Сучасні принципи діагностики та лікування тромбоемболії легеневої артерії
ромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) є важливою проблемою внутрішньої медицини. У Західній Європі тромбоз глибоких вен та ТЕЛА зустрічаються з частотою 1 та 0,5 на 1000 осіб відповідно. Діагностика цього захворювання має певні складності, і тому досить часто такий стан не розпізнається. Рівень смертності від нелікованої ТЕЛА становить близько 30 %, тоді як при адекватній (антикоагулянтній) терапії він може бути знижений до 2-8 %.
Основні фактори ризику розвитку тромбоемболії поділяють на первинні та вторинні (табл. 1). Слід зазначити, що природжена схильність до тромбоутворення зустрічається дуже рідко. Однак про таку ймовірність необхідно пам’ятати при обстеженні пацієнтів віком до 40 років, у яких часто спостерігається тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок (ТГВНК) або ТЕЛА і які мають обтяжений сімейний анамнез [13]. Генетичні дефекти, що зустрічаються найчастіше, — це резистентність до активованого протеїну С (зумовлена точковою мутацією V фактора у 90 % випадків), мутація ІІ 20210А фактора, гіпергомоцистеїнемія та дефіцит антитромбіну ІІІ, протеїну С та протеїну S [3-7, 15].Частота розвитку ТГВНК та ТЕЛА зростає з віком людини, що зумовлено розвитком супутніх захворювань, які можуть бути факторами ризику тромбозу (наприклад, пухлина, інфаркт міокарда — ІМ) [1, 12, 14]. Тромбоемболічні ускладнення виявляють у 30-60 % пацієнтів з інсультом (з паралічем ніг), у 5-35 % хворих з ІМ і у понад 12 % — із застійною серцевою недостатністю [2, 8, 11]. Навіть нетривала іммобілізація (1 тиждень) може стати передумовою розвитку венозного тробозу. Саме тому одну з найсерйозніших груп ризику розвитку тромбоемболій складають післяопераційні хворі (у 5 % випадків після герніотомії, у 15-30 % — після складних операцій на черевній порожнині, у 50-75 % — після операцій з приводу перелому стегнової кістки, у 50-100 % — при травмах хребта). Ризик розвитку венозного тромбозу підвищується в 5 разів у вагітних. Прийом контрацептивів та постменопаузальної гормонзамісної терапії (ГЗТ) збільшує його втричі, хоча частота виникнення даного захворювання в цих випадках досить мала (0,3 на 10 000 жінок з контрацепцією за рік та 15 на 10 000 жінок, що приймають ГЗТ, за рік). І нарешті, паління є незалежним фактором ризику ТЕЛА, як було нещодавно представлено в Nurses` study [9].
Патофізіологія
Основні зміни гемодинаміки та дихальної системи, зумовлені ТЕЛА, представлені в таблицях 2, 3. Гемодинамічні наслідки ТЕЛА безпосередньо пов'язані з розмірами та кількістю емболів, а також з попереднім станом серця і дихальної системи.Інфаркт легень — досить рідке ускладнення ТЕЛА. Він частіше зустрічається у хворих із лівошлуночковою недостатністю або легеневими захворюваннями, що вже мали місце до розвитку тромбоемболії.
Табл. 1. Фактори ризику розвитку тромбоемболїї
Перебіг та прогноз при ТЕЛА
ТЕЛА може виникнути одномоментно або у формі повторних епізодів. Під час гострої фази перша атака може призвести до смерті, до клінічних наслідків різної тяжкості або проходити безсимптомно. Анатомічно великі тромби краще піддаються терапії, ніж малі. У рідких випадках емболізація периферичних гілок легеневої артерії, при вільних великих судинах, може мати тяжкий перебіг і навіть спричинити раптову смерть. Нелікована венозна тромбоемболія має високий ризик (фатальний та нефатальний) рецидивування. Антикоагулянтна терапія знижує рівень смертності у пацієнтів з ТЕЛА на 75 %. Прогноз лікованої немасивної ТЕЛА здебільшого залежить від наявності супутніх захворювань, зокрема злоякісних новоутворень та серцево-судинних захворювань.
