Цілеспрямований синтез – найбільш прогресивний шлях пошуку лікарських засобів
Характерною особливістю пошуку лікарських засобів є цілеспрямований синтез ліків. Основна відмінність цілеспрямованого синтезу від всіх методів випадкового пошуку заключається в тому, що цілеспрямований синтез розрахований на одержанні сполук із наперед задуманими властивостями, т.б. з певною фармакологічною активністю.
Цілеспрямований синтез – найбільше прогресивний шлях пошуку лікарських речовин. Він базується на накопиченні і систематизації емпіричних даних про зв’язок хімічно будови і біологічної активності речовин, що дозволяє абстрактно мислити, т.б. створювати теорію хімічних основ фізіологічної активності і використанні її для свідомого, направленого синтезу лікарських речовин.
Для того, щоб створювати нові лікарські препарати, або удосконалювати старі з наперед бажаною дією, необхідно преш за все мати дані про вплив окремих структурних груп на фізіологічну активність тієї сполуки, по зразку якої створюється її аналог. З цією метою широко використовується принцип модифікації молекул різних фізіологічно активних сполук. Принцип хімічної модифікації молекул дозволив покращити фізіологічні і лікувальні властивості вихідної речовини в напрямку підсилення активності, підсиленні чи зменшенні тривалості дії, підвищенні стійкості препарату, зменшенні токсичності і т.д. З допомогою модифікації молекул у ряді випадків вдалось одержати активні аналоги природних сполук більш простішої структури, що робить їх доступними для промислового виробництва. Такою є, наприклад, група місцевоанестезуючих речовни – похідних n – амінеобензойної кислоти (анестезин, новокаїн, дикаїн та ін.).
І, на кінець, шляхом модифікації вихідних сполук були одержані сполуки, які проявляють антагоністичну дію по відношенню до вихідної речовини, наприклад, антивітаміни, які мають велике значення для профілактики і лікування гіпервітамінозів.
Успіхи в синтезі лікарських препараті в- наслідок глибокого вивчення зв’язку між будовою молекули лікарської речовини і її дією на організм.
Вивчення цієї проблеми, що лягло в основу направленого синтезу ліків, почалось більше 100 років тому. Дослідницькі і теоретичні дані накоплювались поступово і накоплюються до цього часу. Дані, які є в наш час, про зв’язок між хімічною структурою речовини і її фармакологічною дією, дозволяють зробити слідуючі узагальнення і висновки.
1. Сполуки з ненасиченими зв’язками, т.б. ненасичені сполуки, значно активніші насичених. Це відноситься до сполук як жирного, так і циклічного ряду. Наприклад, трихлоретилен більш сильніший снодійний засіб, ніж трихлоретан.
Cl Cl Cl Cl
\ ⁄ \ ⁄
C = C H – C – C – H
⁄ \ ⁄ \
Cl Cl Cl Cl
Трихлоретилен Трихлоретан
Поряд із специфічною дією, наприклад снодійною, ненасичені сполуки проявляють побічну, часто токсичну дію. Введення ненасиченого зв’язку в цикл підсилює наркотичний ефект і разом з тим підвищує токсичність препарату.
2. Розгалуження вуглецевого ланцюга підсилює фізіологічну дію препарату. Наприклад, в групі барбітуратів препарати снодійної дії (амітал більш ефективний як снодійний препарат, ніж барбілат:
Н O
\ ⁄ ⁄
N C C2H5
⁄ \ ⁄
O = C C CH3
\ ⁄ \
N C CH2 – CH2 – CH
⁄ \\
H O CH3
амітал
Н O
\ ⁄ ⁄
N C C2H5
⁄ \ ⁄
O = C C
\ ⁄ \
N C CH2
⁄ \\
H O
барбітал
3. Оптична ізоляція впливає на фізіологічний ефект сполук. Встановлено, що лівообертаючі ізомери часто активніші право обертаючих, а також, що ізомери діють по рідному на смакові нервові закінчення і проявляють різну силу дії. Наприклад, правообертаючі аспарагінова, і глютамінова кислоти мають солодкий смак, а їх лівообрежаючі ізомери не мають смаку.
4. Важливо такою, до якого ряду органічних сполук відноситься препарат. Встановлено, що похідні ряду метану в більшості діють як наркотики, а деякі похідні бензолу – як жарознижувальні засоби.
