Тромбоцитози в лікарській практиці

Актуальною проблемою для клінічної практики є встановлення причини підвищення кількості тромбоцитів у периферичній крові. Серед незрозумілих гіперцитозів тромбоцитоз як лабораторна ознака патологічного процесу викликає певні труднощі для встановлення причини, що їх зумовила, а також у плані прогнозування подальшого перебігу захворювань. Тромбоцитоз як симптом цілого ряду захворювань та станів потребує від лікаря не тільки диференційно-діагностичних навичок і вмінь, а і правильної оцінки ризику виникнення тромботичних ускладнень. Клінічна практика свідчить, що кількість тромбоцитів у крові понад 400 000 в 1 мм3 може бути проявом різних за походженням та патогенетичними механізмами розвитку захворювань [1, 3, 4, 9, 10]. Обізнаність лікарів практичної ланки охорони здоров’я з причинами, станами і захворюваннями, які можуть супроводжуватися збільшенням кількості тромбоцитів у периферичній крові понад нормальні значення, дозволяє не ускладнювати діагностичний пошук, утримуватися від ряду додаткових, недоцільних методів обстеження хворих, консультацій у спеціалістів, скорочує терміни діагностичного пошуку та прискорює призначення повноцінного лікування причини, що зумовила розвиток тромбоцитозу. В останні роки з’явилися численні дані щодо епідеміології, особливостей патогенезу, клінічних проявів, методів діагностики та лікування захворювань, які можуть супроводжуватися тромбоцитозом [1, 10, 15]. Розширення знань із даної проблеми диктує нагальну необхідність інформування широкого загалу лікарів щодо цієї патології. Оскільки у науковій літературі відсутні огляди, присвячені тромбоцитозам, а накопичений останнім часом матеріал потребує систематизації та узагальнення, ми вирішили виконати дану роботу.

Структура і функції тромбоцитів. Тромбоцити — це дископодібні клітинні фрагменти, які утворюються в кістковому мозку і потім надходять у периферичний кровотік. У здорової людини вміст тромбоцитів в периферичній крові в середньому становить (250 000 ё 40 000) в 1 мм3, при коливанні від 180 000 до 340 000 в 1 мм3. За нормальних фізіологічних умов кількість тромбоцитів в крові може коливатися залежно від фізичного навантаження, гормонального фону, вживання їжі, часу доби тощо. Наприклад, у жінок кількість тромбоцитів коливається залежно від фази менструального циклу, максимально знижуючись у перші дні місячних (на 20–50 %). При рівні тромбоцитів нижче норми може спостерігатися кровоточивість.

При вивченні структури тромбоцитів за допомогою світлової мікроскопії кров’яні пластинки виглядають як без’ядерні цитоплазматичні фрагменти з середнім розміром 2,5 мікрони. Тромбоцити (кров’яні пластинки, бляшки Біццоцеро) є форменими елементами крові, що являють собою цитоплазматичні фрагменти мегакаріоцитів кісткового мозку.

Тромбоцити формуються в цитоплазмі мегакаріоцитів, попередниками яких є мегакаріобласти і промегакаріоцити. На стадії мегакаріоцита клітина втрачає базофілію цитоплазми, набуває червонувато-бузкового забарвлення і в ній з’являється виразна азурофільна зернистість (зернистість Шрідде). Тромбоцити відшнуровуються в синусоїдах кісткового мозку і потрапляють до кровотоку. Утворення тромбоцитів продовжується до тих пір, поки від мегакаріоцита не залишається ядро з вузьким вінчиком із новоутворених тромбоцитів. Після цього ядро руйнується з розпадом на окремі фрагменти. В периферичному кровотоку тромбоцити мають колоподібну форму з гладенькою поверхнею. Активовані тромбоцити представлені зіркоподібними формами з ниткоподібними відгалуженнями — псевдоподіями. В тромбоциті виділяють чотири зони: глікокалікс (надмембранний прошарок), мембрану, гель-зону (матрикс) і зону органел. Тромбоцити містять 71 % протеїнів, 12 % ліпоїдів і 5,5 % неорганічних решток [2, 12].