Табл. 2. Гемодинамічні наслідки ТЕЛА
Табл. 3 . Респіраторні наслідки ТЕЛА
Клініко-діагностичні критерії ТЕЛА
ТЕЛА клінічно проявляється по-різному — від гемодинамічної нестабільності до "німої" клінічної картини. Обґрунтована клінічна підозра дозволяє вчасно встановити діагноз ТЕЛА (ознаки та симптоми при підозрі на ТЕЛА представлені у таблиці 4). Класично у 97 % випадках при ТЕЛА у пацієнтів без попередніх захворювань серцево-судинної або легеневої систем наявні задишка, тахіпное та біль у грудній клітці. Плевральний біль (асоційований або не асоційований із задишкою) є досить частим симптомом ТЕЛА. Ізольована задишка, що починається раптово, більше характерна для ТЕЛА великих гілок. У пацієнтів з попередніми захворюваннями легеневої системи або серцевою недостатністю посилення задишки може бути єдиним симптомом ТЕЛА. І, нарешті, синкопе або шок є ознакою центрального тромбозу з тяжкими гемодинамічними наслідками, що характеризуються симтомами зниженого серцевого викиду, такими як системна артеріальна гіпотензія, олігурія, охолодження кінцівок та/або клінічними ознаками гострої правошлуночкової недостатності.Діагностичні тести першої лінії — ЕКГ, рентгенографія органів грудної порожнини та аналіз газового складу крові — дозволяють оцінити вірогідність ТЕЛА та загальний стан пацієнта.На рентгенограмі органів грудної порожнини, як правило, знаходять округлі тіні ателектазів, випіт у плевральних синусах або підйом купола діафрагми, хоча ці ознаки не є специфічними.Щодо ЕКГ, то корисними при встановленні діагнозу ТЕЛА можуть бути ознаки перевантаження правих відділів серця (інверсія зубців Т у відведеннях V1-V3, блокада правої ніжки пучка Гіса, симптом S1Q3).ТЕЛА, як правило, асоціюється із гіпоксемією, хоча у 20 % таких пацієнтів зберігається нормальна сатурація крові.Слід зазначити, що клінічна оцінка (до проведення спеціальних обстежень, про які буде йти мова далі) швидше дозволяє точно визначити підгрупу пацієнтів з низькою вірогідністю наявності ТЕЛА, ніж встановити високу вірогідність цього діагнозу. Тобто, клінічне обстеження хворих з підозрою на ТЕЛА має більш негативну, ніж позитивну прогностичну цінність.
Встановлено також, що пацієнти з низькою клінічною вірогідністю ТЕЛА, без тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок та без діагностичних ознак при скануванні легень мають дуже низький ризик розвитку ТЕЛА.Європейським товариством кардіологів у 2000 р. була запропонована така класифікація ТЕЛА [10]:• Масивна ТЕЛА, основними ознаками якої є симптоми шоку та/або зниження систолічного артеріального тиску (САТ) < 90 мм рт. ст. або зниження САТ на більше ніж 40 мм рт. ст. протягом 15 хв, якщо немає явної причини падіння тиску — нововиниклої аритмії, гіповолемії або сепсису.• Субмасивна ТЕЛА (ознаки гіпокінезії правого шлуночка при ехокардіографічному обстеженні).• Немасивна ТЕЛА (функція правого шлуночка без змін).Щодо більш точного встановлення або підтвердження діагнозу ТЕЛА, то великого значення набуває ряд інструментальних та інших спеціальних дообстежень. Нижче наведені дані про їх інформативність у цієї категорії хворих у порядку значимості даних обстежень в умовах клінічної практики в нашій країні.
