Спадковий нефрит та класичний синдром Альпорта

Синдром Альпорта (спадковий нефрит) - прогресуюче генетично обумовлене порушення гломерулярної фільтрації, яке супроводжується еритроцитурією і розвитком хронічної ниркової недостатності. Класично відомий синдром Альпорта має також екстраренальні ознаки, а саме глухоту чи порушення зору, яке частіше проявляється у хворих жіночої статі. Тобто, в нефрологічній практиці діагноз синдрому Альпорта, як правило, запідозрюють клінічно у віці 5-7 років за наявності еритроцитурії із супутнім високочастотним зниженням слуху та верифікують на підставі результатів нефробіопсії і генетичного тестування. За сучасними даними, синдром Альпорта є найчастішою причиною еритроцитурій в дитячому віці. Це пов'язано насамперед із впровадженням генної діагностики. Згідно генетичних досліджень, частота синдрому Альпорта значно перевищує відомий нефрит з туговухістю і сягає 1:5000-10000 населення. Таким чином, випадково виявлена еритроцитурія у дітей найчастіше є ознакою одного із варіантів синдрому Альпорта. Проте, набутий гломерулонефрит, що, як правило, діагностується лікарем за відсутності глухоти, посідає лише п'яте місце серед причин гломерулярних еритроцитурій. Про це свідчать результати морфологічних досліджень нефробіоптату. Морфологи стверджують таку послідовність причин еритроцитурій за частотою: синдром Альпорта, Ig A нефропатія, синдром стоншеної базальної мембрани, нормальні гломерули, гломерулонефрит та васкуліти. Діагностичні морфологічні ознаки синдрому Альпорта включають проліферацію мезангіальних клітин і матриксу, стоншення стінок капілярів та тубулоінтерстиціальні зміни, які виявляються не раніше 5-7 року життя. У подальшому розвиваються інтерстиціальний фіброз, тубулярна атрофія і дилятація, утворюються пінні клітини (спінена цитоплазма), стоншуються та подвоюються базальні мембрани клубочків та канальців, lamina densa набуває плетеної як корзина структури. Із збільшенням тривалості синдрому Альпорта, який визначається генотипом хворого, гломерулосклероз та інтерстиціальний фіброз прогресують, розвивається хронічна ниркова недостатність. Імунофлюоресцентні дослідження на ранній стадії не інформативні. Пізніше виявляються гранулярні депозити С3 комплементу та імуноглобуліну М. За допомогою імунофлюоресцентних методів дослідження нефробіоптату виявляються дефекти кількості альфа-ланцюгів колагену, що є патогномонічною ознакою синдрому Альпорта. Патогенетичною основою морфологічних змін при захворюванні є дефіцит колагену 1V типу в базальних мембранах клубочка та канальців. Колаген 1V типу, який є головним компонентом базальної мембрани, являє собою спіральну молекулу із трьох альфа ланцюгів. Альфа 1(1V) та 2(1V) ланцюги кодуються 13-ю хромосомою, присутні у всіх базальних мембранах і виявляються з 11 тижня гестації в нирках. Спочатку їх вміст в нефронах досить значний, але із розвитком плоду значно зменшується. Альфа 3(1V), альфа 4(1V) кодуються другою і альфа 5(1V) і альфа 6(1V) Х22q хромосомою, є більш специфічними та з'являються в нирках на 11 (альфа 3(1V), альфа 4(1V) і альфа 6(1V) та 21 (альфа 5(1V) тижнях гестації. Альфа 1, 2, 5 та 6 знаходяться в епітеліальній базальній мембрані, альфа 1-5 в базальній мембрані гломерул. Наявність альфа 5 в обох видах мембран дозволяє проводити діагностику по біопсії шкіри за наявності дефекту при синдромі Альпорта ([email protected]). Альфа 3(1V) і альфа 4(1V) ланцюги присутні в гломерулярній та частково тубулярних базальних мембранах. Альфа 5(1V) розподіляється в гломерулярній базальній мембрані, капсулі Боумена, частково - в дистальних канальцевих базальних мембранах. Альфа 6(1V) ланцюг присутній в капсулі Боумена і частково знаходиться в тубулярній мембрані та на початку розвитку капілярних петель гломерул. Нормальні гломерулярні капіляри фільтрують плазму через базальну мембрану, багату альфа 3, 4, і 5 ланцюгами колагену 1V типу. Найчастіше при синдромі Альпорту відсутнім є альфа 5 ланцюг, який заміщується ембріонально незрілими альфа 1 і 2 ланцюгами колагену 1V типу та колагенами V і V1. Їх наявність супроводжується неконтрольованим виробленням протеаз (колагеназ і катхепсинів). Останні призводять до розщеплення базальної мембрани за відсутності зміцнюючої дії альфа 5 ланцюга. За типом успадкування визначають синдром Альпорта, домінантний зчеплений з Х-хромосомою (мутації гену COL4A5), аутосомнодомінантний (COL4A3 і COL4A4 хромосоми 2, частіше у чоловіків) та аутосомнорецесивний (COL4A3 або COL4A4). Виділяють також XL субтип з дифузним лейоміоматозом та мегакаріоцитарною тромбоцитопенією (мутації генів, які кодують альфа 5 і 6 ланцюги). Всього налічується більше 200 різних мутацій колагену 1V типу, які встановлюються шляхом генеалогічного та генетичного аналізів (таблиця ).