Тромбоцити мають подвійну фосфоліпідну мембрану, в яку вмонтовані рецепторні глікопротеїни, що взаємодіють зі стимуляторами адгезії та агрегації. До мембрани тромбоцита прилягає глікокалікс — аморфний білковий прошарок, що має товщину 15–20 нм та містить ряд білків і факторів згортання крові [10, 11]. Останні вивільнюються тромбоцитами в місцях зупинки кровотечі. Цитоплазматична мембрана тромбоцитів утворює чисельні канали, які проникають всередину, що робить тромбоцит схожим на губку. Із внутрішніх органел тромбоцитів функціонально найважливішими є система мікротрубочок та гранулярний комплекс. Мікротрубочки містять білок, схожий на актоміозин та здатний скорочуватися. Гранулярний комплекс забезпечує гемостатичну функцію тромбоцитів. Серед гранул важливими є безбілкові гранули високої щільності, що містять АТФ, АДФ, катехоламіни, серотонін та інші речовини, необхідні для забезпечення гемостатичних ефектів, і білкові альфа-гранули, до складу яких входять бета-тромбоглобулін, антигепариновий (IV пластинчатий) фактор, фактор Віллебранда, фібриноген, фактор V згортання, ростовий фактор тощо. При активації тромбоцитів вміст цих гранул вивільняється із клітин і відіграє важливу роль в процесі агрегації і утворення в пошкоджених судинах гемостатичного згустку. За станів, що супроводжуються якісними дефектами тромбоцитів (тромбоцитопатії), численні різновиди кровоточивості зумовлені відсутністю або порушенням реакції вивільнення вмісту гранул. Адгезивно-агрегаційна функція тромбоцитів значною мірою залежить від транспортування іонів кальцію в ці клітини, а також від утворення із мембранних фосфоліпідів арахідонової кислоти та циклічних похідних простагландинів. При цьому в тромбоцитах утворюється потужний стимулятор агрегації та ангіоспазму — тромбоксан А2, а в ендотеліальних клітинах — простациклін. При ушкодженні ендотелію в ньому починають переважати процеси утворення тромбоксану. Дисбаланс співвідношення тромбоксан/ простациклін різко посилює агрегацію тромбоцитів і стимулює вивільнення вмісту гранул. Основними стимуляторами адгезивно-агрегаційної функції тромбоцитів є турбулентний рух крові в зоні ушкодження або стенозування судин, колаген, АДФ, адреналін, серотонін, тромбоксан А2. Головним кофактором адгезії тромбоцитів до субендотелію є фактор Віллебранда — глікопротеїн, що входить до складу комплексу фактора VIII. Існує цілий ряд білків і пептидів плазми, що можуть бути кофакторами, або навпаки — інгібіторами агрегації. Процеси агрегації перебігають за участю іонів кальцію та магнію. Тромбоцити беруть участь у всіх фазах гемостатичного процесу. Останніми досягненнями гемостазіології є виявлення окремих тромбоцитарних факторів, які чітко відрізняються за своїми функціями. На сьогодні досить добре вивченими є 11 ендогенних факторів тромбоцитів, які позначаються арабськими цифрами, на відміну від факторів плазми крові, для позначення яких застосовується римська нумерація.Фактор 1 тромбоцитів прискорює утворення тромбіну з протромбіну, бере участь в утворенні протромбінази, вступаючи у взаємодію з фактором X плазми, фосфоліпідом та кальцієм. Фактор 1 є стабільним, знаходиться в неактивному стані. Для активізації необхідні сліди тромбіну.Фактор 2 — акселератор тромбіну, прискорює реакцію перетворення фібриногену в фібрин.Фактор 3 — тромбоцитарний тромбопластин є ліпопротеїдом, необхідним для ендогенного утворення протромбінази. Протромбіназа сприяє перетворенню протромбіну в тромбін. Активність фактора 3 проявляється тільки при зміні проникності мембран або ушкодженні тромбоцитів. Інтактні тромбоцити мають низьку тромбопластичну активність. Фактор 3 виділяється при агрегації тромбоцитів, причому агрегація і вивільнення фактора 3 ідуть паралельно, але незалежно один від одного. Процес утворення протромбінази за наявності фактора 3 тромбоцитів є доволі складним і здійснюється за участю іонів кальцію, факторів V, VIII, IX, X, XI та XII плазми крові.В тромбоцитах останнім часом виявлені ще дві сполуки, які відрізняються від фактора 3, але за активністю наближаються до тканинного тромбопластину. Для проявів одного з них необхідним є фактор XII, а для іншого — фактор XI. Існує думка, що ці сполуки вступають в реакцію утворення протромбінази на більш ранніх етапах, ніж фактор 3 тромбоцитів.Фактор 4 — антигепариновий, має виразні антигепаринові властивості. Антигепаринову активність мають не тільки ушкоджені, але й інтактні тромбоцити. Окрім здатності зв’язувати гепарин, фактор 4 тромбоцитів здатен різко збільшувати проникність судинної стінки. Вивільненню фактора 4 із тромбоцитів сприяє тромбін і, частково, фактор Хагемана. Фізіологічна роль антигепаринового фактора тромбоцитів остаточно не визначена. Не виключають, що фактор 4, разом з фібриногеном або продуктами його розщеплення, відіграє роль посередника в агрегації тромбоцитів.