Ехокардіографія інформативна у пацієнтів з підозрою на масивну ТЕЛА в тих випадках, коли треба провести диференціацію гострої задишки, болю в грудній клітці та інших симптомів, що можуть також зустрічатися при гострому інфаркті міокарда, інфекційному ендокардиті, розшаруванні аорти тощо (з метою виключення цих станів).При типовій ехокардіографічній картині гемодинамічно значимої ТЕЛА виявляється дилатований, гіпокінетичний правий шлуночок, збільшення співвідношення правий шлуночок/ лівий шлуночок, дилатація проксимальних легеневих артерій, збільшення швидкості потоку крові трикуспідальної регургітації >3-7 м/с і порушення току крові з вихідного тракту правого шлуночка. Крім того, нижня порожниста вена, як правило, дилатована і не спадається на вдиху.
Легенева сцинтиграфія має важливе значення при діагностиці ТЕЛА, оскільки це неінвазивна методика, що довела свою ефективність у великій кількості широкомасштабних досліджень. Легенева сцинтиграфія складається з двох компонентів: візуалізації перфузії та вентиляції легень. У випадку оклюзії гілок легеневої артерії утворюються "холодні" ділянки, не заповнені поміченими частинками.Приблизно у 25 % пацієнтів з підозрою на ТЕЛА при скануванні легень діагноз спростовується через нормальну перфузію, і антикоагулянтна терапія у цих хворих може бути відмінена. Водночас 25 % пацієнтів з підозрою на діагноз ТЕЛА при скануванні легень одержують високу вірогідність підтвердження діагнозу, після чого слід розпочинати антикоагулянтну терапію.
У інших пацієнтів необхідно застосувати додаткові діагностичні тести як складову більш широкої діагностичної стратегії.Легенева ангіографія є рекомендованим методом вибору для пацієнтів, у яких дані неінвазивних діагностичних тестів виявилися неінформативними. Рідше вона використовується при високому ризику кровотечі (наприклад, після нейрохірургічної операції) або при протипоказаннях до тромболітичної або гепаринотерапії.У 1929 р. Форсман вперше описав і провів катетеризацію правого відділу серця на собі, а потім на собаках. За останнє десятиліття безпечність легеневої ангіографії доведена в багатьох дослідженнях, які продемонстрували, що даний метод безпечний при відмові від антикоагулянтної терапії у пацієнтів з підозрою на ТЕЛА та нормальною ангіограмою.Однак слід пам'ятати, що непрямі ознаки ТЕЛА на ангіограмі не є достовірними.Спіральна комп'ютерна томографія може застосовуватися для скринінгу пацієнтів із ТЕЛА самостійно або в комбінації з легеневою сцинтиграфією та ультрасонографією. Цей метод може бути корисним також для моніторування тромболітичної терапії.Спіральна комп'ютерна томографія є точним методом більше при встановленні центральної або лобарної ТЕЛА, ніж сегментарної. Разом з тим, нормальна спіральна комп'ютерна томографія не виключає ізольовану субсегментарну ТЕЛА.Безпечність відміни антикоагулянтної терапії у пацієнтів з нормальною спіральною комп'ютерною томографією потребує подальшого підтвердження.Метод визначення D-димера, як похідного деградації поперечно прошитого фібрину, має високу чутливість, але низьку специфічність при венозній тромбоемболії, оскільки фібрин виробляється при різних станах, таких як пухлини, запалення, інфекції, некроз.Визначення D-димера найбільш доцільне у відділенні реанімації. Традиційні латексні та аглютинаційні тести мають низьку чутливість при ТЕЛА і не повинні застосовуватися для виключення можливості розвитку даного захворювання.У числі інших маркерів тромбінемії використовуються імуноферментні визначення комплексу тромбін-антитромбін, фрагмент протромбіну 1+2, розчинний фібрин по ортофенантроліновому тесту. Чутливість та інформативність даних методів визначення активації внутрішньосудинного згортання крові та вираженості тромбінемії неоднакові, що пов’язано з тривалістю внутрішньосудинної циркуляції окремих маркерів та якісних характеристик методів їх визначення. При масивній ТЕЛА, але не при легких формах цієї патології, закономірно збільшується рівень D-димера в плазмі, тоді як інші проби досить часто порушуються і при периферичних тромбозах.У пацієнтів похилого віку або у стаціонарних хворих рівень D-димера зберігає високу негативну прогностичну цінність, тому при нормальному рівні D-димерів згідно з імуноферментним аналізом можна виключити ТЕЛА, особливо за умови негативних результатів інших обстежень.Визначення тромбозу глибоких вен. За допомогою ультрасонографії можна визначити проксимальний тромбоз глибоких вен у 50 % пацієнтів з доведеною ТЕЛА як можливу її причину. Слід також пам'ятати, що нормальна ультрасонограма вен нижніх кінцівок не виключає наявність ТЕЛА.
