернемося до питання помилковості інформації щодо можливості застосування медикаментів під час вагітності. Інший яскравий приклад стосується широковідомого дигідропіридинового антагоніста кальцію ніфедипіну — представника першого покоління засобів цієї групи. В усіх без винятку фармакологічних довідниках та фірмових інструкціях вагітність фігурує як протипоказання до його призначення. Проте з часу першого повідомлення у 1979 році про застосування ніфедипіну у вагітних накопичено величезну кількість спостережень, які свідчать про безпечність цього лікарського засобу для плода. Серед них є багатоцентрові рандомізовані контрольовані дослідження, численні спостереження щодо вживання препарату у І триместрі, спеціальні дослідження стану дітей після народження. У медичній періодиці надруковано не менш як десять оглядів з цього приводу.

Отже, на сьогодні є переконливі підстави для перегляду старого положення про заборону застосування ніфедипіну під час вагітності. Проте цьому не приділяють належної уваги. Абсолютно незрозумілою є позиція фірм-виробників, які, здавалося б, мали бути кровно зацікавлені у розширенні показань до призначення власного препарату.

Схожа ситуація з дипіридамолом, що на практиці є найчастіше застосовуваним препаратом у вагітних, клонідином, який усіма акушерськими керівництвами визнаний як один з найбезпечніших антигіпертензивних засобів. Такі приклади можна було б множити, але й з наведених зрозуміло, що проблема існує. Витоки її суто суб’єктивні. Вони, на нашу думку, полягають, по-перше, в інерції мислення та дій (один раз написане потім десятиліттями переходить із джерела до джерела практично без перегляду); по-друге, у відсутності контактів між фармакологами, які встановлюють й узаконюють протипоказання до лікарського засобу, та клініцистами, які на підставі даних наукової літератури або власних досліджень (клінічного досвіду) застосовують його попри писану заборону; по-третє, у відсутності загальноприйнятого механізму оцінки досвіду постреєстраційного застосування препаратів у вагітних з належною експертизою фахівців та подальшими висновками щодо перегляду інструкції.

Якщо дві вище розглянуті проблеми здебільшого стосувалися теорії, то третя перебуває повністю у площині практики застосування ліків під час вагітності. Вона є ніби дзеркальним відображенням попередньої, тільки навпаки. Йдеться про практику використання препаратів із доведеною ушкоджуючою дією на плід. Підкреслимо, використання не за життєвими показаннями, а у плановому порядку з нехтуванням відомою забороною. Ми вже виступали з цього приводу у журналі «Педіатрія, акушерство та гінекологія» (#3/1999), наголошуючи на неприпустимості такої практики. Зокрема ми стверджували, що ніякими клінічними міркуваннями, а тим більше науковим інтересом не може бути виправдано призначення вагітній представників групи інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), фторхінолонів, естрогенів та деяких інших лікарських засобів.

Логічно запитати автора, чому у випадку призначення ніфедипіну він залишає за лікарем право застосовувати його у вагітних, а щодо інгібіторів АПФ категорично заперечує, хоча про них у всіх довідниках сказано так само, як і про ніфедипін — протипоказані під час вагітності. Принципова відмінність, на нашу думку, полягає у тому, що для інгібіторів АПФ добре відомо, як саме виявляється негативна дія на плід, наскільки значними можуть бути наслідки цієї дії та, що найважливіше, яким є її механізм. Інакше кажучи, значний ушкоджуючий вплив препаратів цієї групи на плід є доведеним, причому не тільки в експерименті, а й у клініці.