5. На проявлення фармакологічного ефекту впливає довжина ланцюга вуглецевих атомів. В мережах до С5 в більшості відбувається наростання фізіологічного ефекту, а починаючи з С6 і вище, фізіологічний ефект зменшується. Це пояснюється тим, що при збільшення кількості вуглецевих атомів в ланцюгу розчинність речовин у воді знижується, внаслідок чого вони не поступають в кров і не досягають відповідних центрів, атому і не дають необхідного ефекту.6. Великий вплив на фізіологічну ефективність препарату має введення в його молекулу галогенів. Галагенопохідні як жирного, так і ароматичного ряду є більш активними, ніж відповідні вуглеводні. Наприклад, метан не є наркотичним засобом, хлористий метил СН3Сl вже наркотик, а ще більш сильну наркотичну дію проявляє хлористий етил СН3СН2Сl і хлороформ СНСl3. Введення одного атома хлору в ядро бензолу збільшує його токсичність. Але, якщо кількість галогенів в кільці збільшувати, токсичність зменшується, але разом з тим зменшується і фізіологічна активність, що викликано, напевно, зміною розчинності у воді і ліпоїдах. Наприклад, дихлорбензол більш токсичний, ніж три хлорбензол. Введення хлору чи брому в боковий ланцюг приводить до утворення сльозоточивих речовин, наприклад, у бромистого бензилу.
7. Аналогічний вплив на фізіологічний ефект має і введення в молекулу речовини гідроксильних груп. Заміна в молекулі видно на гідрокал приводить до підсилення фізіологічної дії препарату. Так, наприклад, наркотична дія спиртів сильніша, ніж відповідних вуглеводнів. Вторинні спирти діють сильніше первинних, третинні – сильніше вторинних. Але із збільшенням числа гідроксилів в молекулі збільшується і розчинність у воді, а розчинність в ліпоїдах падає Тому полі гідроксильні сполуки, добре розчиняються у воді, неактивні, так як вони попадають в багаті ліпоїдами клітини нервової тканини, і тому не можуть давати наркотичного ефекту.
Введення гідроксилу в бензол приводить до поступового зниження жарознижувальної діє: фенол ще проявляє антипіротизчу дію, але вже проявляє нову властивість – антисептичну, й у двохатомних фенолів вона підсилюється ще в більшій степені. Наприклад, антисептична дія резорцина, сильніша, ніж у фенолу. Трибомфенол – ще кращий антисептик, ніж попередні речовини.
ОН Br
ОН Br Br
OH
фенол резорцин триброліфенал
\
8. Карбомінальна група ( С = 0) також підсилює фізіологічну дію сполук.
⁄
Альдегіди і кетони активніше відповідних вуглеводнів, а якщо замість атома водню в радикалі ввести галоген, активність збільшується ще більше. Наприклад, хлораль проявляє сильнішу гіпнотичну дію, ніж ацетальдегід:
Н Н
Н3С – С Сl3C – C
\\ \\
O О
ацетальдегід хлораль
8. Введення карбоксильної групи (-СООН) в ароматичні молекули значно знижує токсичність сполук надає їм нові фізіологічні властивості. Наприклад, фенол є протаплазменою отрутою і всередину не застосовується, а при введенні в о-положення молекули карбоксильної групи одержується саліцилова кислота, яка менше токсична і у вигляді натрієвої солі застосовується всередину, проявляючи антипіритичну і анальгезуючу дію. Водень карбоксильної групи обумовлює припікаючи і подразнюючу дію кислот. Ці властивості відсутні у їх солей, в яки водень карбоксилу заміщений катіоном металу.
Введення карбоксильної групи в молекулу приводить до зміни і фізичних властивостей. Так, якщо бензол зовсім нерозчинний у воді, то бензойна кислота слабо розчиняється і розчинність збільшується при перетворенні кислоти у сіль. Присутність карбоксильної групи знижує фізіологічну активність речовин. Тому багато органічних кислот використовується в медичній практиці.
10. Введення аміногрупи в ароматичне кільце приводить до підсилення жарознижувальних властивостей. Наприклад: NH2 надає сполуці токсичність, тому не є лікарським препаратом, але якщо проацетилювати аміногрупу аніліну, одержується антифебрин:
NHCOCH3
який діє як жарознижувальний засіб.
11. Одночана присутність в ароматичному кільці аміногрупи і гідроксила надає молекулі анестезуючих властивостей, які ще більше підсилюються етирифікацією гідроксилу:
Н2N OH H2N OC2H5
12. Зовсім інакше діє нітрогрупа NO2. Нітросполуки ароматичного ряду впливають на центр дихання.
13.Нітрозосполуки активні по відношенню до нервів, які розширюють кровоносні судини.