Серійне обстеження судин нижніх кінцівок може частково замінити ангіографію у пацієнтів з відсутністю змін при скануванні легень, однак його практичне використання поки що обмежене.Алгоритм діагностичного пошуку при підозрі на ТЕЛА представлений на рисунку 1.
Лікування ТЕЛА
Розвиток ТЕЛА призводить до гострої судинної недостатності, зумовленої в основному ішемією правого шлуночка та лівошлуночковою діастолічною дисфункцією, що зрештою спричиняє лівошлуночкову недостатність. Значна кількість летальних випадків при розвитку масивної ТЕЛА припадає на перші години від початку симптоматики, тому початкова підтримуюча терапія має важливе значення.
Підтримка гемодинаміки та дихання. Добутамін та допамін підвищують серцевий викид та зменшують периферичний опір у системі легеневої артерії, що було показано в експерименті на собаках зі штучною ТЕЛА. У дослідженні, в якому брали участь пацієнти з ТЕЛА на фоні низького серцевого викиду та нормального артеріального тиску, при застосуванні добутаміну спостерігалося збільшення серцевого індексу на 35 % без значних змін частоти серцевих скорочень, системного артеріального тиску та пульсового артеріального тиску. Водночас, при використанні допаміну спостерігалося збільшення серцевого викиду на 57 %, підвищення частоти серцевих скорочень на 12 % і збільшення пульсового артеріального тиску на 53 %. Таким чином, добутамін та допамін можуть застосовуватися у пацієнтів з ТЕЛА при низькому серцевому індексі та нормальному артеріальному тиску. Добутамін та допамін призначають шляхом безперервної внутрішньовенної крапельної інфузії починаючи з 2 мкг/кг/хв, поступово збільшуючи дозу до отримання клініко-гемодинамічного ефекту під постійним контролем показників гемодинаміки.Вазопресорні препарати (адреналін, норадреналін) застосовуються лише у пацієнтів з гіпотензією.Гіпоксемія та гіпокапнія часто зустрічаються у пацієнтів з ТЕЛА. Для зменшення гіпоксемії достатньо подавати кисень через назальні катетери, хоча в деяких рідких випадках необхідно застосовувати механічну вентиляцію для запобігання розвитку негативних гемодинамічних ефектів. Позитивний внутрішьогрудний тиск, обумовлений штучною вентиляцією легень, зменшує венозне повернення, тим самим зменшуючи навантаження на правий шлуночок у пацієнтів з масивною ТЕЛА.Дані клінічних досліджень підтверджують, що при внутрішньовенному введенні 500 мл рідини може спостерігатися незначне збільшення серцевого індексу у пацієнтів з ТЕЛА, із супутніми низьким серцевим викидом та нормальним артеріальним тиском. Однак наявні дані свідчать, що перевага такого лікування незначна, особливо у випадку розширення правого шлуночка, а в експерименті на собаках отримано дані навіть про можливий шкідливий вплив за наявності систолічної гіпотензії.Тромболітична терапія показана пацієнтам з масивною ТЕЛА, яка маніфестувала шоком та/або гіпотензією. Дослідження підтвердили, що у пацієнтів з легеневою гіпертензією та низьким серцевим викидом тромболітична терапія призводить до зменшення на 30 % пульсового артеріального тиску та збільшення на 15 % серцевого індексу через 2 години після початку лікування; через 72 години спостерігається зростання серцевого індексу на 80 % та зменшення пульсового артеріального тиску на 40 %. Було також доведено, що самостійна гепаринотерапія у таких пацієнтів не має ніякого впливу на зміни серцевого індексу, тиску в легеневій артерії або ехокардіографічних показників ні через 2 години, ні через 72 години від початку лікування.