Здавалося б, ніякої складної проблеми, принаймні такої, що стосується фармакологів, у даній ситуації немає: лікар, ігноруючи відомі протипоказання, призначає препарат — він має за це відповідати.Насправді йдеться не про окремого лікаря, а про публікації у спеціалізованих журналах і навіть дисертаційні роботи, затверджені ВАК. А це вже не може не турбувати загал фармакологів, Державний фармакологічний центр. Як правило, такі публікації базуються на малій кількості спостережень, у яких автор не отримав жодного випадку ускладнень, на підставі чого робиться висновок про відсутність побічної дії у даного препарату взагалі. Такий підхід є настільки хибним, що видається навіть зайвим його критикувати. Усім добре відомо, що ускладнення медикаментозної терапії, побічні ефекти ліків зустрічаються не у 100% випадків, а з певною частотою. Якщо негативний вплив медикаменту доведено, ускладнення обов’язково з’являться при збільшенні кількості спостережень. Ці ускладнення можуть бути дуже рідкісними, але досить тяжкими, навіть фатальними. Жінку, в якої народилася дитина-інвалід, зовсім не заспокоює, що у решти 99-ти чи навіть 999-ти такого не трапилося. Саме можливість тяжких, фатальних наслідків, незалежно від їх частоти, є підставою для категоричної заборони використання препарату під час вагітності. Відзначимо також, що у публікаціях, які пропагують нерекомендовані ліки, стан дитини простежено щонайдовше протягом 7 днів після народження. А хіба очевидно, що прояви негативного впливу на плід не можуть з’явитися пізніше? Досить нагадати давно описаний феномен трансплацентарного канцерогенезу або явище гормон-нейромедіаторного імпринтингу, прояви яких можуть з’явитися через багато років після народження.

Мабуть, читачі вже звернули увагу, що впродовж усієї статті ми оперували термінами „протипоказаний“ (заборонений), „не протипоказаний“ (дозволений) без якихось градацій, нюансів, деталей, ступенів. Це дійсно так, хоча у фармакотерапії вагітних характер та тяжкість можливої ушкоджуючої дії на плід, інші нюанси та деталі надзвичайно важливі. Ми запозичили ці терміни у вітчизняних фармакологічних керівництвах, довідниках та переважній більшості інструкцій до препаратів. У цьому можна пересвідчитися, переглянувши будь-який наш довідник: максимум, що можна там зустріти, це „протипоказаний у І триместрі“, „протипоказаний у кінці вагітності“, а у більшості випадків — „протипоказаний при вагітності“. Все! Плюс або мінус, так чи ні.

У США прийнято інший підхід, який, на нашу думку, значно адекватніше характеризує можливість застосування медикаментів під час вагітності, дозволяє лікарю свідомо робити вибір. З 1980 року за ініціативою Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів (Food and Drug Administration — FDA) введено розподіл лікарських засобів на категорії залежно від ступеня ризику їхньої тератогенної дії. Покладення в основу тератогенності засобу є зрозумілим і виправданим (саме цей вид антенатальної дії ліків вважається найнебезпечнішим), але на практиці ця класифікація використовується ширше — для характеристики ступеня ризику будь-якого негативного впливу медикаментів на плід з тяжкими наслідками для здоров’я майбутньої дитини. Зважаючи на важливість такої градації ліків і прагнучи надати читачеві змогу самому порівняти існуючі у нас та у США підходи, повністю наведемо класифікацію FDA з деякими власними доповненнями та корективами.

Категорія А. На підставі досліджень на тваринах і повноцінних контрольованих клінічних дослідів встановлено нешкідливість препаратів для плода як у I триместрі, так і у пізніші терміни вагітності. Безпечні лікарські засоби: можуть застосовуватися без обмежень у будь-які терміни вагітності.

Категорія В. Експериментальні дослідження не виявили тератогенної чи іншої ушкоджуючої дії на плід, але достатніх клінічних спостережень ще немає або ускладнення, які спостерігалися у тварин, не виявлені у дітей, матері яких приймали препарати. Умовно безпечні лікарські засоби: можуть застосовуватися під час вагітності за відповідними показаннями.

Категорія С. У тварин встановлено тератогенний чи інший несприятливий (токсичний) вплив на плід, контрольовані клінічні досліди не проводились чи не закінчені або у клінічних спостереженнях відзначено негативну дію препарату, проте користь його застосування напевно перевищує ризик. Потенційно небезпечні лікарські засоби: можуть обмежено застосовуватися у вагітних, якщо неможливо знайти адекватну альтернативу.

