Холіноміметичні засоби прямої дії
Здатність активізувати холінорецептори і викликати симптоми збудження холінергічних структур властива четвертинним амонієвим сполукам (ацетилхолін, карбахолін, мускарин) і третинним амінам (пілокарпін, ацеклідин, ареколін). З функціональної точки зору серед холіноміметиків є речовини прямої дії (ацетилхолін і карбахолін), які стимулюють безпосередньо м- і н-холінорецептори і викликають синдром загального збудження усіх холінергічних структур організму, і речовини, які збуджують переважно периферичні м-холінорецептори (м-холіноміметики, м-холінопозитивні засоби) і підвищують функцію органів з післявузловою холінергічною іннервацією.
Четвертинні амонієві сполуки мало розчинні в ліпідах, погано проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр і тому діють переважно на периферичні органи. Третинні аміни — ліпофільні сполуки, вони легко проникають у головний мозок і крім периферичних викликають також центральні мускаринові ефекти.
Основними мішенями м-холіноміметиків є м'язи, екзокринні залози і серце.
Механізм стимулюючої дії на гладкі м'язи полягає в підвищенні проникності клітинних мембран для Na+ (порівняно з К+) з наступним зниженням мембранного потенціалу, деполяризацією зони м-холінорецептора і посиленням процесів, які завершуються специфічною реакцією відповідних ефекторних клітин. У скоротливому механізмі гладком'язових волокон певну роль відіграють також мобілізація зв'язаного внутрішньоклітинного Са2+, активація мембранної гуанілатциклази і зростання кількості внутрішньоклітинного медіатора — циклічного 3,5-гуанозин-монофосфату (цГМФ).
Стимуляція клітин екзокринних залоз (слинних, потових, слізних, бронхіальних, шлункових, кишкових) пов'язана зі збільшенням притоку Са2+ із його внутрішньоклітинних депо. У цьому процесі певне значення має цГМФ.
Гальмівна дія м-холіноміметиків на серце полягає у специфічному збільшенні проникності мембран кардіоміоцитів для К+, і зростанні мембранного потенціалу, тобто в гіперполяризації, яка більшою мірою виражена в зоні пазухового вузла, ніж у передсердях і шлуночках. У результаті виникають негативні батмо- і дромотропний ефекти. Оскільки водночас значно скорочується тривалість потенціалу дії і не вистачає часу, потрібного для мобілізації Са2+ і активізації скорочувального механізму, зменшується також амплітуда скорочень серця (негативний інотропний ефект). Надмірне збудження м-холінорецепторів серця може призвести до його зупинки в діастолі.
Ацетилхолін є універсальним медіатором у всіх холінергічних синапсах, проте через дуже швидкий гідроліз його як лікарський засіб практично не застосовують. Його використовують у фармакологічному експерименті {ацетилхолін-хлорид) разом з антихолінестеразними засобами для системного збудження всіх хо-лінергічних структур організму.
Деяке практичне значення має напівсинтетичний аналог ацетилхоліну - карбахолін Ш-(р)-карбамоїл (оксіетил)-три-метиламонію хлорид). Йому властива як мускаринова (артеріальна гіпотензія, гіперфункція екзокринних залоз, підвищення тонусу гладких м язів шлунка і кишок й активізація їх перистальтики), так і нікотинова (рефлекторна тахікардія) дія. Він стійкий до холінестераз і не руйнується травними соками, тому його можна вводити перорально.
Карбахолін використовують переважно в очних краплях (викликає міоз) і рідко всередину або парентерально, у випадках післяопераційної атонії кишок і сечового міхура, а також при ушкодженнях і захворюваннях спинного мозку (наприклад, у хворих на сирингомієлію).
Рослинного походження алкалоїд третинний амін пілокарпін збуджує переважно м-холінорецептори екзокринних залоз (насамперед слинних і потових), міоцити сфінктера райдужки, війчастого м'яза ока, гладкі м'язи стінки шлунка і кишок.
У результаті виникає міоз, міопія, зниження внутрішньоочного тиску, підвищення тонусу кишок, жовчних і сечових проток, матки. Значно зростає секреція слини, слизу і поту. Пілокарпін не руйнується холінестеразою, тому тривалість його дії значно більша, ніж ацетилхоліну. В очних краплях пілокарпін швидко проникає в тканини ока. Призначають переважно хворим на глаукому й у випадках післяопераційного парезу кишок і сечового міхура.
Вибіркова дія на периферичні м-холінорецептори властива синтетичному деривату оксихінонуклідину ацеклідину (3-ацетоксихінонуклідину саліцилат). У середніх дозах він тонізує кишки, сечовий міхур і матку, в більших - викликає брадикардію, артеріальну гіпотензію, слинотечу, бронхоспазм. Міоз і зниження внутрішньоочного тиску виражені більше, ніж після введення пілокарпіну. Міотонічний ефект ацеклідину використовують у хірургічній, урологічній та акушерській практиці, а його здатність викликати міоз і знижувати внутрішньоочний тиск — в офтальмології, зокрема у хворих на глаукому. При місцевому застосуванні ацеклідин швидко проникає у тканини ока; ефект виникає через 30 — 40 хв і триває 3 — 4 год.Особливу спорідненість з м-холінорецепторами має алкалоїд мускарин, четвертинний амін, структурно близький до ацетилхоліну. Як лікувальний засіб його не застосовують. Використовують в експериментах для вибіркового збудження периферичних м-холінорецепторів. Має токсикологічне значення, оскільки міститься в різних видах отруйних грибів, споживання яких викликає гостре отруєння — міцетизм (у нервовій формі, шлунково-кишковій, печінково-нирковій). Отруєння грибами, які містять головним чином мускарин і менше мускаридин (мікоатропін), проявляється зазвичай у клінічній формі мускаринового синдрому (міоз, нудота, слинотеча, блювання, пронос, артеріальна гіпотензія, колапс, збудження, судоми, а в тяжких випадках параліч дихального центру). Іноді при отруєнні мухоморами виникає мускаридиновий синдром, диференціально-діагностичними ознаками якого є мідріаз, тахікардія, ксеростомія (сухість у роті). Симптоми отруєння виникають переважно через ЗО хв — 2 год після споживання грибів.
У випадках отруєння блідою поганкою, токсичними компонентами якої крім мускарину є циклопептиди (токсальбуміни), фалоїдин і аманітини, виникає холероподібна симптоматика: біль у ділянці живота, холероподібний пронос, артеріальна гіпотензія, гостра недостатність кровообігу, ураження нирок (анурія), печінки (гепа-таргія) і глибока кома. Летальність досягає 50 % і більше.
Лікування у випадках міцетизму полягає у призначенні м-холіноблокаторів, насамперед атропіну (при мускаридиново-му синдромі вони протипоказані) і застосуванні засобів симптоматичної терапії (транквілізаторів, кардіотонічних засобів та ін.). При отруєнні блідою поганкою додатково призначають препарати глікокорти-коїдів (преднізолон, гідрокортизон) і пеніциліну, а в дуже тяжких випадках — гемо-перфузію крізь адсорбент (гемодіаліз).
Антагоністами холіноміметиків є анти-холінергічні засоби прямої і непрямої дії. їх застосовують як антидоти при отруєннях холіноміметиками.