Фактор 5 — аглютинабельний, за властивостями подібний до фібриногену плазми, міститься як всередині, так і на поверхні тромбоцитів. Із тромбоцитів виділяють дві фракції фібриногену: адсорбовану (фібриноген із плазми) та таку, що екстрагується (інтратромбоцитарний фібриноген). Обміну між фібриногеном плазми та інтратробоцитарним фібриногеном не існує. Останній стає надбанням тромбоцитів при їх відшнуруванні від мегакаріоцитів. Фібриноген плазми адсорбується на поверхні тромбоцитів і має вплив на стан проникності тромбоцитарних мембран. Схожість фактора 5 тромбоцитів із фібриногеном плазми полягає в тому, що обидва згортаються фібрином, але вони не є ідентичними, відрізняються за будовою та властивостями. Фактор 5 активно вивільняється із тромбоцитів під впливом тромбіну, бере участь в агрегації тромбоцитів і сприяє утворенню стійкого тромбу.Фактор 6 – антифібринолітичний (антиплазмін), виділяють адсорбований і власний ендогенний антиплазмін.Фактор 7 — антитромбопластичний, його основна функція полягає в гальмуванні утворення активної протромбінази та перетворенні протромбіну в тромбін. За наявності гепарину антикоагулянтна дія антитромбопластичного фактора посилюється.Фактор 8 — ретрактозим, забезпечує стягування країв рани, після зупинки кровотечі викликає ретракцію згустку крові. Для здійснення ретракції необхідна наявність фібриногену, іонів кальцію, глюкози та факторів тромбоцитів.Фактор 9 — серотонін, судинозвужуючий фактор. Тромбоцити збагачуються серотоніном, в основному, при проходженні крові через судини травного тракту, де містяться клітини ентерохромафінної системи, що є основними продуцентами серотоніну. Серотонін виділяється з тромбоцитів під час їх агрегації, в той же час він сам є активним ініціатором їх агрегації. Серотонін справляє нейромодулюючу дію, змінює артеріальний тиск завдяки вазоактивним ефектам, нормалізує ретракцію кров’яного згустку при тромбоцитопеніях, є антагоністом гепарину, прискорює перехід фібриногену в фібрин, впливає на перебіг алергічних реакцій, проникність біологічних мембран тощо.Фактор 10 — фібринстабілізуючий, за своїми властивостями нагадує фактор ХІІ, бере участь в утворенні щільного згустку крові.Фактор 12 — фактор адгезії тромбоцитів (АДФ, аденозиндифосфат), що при екзоцитозі на поверхню тромбоцитів сприяє їх склеюванню між собою та адгезії тромбоцитів до ушкодженої стінки судини.Крім наведених, тромбоцити містять і інші фактори, що беруть участь у процесах згортання крові, але місце і роль їх до кінця не з’ясовані. На поверхні тромбоцитів можуть адсорбуватися різні плазменні фактори згортання крові і фібринолізу — протромбін, тромбопластин, конвертин, плазміноген, фактори VIII, IX, X, XI, XII тощо. Зазначені речовини беруть участь в ущільненні і консолідації пластинкового тромбу, утворюють плазматичну атмосферу тромбоцитів.Отже, представлені дані свідчать про значущу роль тромбоцитів у процесах згортання крові і зупинки кровотечі.Основними методами лабораторного дослідження тромбоцитарної ланки компоненту гемостазу є:- визначення кількості тромбоцитів в крові чи плазмі за допомогою звичайної чи фазово-контрастної мікроскопії;- підрахунок тромбоцитарної формули;- визначення індексу антиагрегаційної активності тромбоцитів;- визначення адгезивної здатності (ретенції) тромбоцитів;- дослідження агрегаційної активності тромбоцитів фотометричним методом;- визначення активності факторів 3, 4 тромбоцитів;- визначення ретракції кров’яного згустку;- вивчення показників тромбоеластограми, коагулограми, фібринолізу в багатій або бідній тромбоцитами плазмі.У повсякденній практиці для визначення кількості тромбоцитів у крові чи плазмі застосовують їх підрахування в мазках за допомогою фазово-контрастного мікроскопування [15]. Мазки крові чи плазми готують без стабілізатора. Їх фіксують упродовж 15 хв. в абсолютному метиловому спирті і фарбують протягом 45 хв. за Нохтом (5 частин розчину азуру II, 1 частина розчину еозину, 5 частин води). У фарбованих мазках форма тромбоцитів здорової людини, зазвичай, кругла чи овальна, розміром у середньому 2–4 мкм. У них добре видно центральну частину, що складається з 5–20 азурофільних гранул, і периферичної гомогенної частини, що має бузковий відтінок. У тромбоцитах можна розрізнити вакуолі та псевдоподії.