Для проведення тромболізису можуть використовуватися декілька препаратів. У ряді досліджень було доведено, що немає різниці в рівні смертності при застосуванні рекомбінантного тканинного активатора плазміногену, урокінази або стрептокінази, є лише різниця в їх ранній гемодинамічній ефективності та безпечності. За останніми даними, рекомбінантний тканинний активатор плазміногену в дозі 100 мг протягом 2 годин діє швидше, ніж урокіназа в дозі 4400 МО/кг/год протягом 12-24 год. Такий режим має також перевагу у порівнянні з введенням 0,6 мг/кг тканинного активатора плазміногену протягом 15 хвилин або стрептокінази 1,5 млн МО протягом 2-х годин, хоча різниця між цими трьома режимами визначається тільки в першу годину.Для застосування тромболізису існують певні протипоказання, хоча більшість з них для застосування тромболітичної терапії при масивній ТЕЛА є відносними (табл. 5).Доцільність застосування тромболітичної терапії у пацієнтів із субмасивною ТЕЛА (з гіпокінезією правого шлуночка) є сумнівною і не доведена у великих рандомізованих дослідженнях.Хірургічна емболектомія. Гостра легенева тромбектомія має обмежену роль при масивній, загрозливій для життя ТЕЛА. Якщо підтвердження масивної центральної ТЕЛА до операції може бути отримане при ехокардіографії (надається перевага трансезофагеальній ехокардіографії) або спіральній томографії, ангіографія не застосовується.
Табл. 5. Протипоказання до фібринолітичної терапії у пацієнтів з масивною ТЕЛА
Табл. 6. Номограма залежності дози гепарину від вагиІснують лише три категорії пацієнтів, яким показане хірургічне лікування:• пацієнти з гострою масивною ТЕЛА;• пацієнти з протипоказаннями до тромболітичної терапії;• пацієнти, у яких застосування тромболізису та інтенсивної терапії не дало результату.Необхідно зазначити, що результативність емболектомії низька, оскільки, як правило, вона проводиться у тяжких пацієнтів. Рівень смертності при застосуванні оперативного втручання становить 20-50 %.Антикоагулянтна терапія. Нефракціонований гепарин використовують протягом тромболізису та після нього, особливо при використанні тканинного активатора плазміногену. Пацієнти з ТЕЛА повинні отримувати внутрішньовенно нефракціонований гепарин під контролем аЧТЧ (активований частково тромбопластиновий час), який на фоні терапії має зростати в 1,5-2,5 рази. Нефракціонований гепарин слід вводити болюсно в дозі від 5000 до 10 000 Од залежно від маси тіла з подальшою внутрішньовенною інфузією по запропонованій номограмі (табл. 6), тобто доза гепарину має бути не менша за 1250 Од/год. Збільшення аЧТЧ у 1,5-2,5 рази відповідає збільшенню антиХа активності від 0,3 до 0,6 МО при визначенні амідолітичним методом (що відповідає 0,2-0,4 МО при визначенні протамін-сульфатним тестом).Низькомолекулярні гепарини (НМГ) можуть застосовуватись у пацієнтів з симптомами немасивної ТЕЛА (еноксапарин по 0,8 мл х 2 рази на добу протягом не менше 5 днів, потім — по 0,4 мл х 2 рази на добу до зменшення проявів тромбозу глибоких вен та проявів ТЕЛА, до 10 днів). У рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях здійснювалося порівняння при застосуванні низькомолекулярних гепаринів (тінзапарину — 175 антиХа/кг один раз на добу підшкірно, ревіпарину — 85 антиХа/кг два рази на добу підшкірно) у порівнянні з нефракціонованим гепарином у пацієнтів з ознаками немасивної ТЕЛА. У результаті не було виявлено різниці в безпечності та ефективності між НМГ та нефракціонованим гепарином, так само як і в частоті виникнення кровотеч, повторних тромбозів та рівні смертності. Введення НМГ не потребує лабораторного контролю, крім підрахунку кількості тромбоцитів до початку лікування, на 5-й день та кожні 3 дні, якщо лікування гепаринами продовжується. Оскільки важливо знати нирковий кліренс НМГ, пропонується визначення антиХа активності у пацієнтів похилого віку та у хворих з хронічною нирковою недостатністю, хоча такі дані залишаються суперечливими. Слід пам’ятати, що НМГ не рекомендуються для лікування масивної ТЕЛА.