14.У циклічних сполуках на фізіологічний ефект впливає збільшення числа ароматичних циклів. Наприклад, якщо порівняти бензол і дифеніл:
бензол дифеніл
то дефініл фізіологічно активніший. Сполучення двох кілець в біциклічну конденсовану систему підсилює фармакологічну дію. Так, фармакологічна дія у нафталіну виражена сильніше, ніж у бензолу. Нафталін токсичні ший бензолу, але так як він погано розчинний у воді і важко всмоктується, його токсичність менше проявляється. Це ж саме відноситься до фенатрену і антроцену:
антрацен фенатрен
Приведені вище закономірності впливу хімічної структури речовини і її фізико-хімічні властивості на прояв фізіологічної активності в наш час уже не можуть бути єдиною основою для наплавленого синтезу лікарських сполук.Розвиток сучасної біохімії і особливо патобіохімії, які дозволяють встановити біохімічні основи захворювання, ставить перед вченими нові завдання – хімічне пізнання механізму біологічної активності лікарських препаратів, т.б. визначення біосубстратів організму, з якими лікарська речовина вступає у взаємодію і тим самим дає лікувальний ефект. Тому направлений синтез лікарських речовин набуває новий характер і для нього стає характерними три основні шляхи розвитку:
1. Створення хімічних речовин, які могли б реагувати певним чином з тим чи іншим біосубтратом, який утворюється в організмі при захворюванні. При цьому основною вимогою до хімічної синтезованої речовини повинна її здатність реагувати з певним біосубстратом в необхідному для організму напрямку.
2. Створення речовин, здатних біохімічно регулювати (зменшувати чи збільшувати) біосинтез того чи іншого біосубстрата, якщо при захворюванні цей процес порушений (метаболічний принцип створення лікарських речовин).
3. Третій шлях розвитку ціле направленого синтезу базується на принципі замісної терапії: при зменшенні в організмі будь-якого біосубтранта, що викликано певним захворюванням, необхідно ввести в організм аналог (по дії) цього субстрата, який викликав би необхідний лікувальний ефект.
Особливе значення зараз набуває ціле направлений пошук лікарських речовин, які нормалізують метаболічні процеси в організмі. Пошук таких речовин базується на досягненнях молекулярної біології і біохімії. Визначились два основних напрямки в пошуках, метаболічних лікарських речовин. Перший ґрунтується на хімії і біохімії вітамінів, коферментів і ферментів, поскільки встановлено, що ряд захворювань супроводжується порушенням цих біокаталітичних систем. Другий напрямок розвивається по шляху вивчення хімії і механізму дії гормонів.
Створення метаболічних лікарських речовин має те значення, що при порушенні регуляції обмінних процесів організм потребує постійно введення того чи іншого метаболіту.ю Крім того, перевага метаболічних засобів в порівнянні з чужерідними синтетичними лікарськими речовинами в тому, що вони більш близькі або ідентичні біологічним субстратам, в наслідок чого менш токсичні для організму.
Висновки.
1.Наведені приклади впливу хімічної структури молекули на фармакологічний ефект відображає лише основні класичні закономірності цього зв’язку. Якщо спочатку основна увага приділялась головним чином хімічній структурі речовини, то, як стало відомо, всяка зміна структури молекули супроповджується зміною її фізико-хімічних властивостей, від чого залежить дія речовин на організм. Фізико-хімічнівластивості речовини впливають на всмоктування (проходження через мембрани), роз приділення в тканинах, що впливає на дію речовини на організм.
Тому при модифікації молекул зараз враховують не тільки нові структурні елементи сполуки, але і їх вплив на фізико-хімічні властивості молекул (основність, гідрофільність, ступінь дисоціації і т.д.).
2.При цілнеаправленому синтезі враховують механізм біологічної активності лікарських препаратів, т.б. визначення біосубстратів, з якими лікарська речовина вступає у взаємодію ч тим самим дає лікувальний ефект.
3.Вивачення молекулярно-біологічних принципів життєдіяльності клітин організму, зміна її хімізма при тому чи іншому захворюванні, вивчення метаболітів і створення їх штучним (синтетичним) шляхом є основою для створення нових засобів (метаболітів) в певному напрямку.
Література:
1. Г.А. Мелентьєв. Фармацевтическая химия т. І.
2. 2. В.Г. Беликов. Учебное пособие по фармацевтической химии.
3. А.Г. Натрадзе. Химия лекарственніх веществ.
4. В.М.Авакумов. Судьба лекарств. Химия и жизнь. 1966, №10.
5. Г.А.Пономарев. К вопросу о хиических превращениях лекарственніх веществ в організме.