Структура тромбоцитів відбиває ступінь їх зрілості. Розрізняють юні, зрілі та старі тромбоцити. При захворюваннях можуть з’являтися тромбоцити подразнення і дегенеративні форми. Юні форми тромбоцитів відрізняються від зрілих величиною (понад 4 мкм), вираженою базофілією периферичної частини та помірною азурофільною зернистістю. Їх кількість у здорових людей становить 0–0,8 % від загальної кількості тромбоцитів. Зрілі форми мають округлу або овальну форму, рівні контури, діаметр 2–4 мкм, у них чітко прослідковується центральна гомогенна частина з добре вираженою червоно-фіолетовою зернистістю та блакитно-рожева або бузкова периферична частина. Кількість зрілих форм — 90,3–95,1 % від загальної кількості тромбоцитів. Старі форми тромбоцитів виглядають як зморщені, діаметр їх менше 2 мкм, гранулярний апарат — насиченого фіолетового кольору, займає всю центральну частину, периферична частина вузька, світло-рожевого кольору. Тромбоцити подразнення є поліморфними, мають значний діаметр — 7–9 і навіть 12 мкм. Дегенеративні форми тромбоцитів мають вигляд блакитних пластинок або з темно-фіолетовою зернистістю у вигляді уламків. Можуть зустрічатись і вакуолізовані форми.Тромбоцитограма здорової людини представлена такими формами тромбоцитів: юні 0–0,8 %, зрілі 90,3–95,1 %, старі 2,2–5,6 %, дегенеративні 0–0,2 %, форми подразнення 0,8–2,3 %. Збільшення кількості юних форм, “помолодіння”, або зсув тромбоцитарної формули вліво спостерігають при підвищеній регенеративній функції кісткового мозку: гемолітичних кризах, посттрансфузійних ускладненнях, лейкозах, постгеморагічних станах, після спленектомії тощо. Велику кількість старих форм, “постаріння”, або зсув тромбоцитарної формули вправо частіше спостерігають у хворих на пухлинні захворювання, при спадкових та симптоматичних тромбастеніях, цирозі печінки, отруєнні бензолом тощо. У хворих на мієлопроліферативні захворювання в периферичній крові, поряд із формами подразнення, зустрічаються тромбобласти — фрагменти ядер мегакаріоцитів, оточені цитоплазмою із тромбоцитами, що відшнуровуються. Наявність тромбоцитів великих розмірів (мегатромбоцити) характерна для синдрому вродженої тромбоцитопатії Бернара–Сульє, вродженої панмієлопатії з тромбоцитопатією Мея–Хегліна. Мікротромбоцитемія (діаметр менше 1,5 мкм) характерна для синдрому Віскотта–Олдріджа [1, 5–9, 13]. Тривалість життя тромбоцитів у периферичній крові становить 7–10 днів. У периферичному кровообігу одночасно знаходяться близько 1,3 трильйона тромбоцитів (2/3 загальної кількості), а решта (1/3) секвеструється в селезінці. Необхідно підкреслити, що по мірі наростання спленомегалії селезінковий пул тромбоцитів може збільшуватись і при вираженій спленомегалії становити 85–90 %. Щодня в кістковому мозку утворюється близько 200 мільйонів тромбоцитів. Процес повного дозрівання тромбоцитів у кістковому мозку від колонієутворюючої клітини (одиниці мегакаріоцита — КУО–Мег) по мірі проходження усіх стадій диференціювання (мегакаріобласт, мегакаріоцит, тромбоцит) становить близько п’яти днів. Тромбоцити на поверхні можуть мати свої власні антигени. Тромбоцитарні антигени утворюють системи антигенів. Антигени тромбоцитів відіграють суттєву роль у забезпеченні гомеостазу. В патофізіології реакцій несумісності при переливанні тромбоцитів їм належить провідна роль.Таким чином, роль тромбоцитів полягає у забезпеченні судинно-тромбоцитарного гемостазу (первинний гемостаз), а їх участь у ньому забезпечується такими функціями:- ангіотрофічна функція — тромбоцити беруть участь у підтримці нормальної структури і функціонального стану ендотелію капілярів мікроциркуляторного русло;- завдяки адгезивно-агрегаційним реакціям тромбоцитів в ушкоджених судинах забезпечується утворення первинного тромбоцитарного згустку;- вивільнення факторів, що містяться в тромбоцитах (насамперед серотоніну), забезпечує підтримку спазму ушкоджених судин;- тромбоцити беруть участь у коагуляційному гемостазі.