Загалом налічується більше сотні різних мутацій. Існує розділення на генетичні типи, які можуть визначати клінічний перебіг синдрому Альпорта. Так при класичному синдромі Альпорта, пов'язаному із Х-хромосомою, виділяють несприятливі мутації NC1-домену (15% мутацій de novo), що характеризуються розвитком ХНН до 20 років, туговухістю у 80% хворих та порушенням зору у 40% випадків. Помірно несприятливий розвиток синдрому Альпорта характеризується ураженням 21-47 ексону (15-5% de novo мутацій): ХНН у віці 26 років, 65% туговухості та 30% уражень зору. Найменші клінічні прояви спостерігаються при гліциновій мутації 1-20 ексонів (5% de novo мутацій): розвиток ХНН у 30 років, ураження слуху у 70% та ураження зору у 30% хворих (O.Gross, 2002). Сучасна клінічна класифікація передбачає наявність ювенільного (розвиток ХНН до 30 років) та дорослого типів синдрому Альпорта. Хворі жіночої статі за наявності зчепленого з Х-хромосомою синдрому Альпорта, мають прогностично сприятливий перебіг захворювання. За наявності інших типів успадкування клінічна симптоматика суттєво не залежить від статі. Таким чином, "класичний" синдром Альпорта (гематуричний варіант гломерулонефриту, глухота та розвиток хронічної ниркової недостатності) не є єдиною формою захворювання, а, навпаки, є мало поширеною формою. Тобто, наявність випадково виявленої гломерулярної еритроцитурії викликає необхідність перш за все диференціації з генетичними формами синдрому Альпорта. Більш того, навіть за наявності класичного синдрому Альпорта глухота може бути відсутня. Клінічна картина синдрому Альпорта визначається еритроцитурією та екстраренальними ознаками, які за проявами та часом виникнення залежать від дефекту генотипу. Якщо в дебюті захворювання еритроцитурія супроводжується протеїнурією, то це свідчить про більш важке ураження нирок. Клінічними проявами синдрому Альпорта може бути також нефротичний синдром з еритроцитурією. Лейкоцитурія, за її наявності, носить мононуклеарний абактеріальний тип і відображає присутність інтерстиціального процесу. Зростання рівня креатиніну супроводжує прогресування синдрому до ниркової недостатності. Але зростання клінічних проявів та швидкість прогресування ниркової недостатності визначаються мірою експресії мутантного гена у конкретного хворого і можуть значно відрізнятися. Дефекти генотипу визначаються відсутністю (або зменшенням кількості) колагену. Альфа 3-5 ланцюги колагену 1V типу присутні, крім гломерул, в базальній мембрані капсули кришталика, корнеальній епітеліальній і кохлеарній мембранах, базальних мембранах шкіри та легень. Звідси клінічне ураження нирок, очей, вуха та сполучнотканинні стигми дисембріогенезу. При зчепленому з Х-хромосомою синдромі Альпорта (80% всіх випадків) виявляють мутації альфа 5 ланцюга 1V типу колагену. При дифузному лейоміоматозі спостерігається майже повна відсутність альфа 3-5(1V). При аутосомнорецесивному успадкуванні втрачаються альфа 3 і 4 ланцюги, альфа 5 - з базальної гломерулярної мембрани, але альфа 5-6 зберігаються в капсулі Боумена та дистальній тубулярній мембрані. Ураження зору проявляються як передній лентиконус при пошкодженні капсули кришталика, перимакулярні дефекти (мембрана Bruch), задня поліморфна дистрофія (мембрана Descemet), рецидивуюча корнеальна ерозія (корнеальна епітеліальна мембрана). Глухота спостерігається при ураженні кохлеарної базальної мембрани та гладкого м'язу вуха. За наявності макротромботичної (гігантські тромбоцити) тромбоцитопенії, спадкового аутосомнодомінантного нефриту та туговухості із розвитком ХНН на третій - п'ятій декаді життя діагностують