Лікування пероральними антикоагулянтами слід розпочинати одночасно з гепаринотерапією (яка призначається на період не менше 4-5 діб), пам’ятаючи, що ефект їх проявляється в середньому на третю добу. В Європі для цього найчастіше використовують варфарин та ацекумарол. Оральні антикоагулянти пригнічують синтез вітамін К-залежних факторів згортання крові та карбоксилювання природніх антикоагулянтів — протеїнів С та S в печінці. Починають терапію з призначення 5 мг/добу варфарину або 3 мг/добу ацекумаролу, при цьому контролюючи INR (International normalised ratio). Припинити гепаринотерапію необхідно при INR, що досягне терапевтичного рівня (2,0-3,0). При продовженні лікування пероральними антикоагулянтами контроль INR проводиться кожні два-три дні протягом перших 2-3 тижнів лікування до стабілізації даних показників, потім достатньо перевіряти раз на 4 тижні.Пацієнти, у яких вперше розвинулася ТЕЛА, повинні лікуватися не менше 3 місяців при збереженні наявності факторів ризику і не менше 6 місяців при ідіопатичному тромбозі глибоких вен.
Приймати пероральні антикоагулянти слід протягом тривалого часу, за можливості — без обмеження терміну, особливо пацієнтам з рецидивуючим тромбозом глибоких вен або постійною наявністю факторів ризику (при злоякісній пухлині, серцевій недостатності, миготливій аритмії).Венозні фільтри. Фільтри нижньої порожнистої вени для профілактики ТЕЛА показані пацієнтам з абсолютними протипоказаннями до антикоагулянтної терапії або пацієнтам, що страждають на рецидивуючий тромбоз глибоких вен, резистентний до адекватної антикоагулянтної терапії.Деякі дослідники вважають, що фільтри нижньої порожнистої вени показані після хірургічної тромбектомії.Ефективність змінних фільтрів нижньої порожнистої вени потребує подальшого вивчення для вирішення питання можливості їх широкого використання.
Література
[1] Anderson F. A., Brownell-Wheeler H., Goldberg R. J. et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism// Arch Intern. Med. — 1991. — V. 151. — P. 933-938.
[2] Bergqvist D., Lindbiad B., Incidence of venous thrombo-embolism in medical and surgical patients. In: Bergqvist D. et al., eds. Prevention of Venous Thromboemboiism. — London: Med-Orion, 1994. — P. 3-15.
[3] Berlina R. M., Koeleman B. P. C., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C// Nature. — 1994. — V. 369. — P. 64-67.[4] Dahlback B. Inherited thrombophilia: resistance to activated protein C as a pathogetic factor of venous thromboembolism// Blood. — 1995. — V. 85. — P. 607-614.
[5] Demers C., Ginsberg J. S., Hirsh J. et al. Thrombosis in antithrombin III deficient persons// Ann Intern Med. — 1992. — V. 116. — P. 754-761.
[6] Den Heyer M., Koster T., BIom H. J. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis// N EngI J Med. — 1996. — V. 334. — P. 759-762.