Симптоматичні тромбоцитози спостерігають при гострих і хронічних інфекційних та запальних процесах (сепсис, остеомієліт, пневмонії, туберкульоз тощо), системних захворюваннях сполучної тканини (ревматоїдний артрит, вузликовий периартеріїт, системний червоний вовчак, ревматизм, склеродермія), захворюваннях травного тракту (хронічні гепатити, панкреатит, цироз печінки, неспецифічний виразковий коліт тощо) [1, 3–6]. Тромбоцитоз може розвинутися при залізодефіцитній анемії, зумовленій хронічними крововтратами, особливо після чергової кровотечі [5, 10]. При призначенні патогенетичного лікування тромбоцитоз транзиторного характеру відзначається у хворих на вітамін-В12-дефіцитну та фолієводефіцитну анемію [10–12].Тромбоцитоз відмічають у хворих після спленектомії. Розвиток його у зазначених пацієнтів пояснюють відсутністю секвестраційної функції селезінки після її видалення. Реактивний тромбоцитоз, що супроводжує спленектомію, може сягати понад 1 млн в 1 мм3 і тривати від кількох тижнів до декількох місяців. Його поява в такій ситуації є реальною загрозою для виникнення тромбозів. Доцільним превентивним заходом профілактики тромботичних ускладнень у хворих після спленектомії є призначення протитромботичних та дезагрегаційних лікарських засобів [6].Вторинні тромбоцитози спостерігають також за станів після масивного ушкодження тканин, при травмах і переломах кінцівок, у післяопераційному періоді, після пологів тощо [1–3, 5, 15]. У зазначених ситуаціях тромбоцитоз має помірно виражений характер, а його поява пояснюється посиленням тромбоцитопоезу [12]. Внаслідок стимулювання тромбоцитопоезу у циркуляторному руслі виявляють переважно молоді форми тромбоцитів, спостерігають зсув тромбоцитарної формули вліво, її помолодіння. Природно, що молоді тромбоцити є функціонально активнішими і можуть реально зумовити виникнення тромботичних ускладнень [11, 12, 15].Нерідко тромбоцитоз у крові є однією з перших лабораторних ознак пухлинних процесів [1, 5, 6, 10]. Найчастіше підвищенням кількості тромбоцитів супроводжуються рак легень, мезотеліома плеври, карцинома печінки, рак нирки, яєчників, кишківника тощо [5, 15]. Виявлення тромбоцитозу у хворих на затяжні пневмонії, неуточнені захворювання у поєднанні з плевральними або абдомінальними випотіваннями, іктеричністю тощо повинно викликати підозру у лікаря на наявність онкологічного процесу. При фізикальному обстеженні таких пацієнтів слід звертати увагу на наявність таких симптомів, як гіпертрофічна остеоартропатія кінцевих фаланг (“барабанні палички”, “годинникові скельця”), мігруючі тромбофлебіти, зміни шкіри, міастенічний синдром. Зазначені синдроми та симптоми можуть бути паранеопластичними проявами пухлин різної локалізації [1, 3–5]. Іноді виявлення стійкого тромбоцитозу у пацієнта з симптомокомплексом дерматоміозиту дозволяє при спрямованих дослідженнях діагностувати пухлини певної локалізації [15]. Механізм виникнення тромбоцитозу при пухлинах полягає у надмірній продукції інтерлейкінів (ІЛ), зокрема, ІЛ-1, ІЛ-6, фактора некрозу пухлин, що здатні стимулювати тромбоцитопоез [6, 11, 12].Як лабораторна ознака тромбоцитоз може спостерігатись у хворих з такими клінічними синдромами: Бехчета (Behcet), Бороша-Корані (Boros-Koranyi), Ледерера-Брілла (Lederer-Brill), Револя (Revol), Крона (Crohn) тощо [1, 15]. Тромбоцитоз у периферичній крові може бути ознакою хронічних мієлопроліферативних захворювань — справжньої поліцитемії, сублейкемічного мієлозу, хронічного мієлолейкозу, остеомієлосклерозу, фіброзної остеодистрофії, дисемінованого карциноматозу кісток, ідіопатичного мієлофіброзу тощо. У клінічній практиці не часто, але мають місце випадки первинного тромбоцитозу при мієлодиспластичному синдромі, 5q-синдромі, гострих лейкозах [4, 6–8, 13]. Кількість тромбоцитів у хворих з хронічними мієлопроліферативними захворюваннями може варіювати від величин, що ледь перевищують нормальні, до декількох мільйонів в мкл. Часто при цьому змінюється морфологія тромбоцитів. У мазках периферичної крові виявляють гігантські тромбоцити і навіть фрагменти цитоплазми мегакаріоцитів. Оскільки тромбоцитемія є результатом дефекту поліпотентних стовбурових клітин, вона може поєднуватися зі змінами гематокриту, кількості еритроцитів, лейкоцитів. Поєднання зазначених проявів зі спленомегалією свідчить на користь мієлопроліферативного процесу. Визначення часу кровотечі у хворих із тромбоцитемією дозволяє виявити порушення функцій тромбоцитів, насамперед, агрегації [6, 11]. Таким чином, вторинний тромбоцитоз є проявом патологічних процесів і станів, за яких не уражуються гемопоетичні стовбурові клітини та регуляторні механізми тромбоцитопоеза.Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) (первинна тромбоцитемія, ідіопатична тромбоцитемія, хронічний мегакаріоцитарний лейкоз, геморагічна тромбоцитемія) — хронічне клональне мієлопроліферативне захворювання з переважанням проліферації мегакаріоцитів і посиленим утворенням тромбоцитів (понад 400,0 х 109/л). Захворювання характеризується порівняно доброякісним перебігом (у випадках відсутності тромботичних ускладнень). Поширеність ЕТ становить близько 1:400000, а пік захворюваності припадає на вік 50–60 років. ЕТ зустрічається у молодому віці, навіть описані випадки захворювання у дітей. Особи жіночої статі хворіють частіше, ніж чоловіки (2,9:1). Відомі випадки сімейного захворювання у декількох поколіннях [6, 14]. Оскільки ЕТ є одним із хронічних мієлопроліферативних захворювань, що рідко зустрічаються, і питання етіології, патогенезу, клініки, діагностики та лікування недостатньо висвітлені в літературі, ми детальніше зупинимося на даній проблемі.Етіологія та патогенез ЕТ. Про клональну неопластичну природу ЕТ отримано докази при вивченні типів глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ) у гетерозиготних за означеним ферментом жінок-мулаток, а дещо пізніше — за методом рестрикції фрагмента довгого полімеру гена Х-хромосоми. Виявлення В-типу Г-6-ФДГ не тільки в тромбоцитах, але і в гранулоцитах, еритроцитах та В-лімфоцитах є свідченням ушкодження системи кровотворення на рівні стовбурових клітин, що, між іншим, є характерним для інших хронічних клональних мієлопроліферативних захворювань. Може паралельно виявлятися клон нормальних клітин гемопоезу. Патогенетично захворювання супроводжується посиленою продукцією тромбоцитів у кістковому мозку, що асоціюється з такими морфологічними ознаками, як збільшення кількості, розмірів і поліплоїдності ядер мегакаріоцитів. При цьому тривалість їхньої життєздатності, як правило, не змінюється. Експериментально доведено, що у мегакаріоцитарних попередників спостерігається підвищена чутливість до цитокінів, зокрема, до інтерлейкіну-3. При культуральних дослідженнях додавання до середовищ цитокінів спричиняє посилений ріст мегакаріоцитарних колоній.Клініка. Захворювання на ЕТ характеризується тривалим періодом відсутності клінічних проявів. Вважається, що безсимптомний перебіг ЕТ спостерігають у 30 % пацієнтів. Серед неспецифічних ознак ЕТ слід назвати, як правило, незначне збільшення селезінки у 50–60 % хворих, що виникає не внаслідок виникнення екстрамедулярних вогнищ гемопоезу, як при інших хронічних мієлопроліферативних захворюваннях, а внаслідок депонування надлишку тромбоцитів. У 20–30 % пацієнтів може виявлятися гепатомегалія та інші характерні для хронічних мієлопроліферативних захворювань симптоми: втомлюваність, субфебрилітет, пітливість, схуднення, свербіж шкіри, особливо після водних процедур, еритромелалгія тощо. На стадії виразних клінічних проявів спостерігаються мікроциркуляторні розлади, тромбоемболічні ускладнення та кровотечі. Серед мікроциркуляторних розладів найчастіше зустрічаються: еритромелалгія, напади стенокардії, ішемічні розлади мозкового кровотоку, нестійкі порушення зору та слуху, ішемічні болі з боку органів черевної порожнини, психоемоційні розлади тощо. Серед тромботичних ускладнень слід назвати тромбози артеріальних судин, зокрема — коронарних судин серця, артерій головного мозку, підключичних, ниркових, селезінки, мезентеріальних тощо. Можуть виникати хронічні та гострі тромбози венозних судин, зокрема, печінки (синдром Бадда-Кіарі), системи воротної вени, кінцівок, сітківки тощо. Геморагічні прояви при ЕТ зумовлені тромбоцитопатією та змінами ендотелію судин внаслідок дисциркуляторної ішемії. Геморагічні ускладнення є характерними для пацієнтів із високими показниками тромбоцитів у периферичній крові. Часто ЕТ маніфестує кровотечею із органів травного тракту, носовими кровотечами, інсультами, кровотечами після екстракції зубів і в післяопераційний період, гемартрозом, гемофтальмом тощо.