синдром Епштейна. Fetchner's синдром характеризується катарактою, цитоплазматичними включеннями в нейтрофілах та еозинофілах, туговухістю та спадковим нефритом. Alstrom's аутосомнорецесивному синдрому належать ознаки пігментного ретиніту із повною втратою зору до 20 років, нейросенсорної туговухості, хронічного інтерстиціального нефриту при малих розмірах нирок із формуванням ХНН у віці 20-30 років, первинний гіпогонадизм (полікістоз яєчників) із нормальним розвитком вторинних статевих ознак та розвиток інсулін незалежного діабету другого типу у віці після 20 років. Дефектний ген MYH9 (non-muscle myosin heavy chain 9) локалізується в 22q хромосомі (Knebelmann B., 2001). Критерії діагнозу синдрому Альпорта: наявність гематурії та порушень слуху (зору за рахунок стоншення капсули кришталика та переднього лентіконусу у жінок) у родичів чоловічої статі, розвиток захворювання в 7-11 річному віці, розвиток порушень функцій нирок, характерна картина за даними нефробіопсії (мезангіальна проліферація, стоншення стінки капілярів, інтерстиціальний фіброз, тубулярна дистрофія і дилятація, стоншення тубулярної базальної мембрани, наявність "пінних" клітин) або біопсії шкіри. Х-хромосомний домінантний синдром Альпорта (COL4A5), аутосомнодомінантний і аутосомнорецесивний синдром Альпорта (СOL4A3 i COL4A4). При проведенні диференційної діагностики слід пам'ятати про БОР-синдром (брахіо-ото-ренальний), який є аутосомнодомінантним і характеризується втратою слуху, прогресуючим розвитком ХНН та наявністю білатеральних преаурікулярних вдавлень, брахіальних кіст, фістул або асиметрією розташування вух. З боку органів сечової системи можуть бути подвоєння нирок і сечоводів та міхурові-сечоводні рефлюкси. Диференційна діагностика проводиться також з IgA нефропатією. Генетичний дефект Ig A нефропатії локалізований в 6 хромосомі (6q22-23). Специфічної терапії синдрому Альпорта не існує, що пояснюється неможливістю відновлення відсутнього колагену. Вивчається ефективність застосування інгібіторів АПФ та БРА в уповільненні прогресування захворювання, що визначається антипроліферативними властивостями останніх. Призначення ліків, які не виявляють протисклеротичного ефекту, наприклад омега-3, мембраностабілізаторів є сумнівним, а глюкокортикоїдних гормонів - недоцільним. Є експериментальні успіхи в генній терапії шляхом введення нормальних генів в гломерулярні клітини за допомогою транспортних форм, наприклад, аденовірусних капсидів (векторна терапія). Перспективним вважається введення нормальних генів антенатально (специфічна генна терапія). Трансплантація нирки є дуже ефективною. Менше, ніж 5% пацієнтів формують антигломерулярний нефрит в пересадженій нирці. Разом з тим, морфологічна і генетична діагностика синдрому Альпорта майже не освоєна в Україні. Як наслідок, за наявності еритроцитурії, що не пов'язана з урологічними чинниками, найчастішим діагнозом є гематурична форма хронічного гломерулонефриту. В цьому разі призначаються мембраностабілізатори, ліки, що покращують реологічні властивості крові та впливають на судинну проникність, нестероїдні протизапальні та делагіл. Сучасні дані свідчать, що нестероїдні протизапальні препарати категорично не можуть призначатись при гломерулонефритах за виключенням, можливо, мовалісу і німуліду, які, імовірно, не погіршують ниркову гемодинаміку. Тому стартова терапія найчастіше може включати гепарин, курантил, мембраностабілізатори та делагіл в різних комбінаціях і послідовності. Але, враховуючи, що всі названі препарати суттєво не гальмують процеси проліферації і склерозу виникає питання про доцільність призначення цих медикаментів. Можливо, в разі лише клінічно встановленого діагнозу (без морфологічного підтвердження) ізольованого синдрому гострого гломерулонефриту, гематуричної форми гломерулонефриту, Ig A нефропатії, доброякісної еритроцитурії або підозри на один із варіантів синдрому Альпорта патогенетично більш виправданим є призначення препаратів антипроліферативної дії, насамперед ІАПФ або антагоністів рецепторів до ангіотензину 11. Тривале застосування цих препаратів може призупинити прогресування ниркового процесу. Диференційна діагностика синдрому наведена в таблиці.