Категорія D. Тератогенну чи іншу виразну несприятливу дію на плід доведено як в експерименті, так і в клініці. Застосування під час вагітності безумовно пов’язано з ризиком, який, однак, може бути нижчим, ніж очікувана користь. Небезпечні лікарські засоби: можуть застосовуватися під час вагітності лише за життєвими показаннями. Не можуть вживатися у І триместрі. Хвора повинна бути поінформована про можливі наслідки.Категорія Х. Тератогенну дію або іншого характеру вплив препарату з тяжкими наслідками для плода доведено в експерименті та клініці. Ризик застосування під час вагітності безумовно перевищує можливу користь. Шкідливі лікарські засоби: категорично протипоказані вагітним і жінкам, які можуть завагітніти.

Як бачимо, лише призначення препаратів категорії Х не може бути виправдане ніякими мотивами, оскільки воно цілком реально перешкоджає досягненню головної мети вагітності — народженню здорової дитини. Якщо лікування такими засобами є життєво необхідним для жінки, вагітність слід перервати. В усіх інших випадках лікар може зважувати співвідношення користь/ризик, обирати оптимальний спосіб дій, виходячи з інтересів матері та пам’ятаючи про інтереси плода. Цей баланс інтересів є чи не найголовнішою умовою адекватної медикаментозної терапії під час вагітності.

Варто акцентувати увагу на вищезгаданій формулі користь/ризик у застосуванні до акушерської фармакології. В усіх фармакологічних довідниках, виданих або перекладених у нашій країні, щодо величезної кількості препаратів можна зустріти таку рекомендацію: перед призначенням вагітній жінці слід ретельно оцінити співвідношення імовірної користі для матері та потенційного ризику для дитини. Лукавство цієї рекомендації полягає в тому, що оцінити „імовірну користь“ конкретного препарату для хворої жінки лікар може (власне, необхідність призначення визначається діагнозом, лікувальний ефект є передбачуваним), але „потенційний ризик“ для плода він ніяким чином визначити не в змозі. Звідси випливає конкретний висновок: необхідно, щоб у інструкції до кожного лікарського засобу, який не рекомендується до вживання під час вагітності, була інформація про те, якими є можливі наслідки, у якому відсотку випадків їх можна очікувати і, в ідеалі, яким є механізм негативного впливу на плід. Тоді лікар дійсно зможе прийняти адекватне рішення. Без цього вищезгадана рекомендація залишається гаслом, порожніми словами.

Отже, спробуємо підбити підсумок. Між теоретичними „засадами“ медикаментозної терапії в акушерстві та її практикою існують протиріччя. У розділі «Протипоказання до застосування ліків під час вагітності» вони зводяться до трьох проблем: теоретична нездоланність рекомендації не застосовувати ліки з невизначеною дією на плід; рутинне збереження в інструкціях протипоказань у ліків із доведеною безпечністю; застосування ліків із доведеним негативним впливом на плід з лікувальною або навіть науковою метою та подальшим пропагуванням такої практики. До цього слід додати недосконалу систему викладення інформації щодо причин заборони препаратів для вагітних в інструкціях та довідниках. Увесь цей комплекс проблем, на нашу думку, входить до компетенції Державного фармакологічного центру. Оскільки цей заклад в Україні концентрує надзвичайно потужні наукові сили, уявляється цілком можливим створити спеціальну комісію, яка б вирішувала конкретні суперечливі питання на кшталт тих, що були порушені у цій статті. Подібної структури поки що немає у жодній з країн СНД, наскільки відомо автору, немає й у інших країнах. Отож маємо шанс бути першими. Але справа аж ніяк не у пріоритеті. Питання, що про них йшлося, гострі, болючі і потребують конкретного вирішення. На це чекають лікарі, це потрібно вагітним жінкам, від цього, зрештою, залежить здоров’я майбутнього покоління.