Картина периферичної крові при ЕТ характеризується стабільним тромбоцитозом, який може поєднуватися з помірно вираженим нейтрофільним лейкоцитозом. Іноді спостерігають збільшення кількості еозинофілів і базофілів. ЕТ супроводжується ознаками активації тромбоцитів (спостерігається збільшення спонтанної агрегації тромбоцитів, агрегати тромбоцитів виявляють у простому мазку крові), підвищенням секреції d-тромбоглобуліну і тромбоксану з сечею. Спостерігаються зміни тромбоцитів, що свідчать про функціональну неповноцінність (тромбоцитопатія): зменшується їхня чутливість до епінефрину, змінюється кількість рецепторів до простагландину D2, зменшується кількість a- та b-гранул тощо, а також структурні зміни кров’яних пластинок. На теперішній час встановлено, що геморагічні прояви при ЕТ зумовлені зниженням функціональної активності тромбоцитів завдяки дефіциту в них a- та b-гранул та зменшення кількості адреналінових рецепторів, а також дефектному розподіленню фактора Віллебранда.При цитогенетичному дослідженні у 5 % хворих на ЕТ виявляли хромосомні аномалії типу 1q-, 1q+, 20q-, 21q. Специфічних маркерних цитогенетичних порушень дотепер не виявлено.Діагностика. Критерії верифікації діагнозу ЕТ було запропоновано Polycithemia Vera Study Group (США, 1995). На теперішній час вони є загальноприйнятими:І. Кількість тромбоцитів у периферичній крові понад 400,0 х 109/л.ІІ. Нормальні показники маси циркулюючих еритроцитів за даними радіоізотопних методів дослідження та рівня гемоглобіну.ІІІ. Нормальний вміст заліза в клітинах кісткового мозку.ІV. Відсутність ознак колагенового мієлофіброзу при гістоморфологічному дослідженні препарату кісткового мозку.V. Виключення причин, що можуть зумовити розвиток вторинного тромбоцитозу. На підставі лабораторного виявлення кількості тромбоцитів понад 400,0 х 109/л підозрюють ЕТ. На підставі пунктів ІІ, ІІІ проводять диференційну діагностику зі справжньою поліцитемією. Пункт IV дозволяє проводити розмежування ЕТ та ідіопатичного мієлофіброзу. Допускається при ЕТ наявність колагенового мієлофіброзу, якщо він займає не більше 1/3 зрізу за умови нормальних розмірів селезінки та нормальних значень лейкоцитарної формули. В периферичній крові мають бути відсутні характерні для ідіопатичного мієлофіброзу нормобластемія та морфологічні зміни в еритроцитах.Диференційно-діагностичне значення має ступінь і причини збільшення селезінки. Для ЕТ характерним є незначне збільшення селезінки, зумовлене підвищеною секвестрацією і депонуванням тромбоцитів, в той час як для інших хронічних мієлопроліферативних захворювань збільшення селезінки відбувається внаслідок мієлоїдної метаплазії. В останньому випадку воно поєднується зі збільшенням печінки.Тромбоцитоз спостерігається також при хронічному мієлолейкозі, але клініко-гематологічні параметри при останньому є суттєво іншими, ніж при ЕТ; за необхідності додатково проводять цитогенетичні дослідження. Тромбоцитоз розвивається при певних варіантах мієлодиспластичного синдрому. Однак його поєднання з рефрактерною анемією не характерне для ЕТ.При проведенні диференційної діагностики ЕТ і вторинних тромбоцитозів застосовують трепанобіопсію здухвинної кістки і культуральні методи дослідження, вивчають вміст ІЛ у біосубстратах (підвищення ІЛ-6 є характерним для реактивного тромбоцитозу при пухлинах). У разі неможливості верифікації діагнозу, хворого беруть під диспансерний нагляд, проводять повторні дослідження та оцінюють динаміку клінічних змін.Лікування ЕТ. Для досягнення циторедукції тромбоцитарного паростка кровотворення застосовують гідреа або a-інтерферон [6, 15]. Показаннями для призначення циторедуктивних засобів є верифікований діагноз ЕТ і кількість тромбоцитів понад 1500,0 х 109/л. При меншому числі тромбоцитів до призначення гідреа або a-інтерферону підходять диференційовано. Схема лікування залежить від клініко-гематологічної картини. При високих значеннях показника кількості тромбоцитів і необхідності його швидкого зменшення, зокрема, при тромботичних і геморагічних ускладненнях, гідреа призначають по 2–4 г/добу в два прийоми. Зменшення кількості тромбоцитів спостерігають починаючи з 3–5-го дня лікування. Відповідно до динаміки падіння числа тромбоцитів добову дозу препарату зменшують до 1 г, а при досягненні ремісії — до 0,5 г. Повною ремісією при ЕТ вважають стабілізацію кількості тромбоцитів менше 400,0 х 109/л в межах нормальних значень, а частковою — досягнення їх рівня в межах 600,0–400,0 х 7109/л. Потім хворих переводять на постійну підтримуючу терапію під контролем картини периферичної крові. Слід пам’ятати про можливий лейкозогенний ефект даного лікування. У хворих, резистентних до даного лікування, альтернативним тромбоциторедукуючим засобом є бісульфан (мієлосан, мілеран). Бісульфан призначають по 4 мг/добу протягом двох тижнів, у разі потреби курс повторюють.Останнім часом набуло поширення призначення a-інтерферону. Призначають його по-різному: від 18–30 до 3 МО/добу. Одночасно зі зменшенням кількості тромбоцитів, a-інтерферон усуває ознаки їх активації, що має суттєве значення для попередження тромботичних ускладнень. На сьогодні відомо такі ускладнення a-інтерферон-терапії: зменшення маси тіла у пацієнтів, нейротоксичні ефекти і психічні розлади (депресії та галюцинації); масивна зворотна тригліцеридемія. Циторедуктивна ефективність a-інтерферону при ЕТ на теперішній час є очевидною, хоча не відомо, чи здатен цей засіб запобігати вторинному мієлофіброзу при даному захворюванні. В окремих випадках доцільним є поєднання призначення гідреа і a-інтерферону.Новим напрямом у лікуванні ЕТ стала клінічна апробація у США протягом останнього десятиліття препарату анагрелід. Даний засіб містить гуанозін, що порушує утворення тромбоцитів. Препарат не є цитостатиком, не впливає на синтез ДНК і на інші ланки кровотворення. Перші отримані результати засвідчили ефективність та перспективність даного засобу при лікуванні ЕТ.У поєднанні з цитостатичними засобами можливим є застосування тромбоцитофереза, особливо у разі наявності геморагічних проявів. Для профілактики тромботичних ускладнень, за відсутності протипоказань, призначають ацетилсаліцилову кислоту по 0,1–0,3 г/добу. Рідше застосовують трентал, курантил, агапурин, тиклопідин тощо.ЕТ і вагітність. ЕТ може діагностуватись у вагітних, і тоді цілком актуальним є питання прогнозу виношування вагітності, перебігу пологів та народження здорової дитини. Є дані, що свідчать про однакову частоту викиднів у популяції та за наявності захворювання на ЕТ, у разі, коли вагітні протягом виношування плода приймали ацетилсаліцилову кислоту як дезагрегант по 100 мг/добу [7]. За іншими даними, позитивні наслідки виношування вагітності при ЕТ мали місце лише у 57 % випадків, а передчасні пологи та викидні — у 43 %. Частіше вони виникали в І триместрі вагітності (36 %) внаслідок тромбозів судин плаценти. Дані автори також дотримуються думки про ефективність профілактичного призначення ацетилсаліцилової кислоти.Прогноз. Як і інші хронічні мієлопроліферативні захворювання, перебіг ЕТ може завершитися вторинним мієлофіброзом із мієлоїдною метаплазією селезінки, мієлодисплазією або трансформацією у гострий лейкоз. Відомості про частоту гематологічних наслідків у нелікованих пацієнтів відсутні.

Література

[1] Абдулкадыров К. М., Рукавицын О. А., Шилова Е. Р. и др. Гематологические синдромы в общей клинической практике: Справочник. – СПб.: Специальная литература, ЭЛБИ, 1999.

[2] Баркаган З. С. Введение в клиническую гемостазиологию. – М.: Ньюдиамед-АО, 1998.

[3] Виговська Я. І. Тромбоцитози реактивні (вторинні). У кн: Гематологія і трансфузіологія: Підручник для медуніверситетів та лікарів/ За ред. С. М. Гайдукової. – К.: Три крапки, 2001.

[4] Гусева С. А., Вознюк В. П., Бальшин М. Д. Болезни системы крови. – К.: Логос, 2001.

[5] Дворецкий Л. И. Гематологические маски в клинике внутренних болезней// Терапевт. архив. – 1995. – Т. 67, № 7. – С. 82–85.

[6] Демидова А. В. Эссенциальная тромбоцитемия. В кн.: Клиническая онкогематология/ Под ред. М. А. Волковой. – М.: Моска, 2001. – С. 263–271.